《頭孢類抗菌藥藥理分析5700字》

第1章緒論目前，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性已成為國(guó)內(nèi)外臨床常見(jiàn)問(wèn)題，耐藥性越來(lái)越高，多重耐藥菌株日益突出，導(dǎo)致毒力增強(qiáng)一些條件而成為病原微生物。一些常見(jiàn)的、絕對(duì)的致病性耐藥菌株也在逐年增加。使用越來(lái)越亂，療效越來(lái)越差。長(zhǎng)期濫用抗生素和濫用抗生素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重和廣泛。廣譜抗生素的濫用破壞了人體的微生物平衡。它會(huì)殺死對(duì)人體有益的共生菌，造成菌群失調(diào)和機(jī)會(huì)性感染，并加重病情的嚴(yán)重性和復(fù)雜性，給臨床治療造成了很大的困難。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，抗生素治療引起的不良反應(yīng)發(fā)生率逐年上升，頭孢菌素類抗生素是不良反應(yīng)的典型代表。頭孢菌素類抗生素是目前臨床應(yīng)用范疇較廣的廣譜抗菌藥物，具有耐酸、耐酶以及抑菌性強(qiáng)等特點(diǎn)，從而使得其在臨床應(yīng)用越來(lái)越普遍。但是隨著頭孢菌素類抗生素的不斷應(yīng)用，該類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)逐漸得到醫(yī)學(xué)臨床的重視。因此必須加強(qiáng)對(duì)頭孢類抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用研究。第2章頭孢菌素的發(fā)展及藥理特點(diǎn)國(guó)內(nèi)臨床使用的頭孢菌素類抗生素其整體發(fā)展特點(diǎn)見(jiàn)表2.1。第III代藥物中頭孢曲松半衰期較特殊，T1/2為8h。表2.1頭孢菌素類抗生素的藥理特性對(duì)比分類G+G-β－內(nèi)酞胺酶穩(wěn)定性腎毒性T1/2(h)可透過(guò)血腦屏障代表藥I代+++++±++0.5~0.99-II代+++++++0.56~1.7頭孢呋辛III代++++++±1.7~1.8頭孢曲松、頭孢他啶IV代+++++++++±2~2.58頭孢噻利、頭孢吡肟*注：“+”越多表示該項(xiàng)特性越強(qiáng)，“±”表示該項(xiàng)特性越弱，“-”表示無(wú)2.1頭孢菌素的出現(xiàn)1929年，第一個(gè)抗菌藥物青霉素（Penicillin）被發(fā)現(xiàn)，并轟動(dòng)了全球醫(yī)學(xué)界，但隨著其在臨床上的廣泛使用，其高的耐藥性、極易過(guò)敏性以及毒副反應(yīng)和不方便使用性成為其臨床發(fā)展的主要障礙。因此，人們針對(duì)青霉素的獨(dú)特結(jié)構(gòu)——β內(nèi)酰胺環(huán)和噻唑環(huán)，開(kāi)展一系列的研究工作。1955年，Newton等從頭孢子菌（Cephalosporiumacremonium）中發(fā)現(xiàn)了與青霉素具有相同獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的頭孢菌素C（CephalosporinC），其抗菌活性不強(qiáng)，但其毒副反應(yīng)遠(yuǎn)低于青霉素，且結(jié)構(gòu)也不易被青霉素酶水解；后續(xù)，科研人員為了得到更好的抗菌效果和穩(wěn)定性對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和修飾。這標(biāo)志著頭孢類抗生素從此進(jìn)入快速發(fā)展和研究階段。2.2頭孢菌素的發(fā)展頭孢菌素由稠合的β－內(nèi)酰胺和二氫噻嗪雙環(huán)體系組成，即核心結(jié)構(gòu)為7－氨基頭孢菌素酸（7-ACA），如圖1所示，3位側(cè)鏈的R2和7位酰氨基上的R1的修飾和改造可衍生出不同化合物（如圖2.1所示）。除了β－內(nèi)酰胺環(huán)外，3、4和7位的取代基也是影響其生物活性的重要因素；而7位?；鶄?cè)鏈?zhǔn)强刂破溆H水/疏水特性的關(guān)鍵基團(tuán)。