公共課程-循證醫(yī)學

循證醫(yī)學

寧波市第二醫(yī)院羅群周芳芳

Framingham研究受訪者們《未完成的羅斯福肖像》By伊麗莎白·邵曼托夫1945年4月12日上世紀40年代前，認為高血壓不是疾病，更不是冠心病的危險因素，是人的一種重要代償，不應該干預它。從而導致心臟病在美國30年代開始飆升1948年，啟動Framingham研究，歷經(jīng)數(shù)十年，迎來了美國70年代心臟病發(fā)病率和死亡率的拐點過去的臨床藥理實驗表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(Flecainide)能降低AMI患者室性心率失常的發(fā)生率。1987年，心律失常抑制試驗(CAST)：2315名患者的雙盲試驗中治療組病死率(4.5%)顯著高于安慰劑組(1.2%)。尤其是心梗后無癥狀或僅有輕微癥狀的室性期前收縮，反而增加了死亡率。結(jié)果：禁止恩卡尼的生產(chǎn)，限制氟卡尼的使用。治療心律失常應著重考慮基礎心臟病，對無器質(zhì)性心臟病或無癥狀患者，即使短陣室速也不需要積極抗心律失常治療。心肌梗死后心律失常是否應常規(guī)應用I類抗心律失常藥藥理實驗證明，β受體阻滯劑可抑制心肌收縮，不利于充血性心力衰竭的改善。多中心臨床試驗肯定了β受體阻滯劑的療效，使臨床決策由不用β受體阻滯劑轉(zhuǎn)為合理使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑與充血性心力衰竭阿司匹林：1899年，解熱鎮(zhèn)痛藥，抗血小板聚集？對急性心肌梗死患者是否有影響？是否可用于治療？結(jié)果：廣大醫(yī)生開始用阿司匹林預防急性心肌梗死至今，提高了急性心梗的臨床治療水平。1988年英國等13個國家417個醫(yī)療中心合作完成“國際心肌梗死生存研究-II”（ISIS-2）：17000例隨機雙盲的臨床試驗：口服阿司匹林(162.5mg/d4周)可以降低急性心肌梗死后35天內(nèi)的病死率，減少非致命再梗死。阿司匹林對急性心肌梗死的療效冠心病的主要危險因素也同時是出血的危險因素。血栓與出血同樣可能致殘致命。阿司匹林顯著增加嚴重胃腸道出血和顱外出血，使阿司匹林的凈效益明顯縮小。目前阿司匹林用于一級預防應個體化評估，平衡血栓與出血的風險，尤其在老年人，胃腸道出血不可忽視。AntithromboticTrialists’(ATT)Collaboration.Lancet2009;373:1849-60阿司匹林用于血管疾病一、二級預防的臨床試驗薈萃分析啟示：醫(yī)學是一個不斷被證明和證偽的過程，醫(yī)療行為可以被討論、被檢驗和傳承，目前的共識未必是終極答案。不論是證明或者證偽，需要的是更多循證的證據(jù)。

實踐經(jīng)驗和理性推理是不完全可靠的個體患者的臨床決策應基于以下方面的結(jié)合：

（1）當前可得的最好臨床證據(jù)（2）結(jié)合醫(yī)生自己的臨床技能和經(jīng)驗（3）尊重病人的選擇和意愿

使醫(yī)生和患者形成診治聯(lián)盟，患者獲得當前最好的治療效果。一、循證醫(yī)學的基本概念

（evidence-basedmedicine,EBM）

定義：循證醫(yī)學是遵循證據(jù)的醫(yī)學，是慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好的研究證據(jù)、同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮患者的價值和愿望，將三者完美地結(jié)合制定出患者的治療措施。

《循證醫(yī)學：怎樣實踐和講授循證醫(yī)學》Sacker教授2000臨床研究

vsRCTvsEBM？臨床研究包括多種類型，只要以病人為研究對象，解決臨床診斷、治療、預后、預防等問題的研究都屬于臨床研究。RCT也不是“循證醫(yī)學”的代名詞，推廣某項RCT的結(jié)果并不等于在實施循證醫(yī)學。系統(tǒng)綜述和Meta分析同樣不是“循證醫(yī)學”的同義詞，它們只是匯總證據(jù)的方法?！把C醫(yī)學”是一種理念，是一個將最佳證據(jù)與臨床經(jīng)驗以及病人的需求結(jié)合起來對病人進行最有利的臨床決策的過程,而不是指某一特定的內(nèi)容。(CitromeL&KetterTA:

