龜鹿二仙湯對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者化療后的免疫提升,腫瘤學(xué)論文

龜鹿二仙湯對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者化療后的免疫提升,腫瘤學(xué)論文當(dāng)前在非小細(xì)胞肺癌的治療中化療是重要手段，但化療在抑制或殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞同樣有毒害作用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)最近或遠(yuǎn)期毒副反響，其常見(jiàn)的毒副作用為骨髓抑制，表現(xiàn)為血三系尤其是白細(xì)胞的減少，免疫功能低下等，影響患者的生存質(zhì)量，降低生存期。中醫(yī)中藥對(duì)于化療所引起的白細(xì)胞減少和免疫功能抑制具有較好的治療作用。我們通過(guò)對(duì)龜鹿二仙湯的臨床研究，發(fā)現(xiàn)其有明顯的抗毒升白細(xì)胞，提高免疫功能等作用，現(xiàn)將臨床研究報(bào)道如下。1臨床資料所有患者均來(lái)源于2007年5月～2020年5月南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院心肺康復(fù)科病房和浙江省中醫(yī)院腫瘤科病房，均符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，共60例，全部病例均由病理檢查確診，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組。治療組30例：男20例，女10例；年齡36～74歲，平均年齡〔57.711.1〕歲；華而不實(shí)Ⅱ期7例，Ⅲ期10例，Ⅳ期13例。對(duì)照組30例：男19例，女11例；年齡45～75歲，平均年齡〔59.39.5〕歲；華而不實(shí)Ⅱ期5例，Ⅲ期13例，Ⅳ期12例。2組患者在本研究開(kāi)場(chǎng)時(shí)距上次化療間隔周期均在2周以上，經(jīng)齊同性檢驗(yàn)，2組病例在性別、年齡、腫瘤分期等方面，無(wú)顯著性差異〔P＞0.05〕，具有可比性。2治療方式方法2.1化療方案化療方案主要包括兩大類，即含鉑類的化療方案和含紫杉醇的化療方案?！?〕GP方案：順鉑〔DDP〕30mg/m2，d1-3；健擇〔GEM〕1000mg/m2，d1，8；每3周為1個(gè)周期。〔2〕TP方案：順鉑〔DDP〕30mg/m2，d1-3；紫杉醇〔TAXOL〕175mg/m2，d1-3；每3周為1個(gè)周期。2.2治療組從化療第1日開(kāi)場(chǎng)服用中藥龜鹿二仙湯。方藥組成：龜版9g，鹿角片9g，生曬參6g，枸杞12g。加水濃煎成100mL，每日2次，以治療14d為1個(gè)療程。2.3對(duì)照組單純化療3療效觀察3.1觀察指標(biāo)觀察2組患者治療前后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)〔第1周、第2周〕、細(xì)胞免疫功能、中性粒細(xì)胞集落刺激因子〔G-CSF〕的使用率。3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方式方法全部數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料平均值采用〔xs〕，治療前后及組間計(jì)量資料比擬應(yīng)用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比擬應(yīng)用2檢驗(yàn)。均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.3治療結(jié)果3.3.12組化療前后外周血白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況2組化療前外周血白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均無(wú)顯著性差異〔P＞0.05〕?；熀蟮?周，治療組與對(duì)照組外周血白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較化療前均有明顯下降〔P＜0.05〕，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降不明顯〔P＞0.05〕；組間比擬均無(wú)顯著性差異〔P＞0.05〕。