親水骨架片的配方與設(shè)計(jì)

親水骨架片的配方與設(shè)計(jì)上?？房蛋录夹g(shù)口服給藥已經(jīng)成為最普遍最受歡送的給藥途徑。調(diào)查顯示，它也是藥及制劑研發(fā)過程中最優(yōu)先使用的給藥途徑?？诜緩降牧餍械靡嬗谒娜缦聝?yōu)勢(shì)：病人易承受，簡(jiǎn)潔給藥，劑量準(zhǔn)確，生產(chǎn)本錢較低且通常產(chǎn)品的有效期較長。對(duì)于大多數(shù)藥物來說，傳統(tǒng)的多劑量給藥的速釋制劑也可以供給滿足的臨床療效，并能夠在療效和安全性之間進(jìn)展適當(dāng)?shù)钠胶?。開發(fā)緩釋制劑是為了提高藥物的治療效果，在把握疾病的同時(shí)將副作用削減到最低。除了臨床上的優(yōu)勢(shì)，創(chuàng)的緩釋制劑還能為制藥企業(yè)供給把握其產(chǎn)品生命周期的時(shí)機(jī)。本文將重點(diǎn)爭(zhēng)辯骨架系統(tǒng)〔片劑〕，這一緩釋制劑工業(yè)生產(chǎn)中常用的方法。這里還將闡述構(gòu)成骨架的不同聚合物材料的選擇以及配方，及生產(chǎn)中的變量對(duì)緩釋制劑設(shè)計(jì)和性能的影響。定義劑或速釋制劑無法到達(dá)的”。其中一類緩控釋制劑是緩釋制劑，它的定義為“和現(xiàn)有的傳統(tǒng)制劑〔溶液劑或速釋制劑〕相比，給藥頻率削減一半或者顯著提高患者順應(yīng)性或治療效果的制劑”?，F(xiàn)在市場(chǎng)上幾乎全部口服緩釋制劑都屬于以下兩類技術(shù)：親水、疏水或中性骨架系統(tǒng)：由把握釋放速率的骨架材料組成，藥物即通過此材料溶出或分散出來?！舶隆诚到y(tǒng)：在此系統(tǒng)中，高分子包衣材料包裹含藥芯材。依據(jù)所用高分子材料的不同，儲(chǔ)庫系統(tǒng)可分為兩種類型：簡(jiǎn)潔的集中/溶蝕系統(tǒng)：該系統(tǒng)的含藥芯材包裹于親水或水溶性的高分子包衣材料中。藥物的釋放通過包衣材料的集中或者高分子材料溶蝕后實(shí)現(xiàn)?；蚣す獯虻男】?。藥物的釋放通過藥芯產(chǎn)生的滲透壓實(shí)現(xiàn)。緩釋口服給藥系統(tǒng)：親水骨架片在緩釋劑型中，制備骨架片是最簡(jiǎn)潔和最有本錢效益的方法。大多數(shù)上市骨架片配方和制備工藝與傳統(tǒng)的片劑制備工藝相近，即混合、制粒、壓片和包衣等步驟。典型的為改善或優(yōu)化配方系統(tǒng)的藥物釋放和/或保證藥物的穩(wěn)定性，其他功能性組分比方緩沖劑、穩(wěn)定劑、助溶劑和外表活性劑也可包含在處方組成中。HPMC已成為親水性骨架系統(tǒng)的首選材料。為說明根本配方原理，我們選擇了纖維素醚中的HPMCHPMC親水性骨架片中的纖維素醚和分布會(huì)影響聚合物的物化性質(zhì)，比方水化速率和程度、外表活度、生物降解和機(jī)械塑性。纖維素醚分子量的不同使它們?cè)诖罅康挠兄煌芙舛燃皠┝康乃幬锞忈屌浞缴铣蔀槎嗝媸?。另外，它們是非離子型的水溶性聚合物，因此大大削減了與其他配方成分的pHHPMC3-11pH取代度的不同，HPMC〔A、E、FK〕。METHOCELTME2901USPK〔2208，USP〕是緩釋配方中應(yīng)用最廣的兩種化學(xué)類型。羥丙甲纖維素是高親水性的，因此當(dāng)它與水接觸時(shí)會(huì)快速地水合。另一方面，由于羥丙基是親水性的，而甲氧基是疏水性的，因此所含羥丙基與甲氧基的比例不同，會(huì)影響聚合物與水作用的程度。這一特性會(huì)影響水在凝膠層的運(yùn)動(dòng)及藥物的釋放。