Teachingthephilosophyandtoolsofevidence-basedmedicine:misunderstandingsandsolutions.IntJClin

Pract.2009;63(3)353-359)循證醫(yī)學,中國難有”話語權(quán)”(JiyaoWang,EBMinChina,Lancet,2010,375:532-533)1999-2008年，在NEJM，Lancet和JAMA上發(fā)表臨床論著1880篇，只有

0.21%來自中國大陸。1994-2005年在國內(nèi)雜志發(fā)表的RCT中只有7%符合方法學標準。二、如何實踐循證醫(yī)學DouglasJ.Bower,etal.Evidence-basedPractice.2005AskclinicalquestionsAcquirethebestevidenceAppraisetheevidenceApplyevidencetoYourpatient5A’s

!!Assess

effectiveness,efficiencyofEBMprocess

高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)是循證醫(yī)學的核心1.證據(jù)分類2.證據(jù)查找（第二步）3.證據(jù)評價（第三步）二、如何實踐循證醫(yī)學1.證據(jù)分類專家意見和經(jīng)驗個案病例報告和系列病例報告病例對照研究隊列研究隨機對照臨床試驗系統(tǒng)綜述（Meta分析）臨床實踐指南衛(wèi)生技術(shù)評估…

試驗性研究觀察性研究原始證據(jù)二次證據(jù)（給受試對象施加一定的干預措施）（未向受試對象施加干預措施）研究方法本身并無嚴格的高下之分，應根據(jù)臨床問題選擇最合適的設計類型。醫(yī)學科研問題的探討和解決，不可能一步到位，不同階段采用不同的研究方法。證據(jù)水平不但與研究類型本身有關，也與研究的各個環(huán)節(jié)是否實施良好有關。不同研究方法

在尋找醫(yī)學證據(jù)體系中的價值辨析中華內(nèi)科雜志2010年12月第49卷第12期

1.1專家意見和經(jīng)驗

專家的經(jīng)驗，特別是專家將證據(jù)與經(jīng)驗相結(jié)合后提出的觀點是很有價值的。

判斷專家意見是否可靠，主要根據(jù)其觀點是否有充分的證據(jù)基礎，如沒有證據(jù)，則多個專家達成的共識比個人的觀點相對可靠。對沒有研究證據(jù)的少見或復雜病例，專家意見有較重要的參考價值。1.2個案病例報告和系列病例報告

（CaseReportsandCaseSeries）

病例報告是詳細報告單個病人發(fā)生的事件系列病例報告是將多個病人類似事件集合在一起報告的過程。這類方法常用在罕見病例的記錄和警告。由于沒有對照組，科研論證力較弱，研究結(jié)論有較大偏倚，往往不容易重復驗證，無法做有效的統(tǒng)計學處理，只能提供“軼聞式”證據(jù)。

1.3病例對照研究（Case-ControlStudies）

對照（不患病組）回顧性(歷史性)收集暴露資料暴露

(a)未暴露(d)病例確定病例和對照暴露(b)未暴露(c)a*d

b*c優(yōu)點:

樣本需要少，費用低，時間短疾病診斷明確適用于罕見病例和潛伏期較長的藥物不良反應和藥源性疾病的病因?qū)W研究。缺點:

難以確定暴露因素與疾病時間先后容易發(fā)生病例或?qū)φ者x擇性偏倚和回憶性偏倚，無法統(tǒng)計發(fā)病率和相對危險度，只能計算近似的比值比。回顧性比較病例組與對照組暴露于藥物或其它危險因素的百分比，驗證暴露因素與所患疾病的病因關系。OddsRatio(OR)=

1.4隊列研究(cohortstudy)

