TUDCA慢性丙型肝炎的治療進(jìn)展

TUDCA慢性丙型肝炎的治療進(jìn)展膽汁的組成膽

汁

的

主

要

成

分

成分肝膽汁膽囊膽汁水(97%)97.5g/dl92g/dl固體成分(3%)膽鹽(2%)1.1g/dl6g/dl膽紅素0.04g/dl0.3g/dl膽固醇(0.5%)0.1g/dl0.3-0.9g/dl脂肪酸0.12g/dl0.3-1.2g/dl卵磷脂0.04g/dl0.3g/dlNa+145mEq/L130mEq/LK+5mEq/L12mEq/LCa++5mEq/L23mEq/LCl-100mEq/L25mEq/LHCO3-28mEq/L10mEq/L每日分泌700～1200ML主要為膽鹽，膽固醇；少量膽紅素，維生素，脂肪等膽鹽膽汁酸(bileacids，BA)，為膽汁的主要有機(jī)成分，是幾種構(gòu)造類似的類固醇酸的統(tǒng)稱。在膽汁的pH環(huán)境下，幾乎均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，稱為膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。膽汁中存在的膽汁酸主要有：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸，少量石膽酸，微量熊去氧膽酸。膽汁酸的分類膽固醇膽酸鵝去氧膽酸甘氨膽酸甘氨鵝去氧膽酸牛磺鵝去氧膽酸去氧膽酸熊去氧膽酸UDCA石膽酸?；悄懰岣拾毙苋パ跄懰崤；切苋パ跄懰酺UDCA甘氨去氧膽酸?；侨パ跄懰岢跫?jí)膽汁酸

次級(jí)膽汁酸極性兩性分子疏水性-羥核、甲基、脂酰側(cè)鏈親水性-羥基、羧基、磺?；?/p>

親水性膽酸—熊脫氧膽酸疏水性膽酸—膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸

膽汁酸的極性與細(xì)胞毒性膽汁酸的極性與細(xì)胞毒性疏水性膽酸的細(xì)胞毒性脫氧膽酸>鵝脫氧膽酸>結(jié)合型脫氧膽酸>結(jié)合型鵝脫氧膽酸>膽酸>結(jié)合型膽酸親水性膽酸拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用熊去氧膽酸，結(jié)合型熊去氧膽酸抑制氧化反響；形成囊泡；促進(jìn)疏水性膽汁排泄膽汁酸分子構(gòu)造膽固醇膽酸脫氧膽酸鵝脫氧膽酸甘氨膽酸?；悄懰嵝苊撗跄懰崮懼岱肿訕?gòu)造牛磺熊脫氧膽酸膽汁排泌通路膽汁淤積膽汁生成障礙膽汁流動(dòng)障礙膽汁分泌量缺乏膽汁成份缺乏/改變運(yùn)輸障礙排泌障礙膽結(jié)石膽道水腫肝炎

Oddi括約肌功能障礙

膽囊收縮障礙膽囊炎膽管炎結(jié)石由多種原因引起的肝細(xì)胞和/或毛細(xì)管結(jié)構(gòu)與功能異常，導(dǎo)致膽汁的生成和流動(dòng)障礙所致的一組疾病共同的臨床癥狀使原經(jīng)血液排泌的物質(zhì)積存于肝臟血液和血液內(nèi)同時(shí)會(huì)造成膽汁反流入血液，導(dǎo)致膽汁酸，膽紅素等物質(zhì)在血中堆積引起以黃疸、皮膚瘙癢，伴血清膽紅素、堿性磷酸酶、總膽汁酸升高等一系列臨床病癥會(huì)進(jìn)一步造成繼發(fā)性肝損傷及全身多器官損害膽汁淤積膽汁淤積的繼發(fā)性肝損傷凋亡調(diào)控基因表達(dá)細(xì)胞膜通透性細(xì)胞線粒體損傷氧自由基細(xì)胞CA2+超載免疫抑制作用高膽汁酸和膽紅素血癥肝細(xì)胞凋亡肝細(xì)胞損傷直接肝細(xì)胞損傷炎癥反響綜合癥膽汁淤積內(nèi)毒素血癥腸源性毒素膽汁淤積性肝病的定義、分類膽汁淤積是一種膽汁形成和/或膽汁排泄異常引起的病變根據(jù)膽汁代謝異常發(fā)生部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積根據(jù)病因可分為肝細(xì)胞性膽汁淤積及膽管細(xì)胞性膽汁淤積膽汁淤積持續(xù)超過(guò)6個(gè)月稱為慢性膽汁淤積臨床上最明顯的表現(xiàn)是黃疸，還可伴有不同程度的疲乏、瘙癢正常值上限〔ULN〕并且γGT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病多種原因?qū)е赂蝺?nèi)膽汁淤積陳貽勝.中華消化雜志2000；20〔5〕：335－336外科手術(shù)全腸外營(yíng)養(yǎng)膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細(xì)胞膽汁炎癥,藥物酒精,膽酸激素…PBC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC:家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積BRIC:良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)發(fā)生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC發(fā)生率％0204060804354肝硬化6732533555原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥物相關(guān)性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520肝膽疾病和膽汁淤積