圖2.1頭孢菌素類抗生素通用化學(xué)結(jié)構(gòu)式2.2.1第I代頭孢菌素1963年，第I代頭孢菌素以相對(duì)青霉素具有更低耐藥性和毒性的優(yōu)勢(shì)而快速進(jìn)入臨床并廣泛使用。I代頭孢主要是7-β－位苯甘氨酸取代衍生物，其3位為甲基取代物。I代頭孢類抗生素能夠耐青霉素酶且顯著抑制G+菌，但是對(duì)G?菌的抑制效果差、腎毒性大，尤其是其7位側(cè)鏈上的α－氨基易被β－內(nèi)酰胺酶破壞而失去抗菌活性，不利于其在臨床中繼續(xù)使用。因此，針對(duì)第I代較多問(wèn)題，亟需尋求抗菌譜廣且具有強(qiáng)耐藥性和穩(wěn)定性的新型抗生素。2.2.2第II代頭孢菌隨著科學(xué)技術(shù)和科研水平的提升，1970年，第II代頭孢菌素很快進(jìn)入臨床。II代頭孢主要在3位引入對(duì)青霉素結(jié)合蛋白（BPBs）具有較高親和力的元素如氯元素，提高其抗菌能力；以及在7位側(cè)鏈引入α－亞胺甲氧基或氨基噻唑環(huán)來(lái)增強(qiáng)對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其抗菌譜得到一定的擴(kuò)展，提高了對(duì)G?的活性，但是針對(duì)G+的抗菌活性卻下降，且對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)抗菌活性，同時(shí)腎毒性也有所下降。2.2.3第III代頭孢菌素第III代頭孢菌素在第II代結(jié)構(gòu)修飾的基礎(chǔ)上，對(duì)母核結(jié)構(gòu)7、3位取代基做了進(jìn)一步的改進(jìn)，比如在7位側(cè)鏈引入氨基噻肟或7位引入亞胺基甲氧基，以及3位引入甲氧基氨基等對(duì)β－耐內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定的基團(tuán)，對(duì)G?的抗菌活性更強(qiáng)；但是其抗G+菌的活性明顯較I代和II代差，同時(shí)對(duì)常見(jiàn)的假單胞菌的作用弱，對(duì)肺炎鏈球菌的耐藥性高。且其腎毒性基本消失，代表藥物：頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢唑肟等。2.2.4第IV代頭孢菌素為了尋求同時(shí)具有I代和III頭孢菌素的優(yōu)勢(shì)，克服其在臨床中的缺陷，引入了第IV代頭孢菌素。該代頭孢菌素主要是借鑒前幾代結(jié)構(gòu)改造上帶來(lái)的抗菌優(yōu)勢(shì)，在7位側(cè)鏈引入第III代頭孢噻肟的氨噻肟基團(tuán)和3位引入帶正電荷的鎓基，使第IV代頭孢成為偶極離子型兩性化合物，而更易擴(kuò)散穿過(guò)G?菌的細(xì)胞膜，且兼顧前幾代的優(yōu)勢(shì)，尤其是彌補(bǔ)了第III代對(duì)G+抗菌活性弱的不足，同時(shí)對(duì)G?也具有更明顯的抗菌活性，彌補(bǔ)了前幾代抗菌譜窄的缺陷。第四代頭孢菌素對(duì)銅綠假單胞菌和葡萄球菌具有良好的抗菌活性，對(duì)大多數(shù)耐藥菌和厭氧菌均有效。其中頭孢噻利因其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，對(duì)MRSA具有一定抗菌活性。在7位和3位引入基團(tuán)，使其對(duì)β－內(nèi)酰胺酶尤其是AmpCβ－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和對(duì)PBP2a位點(diǎn)親和性更強(qiáng)，對(duì)細(xì)胞膜的穿透能力更強(qiáng)，同時(shí)有助于改善藥物對(duì)MRSA的敏感性，增強(qiáng)對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性。頭孢噻啉，頭孢哌啶和頭孢吡肟是第四代頭孢菌素的主要藥物。2.3藥理特點(diǎn)頭孢菌素抗生素具有以下藥理特性：①頭孢菌素抗生素是生殖期的抗生素，具有很高的殺菌作用，作用點(diǎn)是細(xì)胞壁，不良反應(yīng)發(fā)生率低。主要在兒童以及老年患者中應(yīng)用較多。②頭孢菌素類抗生素屬于廣譜抗菌藥物，對(duì)常見(jiàn)致病菌可以起到殺傷作用，具有較廣的適應(yīng)癥。