研究隊列基線調(diào)查前瞻隨訪暴露未暴露未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病發(fā)病結(jié)局測量優(yōu)點:資料收集較全面，不存在回憶偏倚可計算發(fā)病率、死亡率或估計相對危險度和絕對危險度，因果時序合理，檢驗病因、危因假說能力較強常用于藥物不良反應和藥源性疾病的監(jiān)察及療效的分析。相對危險度RR=暴露組發(fā)病率未暴露組發(fā)病率缺點:不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究易失訪，費時、費力、花費高隨著時間推移，未知的變量引入人群可能導致結(jié)局受影響研究的設計要求高，實施難度大將特定的樣本分成暴露和不暴露兩個組，通過前瞻性和回顧性調(diào)查，判斷暴露因素（如藥物治療或其它危險因素）的作用情況。時間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型歷史性隊列研究回顧1993-2001年在同一?？崎T診就診的1108名未采用胰島素治療的T2DM連續(xù)病例基線、治療等資料來自病歷，死亡資料來自第一次訪視后3年的死因登記IntJCardiology，2008；126：247-251聯(lián)合治療單獨降糖治療隊列研究近幾十年發(fā)展的特點注重注冊登記暴露因素的概念擴展：呈現(xiàn)了兩級化的特點充分利用常規(guī)登記進行隨訪，內(nèi)容增多，隨訪期長、連續(xù)多次控制、調(diào)整混雜偏倚的分析方法不斷涌現(xiàn)，如傾向評分、工具變量等生物標本庫的建立和交叉式研究設計倫理問題1.5隨機對照臨床試驗

（RandomisedControlledTrials,RCTs）此類實驗性研究廣泛用于新藥和上市藥物療效的評價和比較、藥物的某些不良反應和藥源性疾病的研究等方面。這類研究的特點是將研究對象隨機分組，設有各種對照組，必要時采用單盲、雙盲，甚至三盲方法，消除各種偏倚（bias）。由于試驗方案設計合理，嚴密，受到偏倚因素（系統(tǒng)誤差）干擾較少，結(jié)果都經(jīng)統(tǒng)計學處理，故結(jié)果說服力強，真實度高，是國際上公認的最有效、最安全、最可靠的原始研究結(jié)果。1.6二次證據(jù)：對原始文獻的系統(tǒng)閱讀、綜合分析、加工提煉和概括論述。如：系統(tǒng)綜述、Meta-分析、臨床實踐指南、綜述、評論、述評、決策分析和經(jīng)濟學分析等。2.證據(jù)查找臨床問題二次研究證據(jù)經(jīng)篩選或評價的、收集隨機對照試驗或?qū)φ张R床試驗記錄數(shù)據(jù)庫原始研究證據(jù)其他資源Cochrane圖書館(CochraneLibrary，CL)

Ovid循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫

以Cochrane圖書館的數(shù)據(jù)和ACPJournalClub的數(shù)據(jù)為主

http:///autologin.cgi美國國立衛(wèi)生研究院衛(wèi)生技術(shù)評估與導向發(fā)布數(shù)據(jù)庫由美國NIH的醫(yī)學應用研究事務所(OfficeofMedicalApplicationsofResearch,OMAR)制作，是一個關于衛(wèi)生技術(shù)評估的數(shù)據(jù)庫。二次證據(jù)數(shù)據(jù)庫COCHRANE協(xié)作網(wǎng)結(jié)構(gòu)-做為國際組織成立于1993年，在英國注冊為慈善團體。目標-幫助人們做衛(wèi)生保健知情決定。

方法–

通過制定、支持、推廣以了解衛(wèi)生保健預防療效的系統(tǒng)評價。

出版

–Cochrane圖書館28皮質(zhì)類固醇短程療法治療先兆早產(chǎn)

1972年，第一篇有關該療法的RCT發(fā)表 此后10余年，先后有7篇有關該療法的RCT發(fā)表，但 結(jié)果不一致

1989年以前，由于沒有針對上述RCT的系統(tǒng)評價發(fā) 表，多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生并未認識到這一療法的顯著療效， 導致成千上萬早產(chǎn)兒死亡和高額醫(yī)療費用291987年IainCharlmers

根據(jù)這7篇RCT結(jié)果進行系統(tǒng)評價研究結(jié)果如圖：圖中7條短橫線代表7個RCT結(jié)果5條與豎線接觸或相交，表示兩組療效差異無統(tǒng)計學意義另2條在豎線左邊，顯示治療組能降低早產(chǎn)兒死亡率菱形表示合并后的結(jié)果，落在豎線左邊，顯示治療組能降低早產(chǎn)兒死亡率30結(jié)論:皮質(zhì)類固醇可有效降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險，使早產(chǎn)兒死亡率下降30％～50％成效：1994年NIH制訂官方政策，鼓勵使用此法。

美國每個嬰兒可節(jié)省3000余美元，全國每年可節(jié)省15.7億美元意義:Meta分析向人們展示了其在指導臨床實踐中的巨大作用，產(chǎn)生了持久而巨大的影響阿奇.考克蘭

