思瑞康作用機(jī)制與臨床使用安全性

思瑞康作用機(jī)制與臨床使用安全性聲明在中國，喹硫平已被批準(zhǔn)用于精神分裂癥和雙相情感障礙躁狂發(fā)作的治療本片包含的部分信息可能超出喹硫平的適應(yīng)癥范圍。展示這部分資料的目的在于分享科學(xué)信息，而非提供臨床建議思瑞康的藥理作用機(jī)制

思瑞康是一種非典型抗精神病藥，目前已被批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥、雙相躁狂和雙相抑郁（雙相抑郁目前在中國還未獲得批準(zhǔn)）思瑞康的廣譜臨床療效主要?dú)w因于喹硫平及其主要活性代謝產(chǎn)物-去甲喹硫平的藥理作用臨床前研究證明喹硫平和去甲喹硫與多個(gè)神經(jīng)靶點(diǎn)發(fā)生相互作用喹硫平和去甲喹硫平(活性代謝產(chǎn)物)喹硫平去甲喹硫平N-去甲基化CYP3A4DeVane,CLetal2001去甲喹硫平的血藥濃度思瑞康即釋片400mg 思瑞康緩釋片400mgAstraZenecaDataonfile0500100015002000250004812162024時(shí)間(h)血漿濃度

–納摩

喹硫平

去甲喹硫平

0500100015002000250004812162024時(shí)間(h)血漿濃度

–納摩

喹硫平去甲喹硫平

思瑞康的單胺作用機(jī)制多巴胺去甲腎上腺素5-羥色胺喹硫平和去甲喹硫平與其它抗精神病藥對受體的親和力比較AstraZenecaDataonFile親和指數(shù)Ki(nM)喹硫平去甲喹硫平奧氮平利培酮齊拉西酮阿立哌唑D256591.30.160.160.03NET>10,00029>10,00036003401200SERT>10,000>10,000>10,000>10,000>10,00014005-HT2A2950.511.50.320.745-HT2C280076128.90.33335-HT1A1800570>10,0001506.2125-HT1AEmax8990447365喹硫平和去甲喹硫平與抗抑郁藥對受體的親和力比較AstraZenecaDataonFile親和指數(shù)Ki(nM)i去甲喹硫平度洛西汀米帕明地昔帕明米安舍林D2565925014010035NET>10,0002924580.12150SERT>10,000>10,0000.020.3642>10,0005-HT2A295>10,0003504801.35-HT2C28007630003306301.45-HT1A1800570>10,00076073023005-HT1AEmax899044498喹硫平多巴胺介導(dǎo)作用D2受體拮抗已被證明是抗精神病作用和抗躁狂作用的主要作用機(jī)制喹硫平和去甲喹硫平在體外對D2受體有中度親和力（分別為Ki’s=56nM

和59nM）喹硫平通過對5HT1A受體的部分激動(dòng)作用，促進(jìn)前額葉皮質(zhì)的多巴胺釋放Freedman2003;Bloom1995;Ichikawa2003;Yatham2005;Kapur2000;Farde1992;AstraZenecaDataonFile多巴胺介導(dǎo)作用去甲喹硫平通過阻斷去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET），促進(jìn)前額葉皮質(zhì)的多巴胺釋放PET研究證明喹硫平400-800mg/d對D2受體有低到中度的占有人體臨床研究證明喹硫平對D2受體占有率較低，這也支持其EPS發(fā)生率極低和對催乳素的影響極少的臨床特點(diǎn)Freedman2003;Bloom1995;Ichikawa2003;Yatham2005;Kapur2000;Farde1992;AstraZenecaDataonFileDA受體藥理學(xué)特點(diǎn)McIntyreetal2007;Nybergetal2007.對D2受體的占有呈劑量依賴關(guān)系(猴;紋狀體;喹硫平0.5,1.5,3.0,and9.0mg/kg)多巴胺D2受體的拮抗作用400mg喹硫平9小時(shí)后3小時(shí)后2小時(shí)后64%D2

占有率57%D2占有率24小時(shí)后20%D2

占有率0%D2

占有率喹硫平短暫結(jié)合D2受體Kapuretal.ArchGenPsychiatry.2000;57:553.450mg喹硫平喹硫平中度占有D2受體020406080100傳統(tǒng)抗精神病藥利培酮奧氮平氯氮平喹硫平D2

受體占有率%Fardeetal.1992;Nybergetal.1995,1996;Nordstr?metal.1995;Kapuretal.1998,2000.