③在頭孢菌素類藥物中中多數(shù)具有較強(qiáng)的耐酸特性，可以通過(guò)口服的方式給藥，具有給藥方便的特點(diǎn)。④β－內(nèi)酰胺類抗生素是頭孢菌素類抗生素的本質(zhì)，穩(wěn)定性較高，在產(chǎn)酶菌株導(dǎo)致的感染中同樣可以發(fā)揮較高的功效。⑤頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng)程度低。通常，患者在停藥后可以自行康復(fù)。目前臨床關(guān)于頭孢菌素類抗生素引發(fā)的過(guò)敏性休克明顯低于青霉素類抗生素。第3章用藥原則3.1根據(jù)各代藥物、各個(gè)品種的抗菌譜或抗菌作用特點(diǎn)選擇適當(dāng)藥物第一代頭孢菌素類藥物的敏感菌主要有化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌、腦膜炎球菌、淋球菌、沙門菌、大腸桿菌等。頭孢菌素的不同品種具有其自身的抗菌特性。例如，頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的作用，而頭孢唑啉對(duì)革蘭氏陰性菌有很強(qiáng)的作用。臨床上常用的品種有頭孢拉定、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等。除頭孢唑啉僅供注射外，其他皆可用于口服，也是第一代頭孢菌素類的特點(diǎn)。第二代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用與第一代細(xì)菌相似或較弱，但對(duì)革蘭氏陰性菌的作用更強(qiáng)，其特征是對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性高于對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的穩(wěn)定性。第一代，并具有抗菌譜。比第一代更寬。它對(duì)檸檬酸桿菌，某些腸桿菌和一些吲哚陽(yáng)性細(xì)菌具有一定的抗菌作用，但對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、不動(dòng)桿菌等無(wú)效。目前常用的有頭孢曼多，頭孢呋辛，頭孢替安等。第三代頭孢菌素通常對(duì)第一代革蘭氏陽(yáng)性菌的療效較差，對(duì)第二代革蘭氏陰性菌的作用更強(qiáng)。沙雷氏菌，不動(dòng)桿菌，肽球菌和一些脆弱的芽孢桿菌都是有效的。一些對(duì)革蘭氏陰性菌具有很強(qiáng)的酶抗性并且對(duì)第一或第二代頭孢菌素具有抗性的菌株通常在第三代中有效。常用的品種是頭孢噻肟鈉，頭孢哌酮鈉，頭孢他啶，頭孢唑肟等。第四代頭孢菌素抗生素具有較高的穩(wěn)定性和殺菌作用。頭孢菌素（頭孢菌素除外）通常不用于由腸球菌，分枝桿菌（結(jié)核，麻風(fēng)），霉菌，病毒和耐甲氧西林的金葡萄（MRSA）引起的感染。3.2根據(jù)體內(nèi)分布特點(diǎn)選擇適當(dāng)藥物藥物的體內(nèi)分布對(duì)其療效的發(fā)揮起重要作用。第一代頭孢菌素透過(guò)血腦屏障的能力不強(qiáng)，一般不用于中樞感染。第二代的頭孢呋辛和第三代頭孢菌素透過(guò)血腦屏障強(qiáng)，可用于中樞感染。多數(shù)第三代頭孢菌素在膽汁中有較高濃度（如頭孢哌酮和頭孢曲松），有利于膽道感染的治療。頭孢菌素類主要經(jīng)腎排泄，在尿液中的濃度較高，治療尿路感染時(shí)低劑量即可。醫(yī)師應(yīng)充分發(fā)揮各種抗生素最突出的藥理特點(diǎn)，二次用藥特點(diǎn)不應(yīng)單獨(dú)用于臨床。作為第三代頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物，抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌雖然也有效果，但不如第一代頭孢菌素和青霉素類，因此它不宜單獨(dú)用于革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染。老年人、兒童、孕婦、腎功能和肝功能不全、免疫缺陷等特殊情況，必須考慮使用抗生素?？