(ArchieCochrane,1909-1988)英國著名流行病學家英國著名流行病學家阿奇.考克蘭醫(yī)生看到了這些研究證據(jù)對臨床實踐的巨大的潛在意義和價值，尖銳地指出了整個醫(yī)學界對這些研究成果的忽視，從而喚起了社會對系統(tǒng)總結(jié)、傳播和利用臨床研究證據(jù)的極大重視。FieldsCochraneBehavioralMedicineFieldCochraneCancerNetworkCochraneChildHealthFieldCochraneComplementaryMedicineFieldCochraneHealthCareofOlderPeopleFieldCochraneHealthEquityFieldCochraneHealthPromotionandPublicHealthFieldCochraneNeurologicalNetworkCochraneOccupationalHealthFieldCochranePrehospitalandEmergencyHealthFieldCochranePrimaryHealthCareFieldCochraneRehabilitationandRelatedTherapiesFieldCochraneVaccinesFieldMethodsGroupsCampbellandCochraneEconomicsMethodsGroupCochraneApplicabilityandRecommendationsMethodsGroupCochraneIndividualPatientDataMeta-analysisMethodsGroupCochraneInformationRetrievalMethodsGroupCochraneNon-RandomisedStudiesMethodsGroupCochranePatientReportedOutcomesMethodsGroupCochraneProspectiveMeta-AnalysisMethodsGroupCochraneQualitativeMethodsGroupCochraneReportingBiasMethodsGroupCochraneScreeningandDiagnosticTestsMethodsGroupCochraneStatisticalMethodsGroup主要包括六個子數(shù)據(jù)庫內(nèi)容:

Cochrane系統(tǒng)綜述資料庫(CDSR)療效評價文摘庫(DARE，OtherReviews)

Cochrane臨床對照試驗注冊資料庫(CCTR，ClinicalTrials)Cochrane協(xié)作網(wǎng)方法學文獻注冊數(shù)據(jù)庫(CMR，MethodsStudies) 衛(wèi)生技術(shù)評估數(shù)據(jù)庫(HTA，TechnologyAssessments)英國國家衛(wèi)生服務部衛(wèi)生經(jīng)濟評價數(shù)據(jù)庫(NHSEED，EconomicEvaluations)

Cochrane圖書館二次證據(jù)期刊EBM(BritishMedical

Journal)http://ACPJournalClub(內(nèi)科)http:///journals/acpjc從50多種核心期刊中選出的高質(zhì)量的系統(tǒng)評價，整理為結(jié)構(gòu)式摘要Bandolier主要提供干預療效方面的最佳證據(jù)http://www.jr2.ox.ac.uk/banolier

中國循證醫(yī)學雜志

http:///zhazhi/

美國的MEDLINE歐洲的EMbaseDatabase整合embase與MEDLINE的內(nèi)容，全球最大最具權(quán)威性的生物醫(yī)學與藥理學文獻數(shù)據(jù)庫，藥學文獻收錄齊全是其收錄文獻的學科特色。