部分激動(dòng)5-HT1A調(diào)節(jié)多巴胺和5-HT去甲喹硫平和喹硫平都能拮抗5-HT1A

受體（親和力分別為570nM和1800nM去甲喹硫平和喹硫平對5-HT受體有部分拮抗作用，突觸前膜5-HT自身受體脫敏，抑制作用減弱，激活5-HT1A

受體激活5-HT1A

受體是前額葉皮質(zhì)多巴胺釋放的作用機(jī)制之一AstraZenecaDataonFile;Yathametal2005.5-羥色胺介導(dǎo)作用5HT2A

受體拮抗喹硫平和去甲喹硫平都是5HT2A受體強(qiáng)拮抗劑（Ki’s=29和5nM）5-HT2A

拮抗與睡眠節(jié)律、認(rèn)知和增強(qiáng)額葉的多巴胺神經(jīng)傳遞有關(guān)PET研究證明喹硫平在治療劑量時(shí)對5-HT2A受體占有率較高AstraZenecaDataonFile,Levsen2004,Kapur2000,Dekeyneetal2008與5-HT2A受體結(jié)合

可能有助于改善心境和認(rèn)知功能5-HT可以通過與5-HT2A受體結(jié)合抑制DA及NE的釋放5-HT2A

受體的拮抗使得大腦皮質(zhì)的DA及NE的釋放脫抑制，從而導(dǎo)致NA及DA的功能增強(qiáng)5-HT2A

拮抗作用:DA,dopamine;NA,noradrenaline;GABA,-aminobutyricacid5-羥色胺介導(dǎo)作用5HT2C

受體拮抗去甲喹硫平是一種5HT2C受體中度抑制劑（Ki=76nM）而喹硫平對5HT2C受體僅有低親和力（Ki=2800nM）研究5HT2A受體的PET結(jié)果也同時(shí)發(fā)現(xiàn)喹硫平在治療劑量范圍內(nèi)對5HT2C受體占有率較高在動(dòng)物模型研究中，選擇性拮抗5HT2C證明有抗抑郁和抗焦慮作用AstraZenecaDataonFile,Levsen2004,Kapur2000,Dekeyneetal2008去甲腎上腺素的介導(dǎo)作用思瑞康通過抑制NE再攝取，增強(qiáng)NE的傳遞大鼠前額葉皮質(zhì)的微透析研究表明：去甲喹硫平提高細(xì)胞外DA和NE水平，但不提高5-HT水平去甲喹硫平對NE轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力(Ki=29nM)，功能性抑制NET，抑制NE的再攝取PET研究證明喹硫平300mg/d能抑制NET功能其它抗精神病藥并未證明在治療劑量時(shí)抑制NE再攝取，但抗抑郁藥和喹硫平相仿，在治療劑量時(shí)抑制NE再攝取AstraZenecaDataonFile去甲喹硫平:獨(dú)特的NET抑制作用

與三環(huán)類抗抑郁藥相似，去甲喹硫平對NET有高度親和力，可抑制NE再攝取臨床應(yīng)用劑量范圍內(nèi)，其他非典型抗精神病藥不能對NET產(chǎn)生功能性抑制Goldsteinetal2007;2.Rogozetal2002;3.Goldsteinetal2000;4.Grossmanetal1999;5.Elhwuegietal2004;6.Tarzietal2002;7.Yathametal1999;8.Idzikowskietal1986;9.Mareketal2003;10.Bymasteretal.2002;11.Kinneyetal2000;12.Yathametal2005;13.Sprouseetal2001.D2NET去甲喹硫平與其他非典型抗精神病藥

對NET的親和力比較AstraZenecadataonfile0.010.111010010001041055HT2A對D2受體親和力（Ki)喹硫平去甲喹硫平奧氮平氯氮平利培酮齊拉西酮阿立哌唑齊哌西酮對NET的絕對親和力高(Ki=44nM)，但是它在最高的臨床劑量，對多巴胺2受體有最高親和力時(shí)，對NET的親和力可忽略，所以不會(huì)產(chǎn)生功能性抑制。思瑞康：廣譜的臨床藥理學(xué)特性喹硫平和去甲喹硫平的藥理學(xué)作用不僅限于對多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的作用喹硫平與其他神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用可能也有助于思瑞康的臨床療效