股卦谛律鷥后w內(nèi)的生理代謝和藥代動(dòng)力學(xué)變化很大，抗生素的用量和療程應(yīng)按年齡調(diào)整。第4章給藥方案的選擇頭孢菌素抗生素是速效殺菌劑，滴注時(shí)應(yīng)迅速滴下，以使其在短時(shí)間內(nèi)形成更高的濃度，對(duì)其抗菌作用的發(fā)揮更有利。靜脈輸注，將單劑藥物在50至100ml的溶劑中溶解0.5至1小時(shí)，這樣一者可以在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到更高的血藥濃度，而另一種可以減少藥物的分解，避免產(chǎn)生致敏物質(zhì)。給藥途徑取決于感染的嚴(yán)重程度。輕度疾病可口服，選擇吸收度高、生物利用度高的品種。一般空腹服用，飯后服用酯化劑。注射時(shí)應(yīng)給予較重的感染。小兒靜脈注射吸收不規(guī)則，容易引起局部疼痛和瘢痕攣縮，應(yīng)避免。一般靜脈給藥不易靜脈注射，且靜脈滴注較多。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如過(guò)敏性休克，立即終止治療。鞘內(nèi)注射僅限于各種血腦屏障疾病，如腦膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。厚壁膿腔，膿厚，可切開(kāi)引流，局部用藥。目前，頭孢菌素通常每天給藥一次。例如，在一項(xiàng)針對(duì)頭孢曲松和每日三次氨芐青霉素治療化膿性腦膜炎的對(duì)比研究中，對(duì)腦脊液（CSF）殺菌力的分析以及恢復(fù)正常CSF壓力的分析顯示出更好的效果。頭孢克肟每天口服一次，氨芐西林每天口服三次上、下呼吸道感染的對(duì)比研究證明，治療結(jié)果相似。第5章聯(lián)合用藥方案的選擇5.1繁殖期殺真菌劑與固定殺真菌劑結(jié)合可增加抗菌作用組合是有限的慢性感染、嚴(yán)重感染、耐藥性的未知病原菌混合感染，通過(guò)減少劑量或聯(lián)合用藥的藥物毒性，在低濃度時(shí)結(jié)合易滲入組織的品種感染部位。盲目聯(lián)合治療往往不能提高療效，但可增加耐藥菌株的副作用和機(jī)會(huì)。有效聯(lián)合用藥主要是體外聯(lián)合藥敏試驗(yàn)。殺菌劑的組合（例如，β－內(nèi)酰胺類）與靜止殺菌劑（如氨基糖苷類、多粘菌素）繁殖期常導(dǎo)致協(xié)同效應(yīng)。例如，頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素的聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用或累加作用。生殖殺菌劑與快速抑菌劑結(jié)合會(huì)削弱抗菌作用，例如，頭孢菌素與紅霉素、白霉素、氯霉素等的結(jié)合通常會(huì)導(dǎo)致抗菌作用減弱。使用殺菌劑后，請(qǐng)使用抑菌劑。結(jié)合使用相同類型的抗生素，雖然增加了抗菌作用，但也增加了毒性，應(yīng)予以禁止。頭孢菌素和β－內(nèi)酰胺酶抑制劑合用，使抗菌作用增強(qiáng)，發(fā)揮協(xié)同作用。目前臨床上應(yīng)用的有頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢曲松/舒巴坦。5.2時(shí)間差沖擊療法時(shí)間差沖擊療法可用于某些特殊耐藥菌的難治性感染。如在治療綠膿桿菌嚴(yán)重且難治的感染可先靜脈滴注磷霉素，1h后再用頭孢哌酮/舒巴坦。在治療金葡菌（MRSA）嚴(yán)重感染時(shí)，可先用阿米卡星（或萬(wàn)古霉素），然后再用頭孢哌酮/舒巴坦。第6章頭孢類藥物不良反應(yīng)的預(yù)防措施首先，臨床醫(yī)生應(yīng)精通頭孢菌素的適應(yīng)癥和禁忌癥?？紤]患者的實(shí)際情況，選擇合理的藥物并嚴(yán)格控制藥物劑量。作為醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該不斷提升自身專業(yè)能力，加強(qiáng)學(xué)習(xí)藥理基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)于青霉素類藥物也應(yīng)謹(jǐn)慎使用，預(yù)防誤用或者混用。