用于緩釋E50LVCR、K100LVCR、K4MCR、K15MCR、K100MCR、E4MCR和E10MCR。20℃時(shí)此類聚合物的2%的水溶液的粘度范圍從50到100000cPs。。也有將離子型的纖維素醚，如中低粘度的羧甲基纖維素鈉〔NaCMC〕和其他非離子型的聚合物放在一起使用。PEO經(jīng)常用于緩釋的級(jí)別包括POLYOXN-12KNF，WSRN-60KNF，WSR-301NF，WSR-303NFWSRCoagulantNF。在親水的聚合物中，他們是水合速度最快的水溶性聚合物，這一特性使PEO藥物從親水骨架中的釋放在攝食后，藥物從親水骨架片中的釋放機(jī)制是很簡(jiǎn)單的，它是以藥物的集中，溶蝕，骨架外表外層的聚合物的水合為根底的。典型地，當(dāng)骨架片置于水性溶液或胃腸液中的時(shí)候，片劑的外表變濕，聚合物在骨架四周水合形成膠狀構(gòu)造，這就是凝膠層。在這個(gè)階段片芯根本保持枯燥。對(duì)于高水溶性藥物，這個(gè)現(xiàn)象可以由于骨架片外表或四周藥物的存在而導(dǎo)致藥物在初期的突然釋放。當(dāng)更多的水滲透到骨架片芯的時(shí)候，凝膠層隨著時(shí)間而增長，凝膠層厚度的增加為藥物的釋放供給了集中的屏障。同時(shí)，當(dāng)外層完全水合后，聚合物鏈完全松馳，不再維持凝膠層的完整，導(dǎo)致骨架外表的分解和溶蝕。水通過凝膠層連續(xù)向片芯滲透，直到完全溶蝕。水溶性藥物通過溶蝕和集中機(jī)制結(jié)合的形式釋放，而溶蝕是不溶性藥物的釋放機(jī)制。親水骨架的配方典型的親水骨架配方包括藥物、聚合物和輔料。這些成分可以被直接壓片或經(jīng)過干法、濕法或熱熔制粒后壓片，這取決于藥物的屬性、輔料及藥廠對(duì)制備過程的偏好。親水骨架的爭(zhēng)辯已經(jīng)被很大地閱歷化，骨架配方的設(shè)計(jì)沒有一個(gè)通用的配方或方法學(xué)?？梢允褂貌煌纳a(chǎn)原理和過程、不同的親水或疏水的聚合物制成釋放曲線一樣的緩釋骨般指導(dǎo)性地爭(zhēng)辯。藥物的特性藥物溶解度及劑量是緩釋片劑配方中最重要的考量因素。通常，極端的藥物溶解度與高劑量的緩釋配方具有挑戰(zhàn)性。溶解性格外低的藥物〔如<0.01mg/ml〕可能溶解得很慢或通過骨架的凝膠層集中得很慢。因此釋放的主要機(jī)理可能是通過骨架外表的溶蝕作把握那些影響藥物在凝膠層內(nèi)集中的因素〔pH、凝膠濃度和游離水的可用度〕和藥物溶解及從凝膠層釋放后確保凝膠層完整性的參數(shù)格外重要。對(duì)于水溶性藥物，高粘度級(jí)對(duì)難溶性的藥物，藥物的粒徑也是影響釋放曲線的主要因素。藥物粒徑的削減引起HPMC主導(dǎo)釋放機(jī)制的配方中。依據(jù)藥物的溶解度，可能還需要混合不同粘度級(jí)別的聚合物，HPMC對(duì)難溶性的藥物，藥物的粒徑也是影響釋放曲線的主要因素。藥物粒徑的削減引起溶解性的增加，因此藥物釋放速率更快。溶解性的增加，因此藥物釋放速率更快。聚合物用量緩釋目的，聚合物有一個(gè)極限用量，進(jìn)一步增加聚合物的用量也不會(huì)降低藥物的釋放速30%。聚合物的粒徑大小是另一個(gè)重要因素，粒徑越細(xì)聚合物的水合速率越快，因此藥物控釋的更好。解決這個(gè)問題的方法是承受細(xì)粒徑級(jí)的聚合物。其他輔料：◆填充劑/或局部水溶性的(例如：局部預(yù)膠化淀粉)填充劑通常被應(yīng)用在親水凝膠骨架片中，以提高片子的藥劑性質(zhì)(提高可壓性、流淌性和機(jī)械強(qiáng)度)或修飾藥物釋放曲線。