化療后第2周，治療組白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均略低于化療前，但無(wú)顯著性差異〔P＞0.05〕，略高于化療后第1周，亦無(wú)顯著性差異〔P＞0.05〕；而對(duì)照組外周血白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍略低于化療后第1周，且明顯低于化療前〔P＜0.05〕，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)變化不明顯〔P＞0.05〕；治療組外周血白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)要明顯高于對(duì)照組〔P＜0.05〕，但2組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯差異〔P＞0.05〕。見(jiàn)表1、表2、表3。3.3.22組化療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)變化情況2組化療前各項(xiàng)免疫指標(biāo)〔CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞〕均基本正常，組間比擬無(wú)顯著性差異〔P＞0.05〕?；熀蟮?周，治療組CD4+、CD4+/CD8+較對(duì)照組有明顯升高，CD8+明顯降低，組間比擬均有顯著性差異〔P＜0.05〕；而CD3+、NK較對(duì)照組略有升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＞0.05〕。見(jiàn)表4。3.3.32組G-CSF使用情況比擬2組所有病例均完成化療方案，共有8例患者因外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2.0109/L或中性粒白細(xì)胞低于1109/L而接受G-CSF〔瑞白〕皮下注射治療并終止觀察，華而不實(shí)治療組有3例，對(duì)照組有5例，治療組中因白細(xì)胞過(guò)低而使用G-CSF者少于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P＞0.05〕。4討論中醫(yī)學(xué)以為，化療藥是一種峻毒之藥，使人體正氣受損，脾胃運(yùn)化功能失常，以致氣陰兩傷，氣血虧虛，脾腎虛損，故化療后患者往往存在肺、脾、腎等臟器功能損傷，精氣血虧虛，陰陽(yáng)皆虛的現(xiàn)象[。腎藏先天之精華真髓，脾化后天之精微，互為資生，相輔為用。若腎精虧損，則骨髓不充則精血不能復(fù)生。若脾氣虛弱則水谷不化氣血，腎精化源缺乏，全身失養(yǎng)，虛損衰竭皆至。龜鹿二仙湯由龜鹿二仙膠改為湯劑，由鹿角、龜版、枸杞子、人參組成，其方首見(jiàn)于明代(醫(yī)便〕一書(shū)。方中鹿角補(bǔ)腎陽(yáng)、生精血，龜版滋陰潛陽(yáng)、補(bǔ)血，二者均歸肝腎二經(jīng)，為主藥；人參大補(bǔ)元?dú)舛颍昏坭阶右婢?。四藥合用，性味平和，入本方既補(bǔ)先天之肝腎，又顧后天之脾胃，而使精、氣、血相依互用〔精生氣血，氣生精血，血養(yǎng)精氣〕，以奏填精補(bǔ)髓、益氣養(yǎng)血、陰陽(yáng)并補(bǔ)之功。粒細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞都起源于粒單系造血祖細(xì)胞〔CFU-GM〕，CFU-GM膜外表有粒單系集落刺激因子〔GM-CSF〕，機(jī)體的粒單系造血調(diào)控主要在這里階段進(jìn)行。當(dāng)代藥理研究表示清楚，人參總皂苷〔TSPG〕能促進(jìn)小鼠造血干/祖細(xì)胞的增殖分化，加強(qiáng)造血干/祖細(xì)胞GM-CSFR的表示出，還能通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞間接合成和分泌GM-CSF進(jìn)而促進(jìn)人粒單系造血。人參皂苷Rg1可直接作用于包括造血干細(xì)胞在內(nèi)的骨髓干細(xì)胞，促進(jìn)分泌G-CSF，提高骨髓細(xì)胞向白細(xì)胞的分化。枸杞多糖可能通過(guò)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生CSF，而間接影響白細(xì)胞水平。龜版膠提取物證實(shí)能促進(jìn)鼠骨髓間質(zhì)干細(xì)胞〔MSCs〕增殖分化，而MSCs的主要功能是介入造血干細(xì)胞生存和分化的微環(huán)境。本研究還能夠看出，龜鹿二仙湯在緩解化療病人白細(xì)胞減少〔或提升白細(xì)胞〕的經(jīng)過(guò)中可能主要還是作用于中性粒細(xì)胞。固然龜鹿二仙湯起效時(shí)間相對(duì)要緩慢，但維持時(shí)間比擬長(zhǎng)，G-CSF或GM-CSF注射后停用不久就會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞回落現(xiàn)象，而龜鹿二仙湯組至少能夠維持2周時(shí)間。