為保證臨床應(yīng)用藥物配伍合理，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該學(xué)習(xí)頭孢類藥物的正確配伍組成，掌握禁用及混用藥物。例如阿司匹林及肝素等禁止和頭孢類藥物配伍混用，否則將會(huì)抑制患者的凝血功能，嚴(yán)重情況下造成患者休克或者死亡。在頭孢類藥物應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)該預(yù)設(shè)到各種不良反應(yīng)情況的發(fā)生，以此明確預(yù)防的關(guān)鍵內(nèi)容?？偨Y(jié)患者的年齡、個(gè)人體質(zhì)、過(guò)敏史、飲食習(xí)慣及不良嗜好對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的影響，做好相應(yīng)的監(jiān)測(cè)工作，根據(jù)藥物分類給予患者適當(dāng)?shù)乃幬飫┝亢退幬锿緩剑乐箍股卮罅渴褂矛F(xiàn)象。對(duì)于體質(zhì)容易過(guò)敏、年齡過(guò)大和腎功能不全等高危群體患者，謹(jǐn)慎使用頭孢類藥物。此外，在用藥前，詳細(xì)向患者介紹服藥注意事項(xiàng)，保證患者按照醫(yī)囑用藥，及時(shí)觀察和詢問(wèn)不適應(yīng)感，注意在治療期間，嚴(yán)密注視患者的各項(xiàng)生命體征變。結(jié)論合理使用抗生素已經(jīng)吸引了越來(lái)越多的醫(yī)療行政部門，各單位也對(duì)抗生素的應(yīng)用制定了相關(guān)的法規(guī)，但對(duì)于每個(gè)醫(yī)師用藥參考沒(méi)有明確的參考標(biāo)準(zhǔn)，所以醫(yī)療管理部門應(yīng)定期對(duì)每個(gè)醫(yī)生的抗生素與評(píng)價(jià)反饋，從藥物到最終的藥效學(xué)評(píng)價(jià)，使醫(yī)生能夠容易理解和接受。通過(guò)定期反饋，可以了解抗生素的應(yīng)用情況，找出其中的薄弱環(huán)節(jié)，合理用藥可以作為每一位醫(yī)師對(duì)項(xiàng)目的評(píng)價(jià)之一，予以明顯的懲罰，如有利于提高醫(yī)療質(zhì)量。正確使用抗生素是抗生素主要療效的必要條件。此外，還應(yīng)考慮患者自身的一些情況，如經(jīng)濟(jì)狀況、病情的恢復(fù)、合理用藥的選擇等。對(duì)于敏感、抗菌、有效、不良反應(yīng)、滲透性好的患者，醫(yī)師應(yīng)警惕?？股貜难邪l(fā)到使用，每一道工序都是非常復(fù)雜和精密的，醫(yī)師要合理使用這些藥物作為具體的工作，并通過(guò)提高它的應(yīng)用水平，以保持人類的生存和抵抗病原體感染的權(quán)利。頭孢菌素常見(jiàn)的不良反應(yīng)在臨床上表現(xiàn)為多種影響因素。臨床醫(yī)生在使用頭孢菌素時(shí)需要充分了解其適應(yīng)癥和禁忌癥，考慮患者的身體狀況并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證臨床用藥的安全性。參考文獻(xiàn)[1]劉偉.頭孢菌素類藥物的不良反應(yīng)及臨床使用要點(diǎn)分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2020,15(04):151-153.[2]陳傳鴻.口腔門診患者使用抗菌藥物的調(diào)查與結(jié)果分析[J].首都食品與醫(yī)藥，2020,27(02):77.[3]袁文晶.頭孢菌素類藥物聯(lián)合其他藥物使用所致的不良反應(yīng)觀察[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019,19(A2):179.[4]梁科.頭孢類藥物的發(fā)展歷程及臨床進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2019,39(12):1113-1118.[5]王俊杰.頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng)與預(yù)防研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2019,17(34):9-10.[6]彭建博，