在骨架片中承受高劑量的水溶性填充劑，攝取水份更快更多，導(dǎo)致凝膠強(qiáng)度更弱，凝膠層更高的溶蝕，因此藥物更快的釋放。水不溶性但有微弱膨脹的填充劑，保存在凝膠構(gòu)造內(nèi)，通常導(dǎo)致釋放速Starch1500◆釋放調(diào)整劑和穩(wěn)定劑如前所述，HPMCpHpHpHpH性輔料可使釋放不依靠外部的釋放介質(zhì)。與堿性藥物相像，弱酸性藥物要聯(lián)用非聚合的堿/pH◆鹽和電解質(zhì)一般來說，在聚合物溶液中隨著離子濃度增加，聚合物水合或溶解性下降。另外，溶液中離子的類型影響聚合物的水合變化程度。這種纖維素醚對(duì)離子效應(yīng)的易感性遵循和離子的促變序列來打算。僅僅在片劑或溶出介質(zhì)中含有高濃度的鹽或電解質(zhì)狀況下，電解質(zhì)或鹽的影響是重要的。在體內(nèi)，有較低的離子強(qiáng)度影響聚合物的水合，但這對(duì)釋放有顯著的影響。生產(chǎn)方法親水凝膠骨架片可以承受傳統(tǒng)的片劑生產(chǎn)方法,即直接壓片(DC)，濕法制?；蚋深w粒法(滾壓法或重壓法)。由配方自身性質(zhì)或純粹由生產(chǎn)者的偏好來打算。HPMC更少的塑性流變，因此需要更高的壓力而變形。HPMC當(dāng)所用聚合物用量適宜時(shí)，壓片力對(duì)藥物釋放的影響是最小的。有人可能把壓片力的變化和片子的多孔性聯(lián)系。但是，親水凝膠骨架片的多孔性與最初的致孔性無關(guān)。一旦有足夠的片子硬度適合于工藝進(jìn)展，片子的硬度對(duì)藥物釋放曲線將很少有進(jìn)一步的影驟。HPMCHPMC劑型的性質(zhì)片形和大小的變化可能會(huì)引起供藥物釋放的外表積的變化，因此影響從骨架中藥物釋放的曲線。片子的大小可能也規(guī)定了所需的聚合物用量。有報(bào)道說更小的片子需要更高的聚合物用量，由于它有更高的外表/體積比，因而縮短了集中通道。薄膜包衣在制劑工業(yè)中，片劑進(jìn)展薄膜包衣已被群眾所承受。片劑進(jìn)展包衣的緣由也多種多提高片劑的包裝效率，以及轉(zhuǎn)變藥物的釋放曲線。通常在使用水溶性的親水性聚合物包衣后，不會(huì)轉(zhuǎn)變藥物的釋放曲線。在用水不溶性聚合物例如乙基纖維素包衣時(shí)，無論其HPMCHPMCHPMCn0.5-0.8凝膠系統(tǒng)中聚合物和填充劑的種類和濃度打算著藥物的釋放動(dòng)力學(xué)。其他不同的方法也可以大大的轉(zhuǎn)變藥物在凝膠系統(tǒng)中釋放曲線。這其中包括使用不同的聚合物，例如乙基纖維素，腸溶性聚合物，親水性物質(zhì)，其他離子或非離子型親水性聚合物，多聚糖等；限制HPMC包衣，承受多層片技術(shù)或者轉(zhuǎn)變片劑外形。HPMC把握聚合物和輔料的選擇都會(huì)對(duì)處方產(chǎn)生影響。為了幫助制劑科學(xué)家有一個(gè)初始化的親水凝膠片處方，卡樂康公司供給一個(gè)名為HyperStart的推測(cè)處方的效勞。這個(gè)系統(tǒng)基于HyperStart的過程，縮短藥物上市的時(shí)間。小結(jié)可通過應(yīng)用恰當(dāng)粘度等級(jí)的聚合物設(shè)計(jì)出基于集中、集中和溶蝕或溶蝕機(jī)理的骨架片。聚合物用量也是HPMC骨架片中把握藥物釋放速率的主要因素。依據(jù)藥物劑型、20％50％〔w/w〕。HPMC而能更好地把握藥物釋放。?；蚋煞ㄖ屏?，不同方法的選擇依靠于配方性質(zhì)或制備者的喜好，或以上兩種緣由皆有5．