我們?cè)O(shè)想或許它還能夠維持更長(zhǎng)的時(shí)間甚至不會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞的回落，當(dāng)然這有待于進(jìn)一步的深切進(jìn)入研究。惡性腫瘤患者尤其是晚期腫瘤患者，抗腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主。T淋巴細(xì)胞是免疫反響中抗原遞呈的核心環(huán)節(jié)，華而不實(shí)CD3+代表成熟T細(xì)胞，反映免疫功能，按其外表標(biāo)志和功能不同分為兩個(gè)主要的亞群，即CD4+〔輔助性/誘導(dǎo)性T細(xì)胞：Th/Ti〕和CD8+〔抑制性/細(xì)胞毒性T細(xì)胞：Ts/Tc〕，CD4+/CD8+比值是反映T淋巴細(xì)胞功能狀態(tài)的主要指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體接受化療時(shí)，T細(xì)胞亞群中CD4+亞群功能減弱，CD8+亞群功能加強(qiáng)，引起亞群間比例混亂，免疫調(diào)節(jié)紊亂，宿主免疫功能低下或受抑制。有研究表示清楚，龜鹿二仙湯中的鹿角提取物鹿茸多糖能夠加強(qiáng)并調(diào)節(jié)免疫功能低下模型小鼠細(xì)胞免疫功能，激活免疫機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。而人參皂苷Rg3也能夠促進(jìn)環(huán)磷酰胺化療患者T淋巴細(xì)胞亞群CD4+及CD4+/CD8+升高，提高其生存質(zhì)量及生存期。本研究發(fā)現(xiàn)，龜鹿二仙湯固然不能明顯提高CD3+，但能有效升高CD4+〔輔助性T細(xì)胞Th〕，降低CD8+〔抑制性T細(xì)胞Ts〕，進(jìn)而提高CD4+/CD8+的比值，使免疫功能對(duì)機(jī)體抗腫瘤作可用之處于更有利的狀態(tài)。綜上，本臨床研究初步顯示龜鹿二仙湯能夠減輕化療對(duì)外周血白細(xì)胞的損傷和提高免疫功能，但當(dāng)前還存在起效較慢、白細(xì)胞升幅較小、個(gè)體差異較大等缺點(diǎn)，接下來(lái)能夠從增加樣本量和觀察時(shí)間，調(diào)整用藥的時(shí)間和療程，改變劑量和劑型等幾個(gè)方面著手加以深切進(jìn)入研究。5以下為參考文獻(xiàn)[1]李霞，尹梅，胡春泉，等.腫瘤化療后毒副反響的中藥調(diào)理.安徽中醫(yī)臨床雜志，2002，14〔2〕：98[2]艾麥花，虞輝，徐永前，等.補(bǔ)腎培元湯治療化療所致白細(xì)胞減少癥．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2003，9〔1〕：18[3]郁有貴，周建軍，朱杰．參麥注射液治療惡性腫瘤化療后毒副反響效果觀察．實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2018，27〔12〕：824[4]洪宋貞，林毅，司徒紅林，等.龜鹿二仙丹加味治療乳腺癌化療后骨髓抑制的臨床研究.新中醫(yī)，2005，37〔1〕：32[5]陳笛，王莎莉，王亞平，等.人參總皂甙誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞表示出GM-CSF的實(shí)驗(yàn)研究.免疫學(xué)雜志，2003，19〔6〕：411[6]王莎莉，陳笛，王亞平，等.人參總皂甙對(duì)人GM-CSF和GM-CSFR表示出的調(diào)控.生理學(xué)報(bào)，2003，55〔4〕：487[7]王寧元，呂傳江，陳學(xué)海，等.人參皂甙Rg1誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞游走分化促進(jìn)家兔心肌梗死后心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞再生的研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25〔10〕：916[8]龔海洋，申萍，金莉，等.枸杞多糖對(duì)放療及化療引起的小鼠骨髓抑制的影響.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2005，12〔7〕：26[9]周健洪，陳東風(fēng)，黎暉，等.龜版含藥血清對(duì)大鼠骨髓間質(zhì)干細(xì)胞體外增殖的影響.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，22〔1〕：35[10]任秀紅，劉莉，劉平平，等.惡性腫瘤患者T細(xì)胞亞群變化及其與腫瘤分期的關(guān)系.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，