喹硫平有可能影響谷氨酸，γ-氨基丁酸，組胺和毒蕈堿樣膽堿能受體通路喹硫平有可能影響炎性因子和氧化應(yīng)激網(wǎng)絡(luò)及其他細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路McIntyre2007;Jensen2007較低的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)較少的運(yùn)動(dòng)功能不良反應(yīng)

較少心境惡劣認(rèn)知功能改善陰性癥狀改善錐體外系癥狀低風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢依從性改善Jibson&Tandon1998

錐體外系癥狀的低風(fēng)險(xiǎn)

紋狀體D2受體占有率預(yù)測錐體外系風(fēng)險(xiǎn)Kasperetal1999氯氮平“思瑞康”利培酮3mg(n=5)奧氮平18mg(n=6)利培酮8mg(n=6)氟哌啶醇13mg(n=6)020406080100D2

受體結(jié)合率(%)錐體外系癥狀(n=3)(n=4)600mg475mg錐體外系癥狀長期治療的變化Kasperetal2004***p<0.001相比基線時(shí)，從第4周到第4年；第0個(gè)星期n=674；平均“思瑞康”劑量472.4毫克/日-5-4-3-2-10時(shí)間（年）12304***短期的錐體外系癥狀優(yōu)勢長期的錐體外系癥狀優(yōu)勢相比基線時(shí)的SAS評分的平均改變改善***p=0.001“思瑞康”比利培酮的錐體外系癥狀更少第8周時(shí)LSM改變（LOCF）AIMS0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6SAS0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5BARS0-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10***Zhongetal2003“思瑞康”(n=328)利培酮

(n=320)奧氮平處方信息,1998*p<0.05相比安慰劑05101520253035靜坐不能帕金森綜合征任何錐體外系癥狀患者百分比（％）**安慰劑(n=68)奧氮平2.5-7.5毫克/日(n=65)奧氮平7.5-12.5毫克/日(n=64)奧氮平12.5-17.5毫克/日(n=69)*奧氮平的錐體外系癥狀與劑量相關(guān)ESRS評分平均最大改變01231mg

(n=229)4mg

(n=227)8mg

(n=230)12mg

(n=226)16mg

(n=224)10mg

(n=226)利培酮氟哌啶醇**??Owens1994;Peuskens1995*p<0.05相比1or4毫克/日利培酮

?p<0.05相比1,4,8or12毫克/日利培酮利培酮的錐體外系癥狀與劑量相關(guān)

“思瑞康”的低錐體外系癥狀

肌張力障礙靜坐不能帕金森綜合征所有的錐體外系癥狀發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的患者百分比（％）Hellewelletal1998p=不顯著四項(xiàng)為期6周的急性精神分裂癥患者臨床試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)“思瑞康”(n=510)安慰劑(n=206)乳腺癌催乳素升高的不良后果生育能力低下骨質(zhì)疏松乳房增大閉經(jīng)乳漏催乳素水平升高心血管疾病性功能障礙Halbreichetal2003“思瑞康”(毫克/日)Arvanitisetal1997安慰劑75150300600750氟哌啶醇

12毫克/日**p<0.01相比安慰劑從基線至終點(diǎn)時(shí)的催乳素水平(g/L)的平均改變“思瑞康”對催乳素的影響與安慰劑相當(dāng)50-5201510**治療差異:p<0.001抗精神病藥對體重的影響基線起至研究結(jié)束的平均體重改變（磅）Lieberman2005抗精神病藥物引起的性功能障礙*p<0.05;***p<0.001相比“思瑞康”結(jié)構(gòu)式問卷；精神分裂癥病人的6周轉(zhuǎn)歸Knegteringetal2002患者百分比（％）*******傳統(tǒng)抗精神病藥氯氮平利培酮奧氮平“思瑞康”“思瑞康”長期用藥良好的體重狀況a超過26周或以上平均模式劑量467毫克/日Brecheretal2005基線時(shí)的體重指數(shù)(kg/m2)(n=325)(n=189)(n=121)平均體重改變a

（公斤）-20-15-10-50510總體<18.518.5to<2525to<30>30(n=26)(n=661)1520“思瑞康”引起的嗜睡評估了治療的前100天；持續(xù)時(shí)間超過100天的病人被整合到第100天的數(shù)據(jù)點(diǎn)；沒有反應(yīng)消失日期記錄的病人，將這一日算為最后一次的治療日病人百分比（％）1102030405060708090持續(xù)時(shí)間（天）中位持續(xù)時(shí)間8天Goldste