中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫中國循證醫(yī)學/Cochrane中心數(shù)據(jù)庫CEBM/CCD是由中國循證醫(yī)學/Cochrane中心組織建立和更新的以中文發(fā)表的臨床干預性隨機對照試驗和診斷試驗數(shù)據(jù)庫。已收錄試驗2萬余條。原始證據(jù)數(shù)據(jù)庫針對特定的疾病或其他健康衛(wèi)生方面的問題給予系統(tǒng)評論定義，并判定這項治療方法是否有效（51個系統(tǒng)評論小組）包含3625篇綜述及1921篇進行中的綜述大綱Cochrane系統(tǒng)評價資料庫CochraneDatabaseofSystematicReviewsDARE是唯一收錄經(jīng)過嚴格審核標準的系統(tǒng)評論摘要數(shù)據(jù)庫；包括鑒定性評估及評價摘要.必須達到最低品質(zhì)標準。提供Cochrane評審員及研究者需要Cochrane數(shù)據(jù)庫外其它渠道的關于衛(wèi)生保健療效評估的資訊。收錄9025篇文摘療效評價文摘庫DatabaseofAbstractsofReviewsofEffects數(shù)據(jù)來自MEDLINE(3/5)及EMBASE書目數(shù)據(jù)庫，數(shù)百種專業(yè)醫(yī)學期刊、會議資料及其他尚未出版的臨床實驗計劃；內(nèi)容包括文章標題、出版來源及文章大綱，不包含文獻全文.每個系統(tǒng)評論小組負責維護及更新資料內(nèi)容，并由USCochraneCenter進行匯編及校對的工作。全世界收錄最多且最大的隨機臨床實驗資料庫.收錄近549,336篇數(shù)據(jù)Cochrane臨床對照試驗注冊資料庫CochraneCentralRegisterofControlledTrials搜集已出版的、針對產(chǎn)生對照實驗的方法使用的書目信息.包括方法綜述及規(guī)范。MEDLINE和人工查找取得內(nèi)容包括文獻的題名、出版信息(書目資料)，且部份案例包含有文獻摘要，但并未包含該文獻的全文收錄10973篇文獻Cochrane方法學注冊數(shù)據(jù)庫CochraneMethodologyRegister收錄關于全球醫(yī)療科技評估的信息(疾病的預防、篩查、診斷、治療和康復的藥物、疫苗、器械設備、醫(yī)療方案、手術(shù)程序、后勤支持系統(tǒng)和行政管理組織)。包括進行中的課題和健康技術(shù)評估單位完整的出版物的詳細信息目的在于改善醫(yī)療衛(wèi)生的品質(zhì)及成本效益參考資料來源包括國際衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)網(wǎng)絡INAHTA及其他健康科技評論組織收錄7528篇文獻健康管理技術(shù)評估數(shù)據(jù)庫HealthTechnologyAssessmentDatabase收錄醫(yī)療經(jīng)濟評估相關的文獻摘要，文獻主要來自重要醫(yī)學期刊及書目數(shù)據(jù)庫收錄治療方式的比較、成本和治療效果等相關資料，內(nèi)容同時討論文獻的質(zhì)量并強調(diào)優(yōu)缺點內(nèi)容由設立于英國約克大學（UniversityofYork）的CentreforReviewsandDissemination(CRD)所提供收錄24551篇數(shù)據(jù)NHSEconomicEvaluationDatabase英國國家衛(wèi)生服務部衛(wèi)生經(jīng)濟評價數(shù)據(jù)庫原始研究期刊LancetNEJMBMJ《英國醫(yī)學雜志》JAMA《美國醫(yī)學會雜志》綜合性醫(yī)學雜志和臨床問題所涉及的相關?？齐s志(腎內(nèi)科:KI,JASN)美國國立指南庫（NationalGuidelineClearinghouse,NGC）

(http://)加拿大臨床實踐指南CMAClinicalPracticeGuideline(http://www.cmaj.ca/misc/service/guidelines.shtml)實踐指南國際網(wǎng)絡()其他資源目前學者們公認，循證的指南最具權(quán)威性。以上都是經(jīng)過嚴格評價篩選的臨床實踐指南數(shù)據(jù)庫。2.證據(jù)查找CochraneLibraryEvidence-BasedMedicine,ACPJournalClub，BandolierCochrane臨床對照試驗中心注冊庫CCTRMEDLINE,EMBASE、Lancet，BMJ、JAMA臨床實踐指南證據(jù)資源網(wǎng)站高質(zhì)量檢索引擎臨床問題二次研究證據(jù)經(jīng)篩選或評價的、收集隨機對照試驗或?qū)φ张R床試驗記錄數(shù)據(jù)庫原始研究證據(jù)其他資源3.1.1證據(jù)評價—“老五級”論證強度逐漸降低3.1.2證據(jù)評價—牛津“新五級”3.1.3

證據(jù)評價—“新九級”干預效果評價的臨床證據(jù)分級3.1.4證據(jù)評價—GRADE標準注意：研究方法本身并無嚴格的高下之分，RCT并非提供原始證據(jù)的最好方法，應根據(jù)臨床問題選擇最合適的設計類型，回答不同的問題要使用不同的研究設計。

3.2判別最佳臨床證據(jù)

應用于循證醫(yī)學實踐的證據(jù)，應該是最佳證據(jù)，它必須要應用臨床流行病學和循證醫(yī)學的評價標準進行嚴格評價，需具備以下三個特征：

1.內(nèi)在真實性2.臨床重要性

3.外在真實性

評價研究證據(jù)的核心。

例如：評價治療性研究，應考慮合格病例是否隨機分配到不同的治療組？隨機化方法是否完善？是否隱藏？統(tǒng)計分析時是否按隨機分配的組別將全部研究對象納入分析？是否采用盲法等？如果一篇文獻內(nèi)在真實性有缺陷，則勿需談論其他方面的價值。研究證據(jù)的內(nèi)在真實性

研究結(jié)果本身是否具有臨床價值。干預措施的好處（有效性，安全性和可接受性）是否大于壞處?

例如：治療性研究可采用