膽汁生成障礙膽汁流動(dòng)障礙肝炎病理性膽汁肝細(xì)胞受損可伴隨不同程度的膽汁排泌障礙，而膽汁淤積反過(guò)來(lái)又可加重肝細(xì)胞損傷。膽汁淤積是肝臟疾病的主要臨床表現(xiàn)肝臟損害的因素都可引起肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積可以造成機(jī)體多器官損傷，早期診斷和治療很重要

膽囊炎膽管炎結(jié)石肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程膽汁淤積性肝病的治療策略對(duì)于病因明確的膽汁淤積,因積極根治和控制原發(fā)病原因不明的肝內(nèi)膽淤積，主要采取對(duì)癥治療和預(yù)防治療。減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復(fù)肝功能保護(hù)與恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性延緩和阻止疾病進(jìn)展選擇合理藥物，早期、快速地利膽退黃膽汁淤積可持續(xù)促進(jìn)肝損傷進(jìn)展，及早打破這一惡循環(huán)，才有望根本控制肝病病因治療對(duì)癥治療促使膽囊收縮Oddi氏括約肌松弛無(wú)促膽汁分泌作用排膽劑泌膽劑作用于肝細(xì)胞促進(jìn)膽汁分泌及排出對(duì)膽道有沖洗作用利膽藥(Choleretics)

促進(jìn)膽汁分泌或膽囊排空的藥物-促使肝臟分泌稀薄膽汁-膽汁總量增加，不增加膽汁中固體成份對(duì)膽色素、膽酸等無(wú)排泌作用水相利膽劑促使膽色素及其它固體成份的分泌具一定的肝細(xì)胞保護(hù)作用

不增加膽汁總量固體成分排泌促進(jìn)劑-同時(shí)具有水相和固體成份分泌的雙相促進(jìn)作用-所分泌的為生理狀態(tài)成份的膽汁兼容了兩者的優(yōu)點(diǎn)，防止了兩者的弱點(diǎn)雙相分泌促進(jìn)劑各利膽劑代表藥物分類排膽劑促膽汁分泌劑水利膽劑膽汁成分分泌促進(jìn)劑膽汁分泌雙向促進(jìn)劑代表藥物硫酸鎂去氫膽酸膽酸鈉利膽醇加諾利膽素亮菌甲素甲苯醇樟酸酯膽維他保膽健素舒膽靈利膽酚UDCATUDCA膽汁淤積性肝病的治療

熊去氧膽酸〔UDCA〕糖皮質(zhì)激素和其它免疫抑制劑S-腺苷-L-蛋氨酸ERCP和內(nèi)鏡下治療肝移植血液凈化治療其他中藥、?；切苋パ跄懰帷睺UDCA〕、熊去氧膽酸〔UDCA〕

多數(shù)膽汁淤積性肝病可以通過(guò)服用UDCA到達(dá)這一治療目標(biāo)UDCA可以促進(jìn)內(nèi)源性膽酸的排泌，改變膽汁酸的組成，增加親水性膽酸的比例，保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞免受有毒性膽酸的毒害，阻止疏水性膽酸對(duì)線粒體膜的干擾，抑制肝細(xì)胞凋亡，顯著改善血清肝功能結(jié)果的同時(shí)可以改善肝組織學(xué)特征，阻止肝纖維化、肝硬化、食道靜脈曲張的進(jìn)一步開展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間糖皮質(zhì)激素和其它免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素通過(guò)阻止細(xì)胞因子的產(chǎn)生和黏附分子的表達(dá)而限制T淋巴細(xì)胞的活化，同時(shí)可選擇性地抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體硫唑嘌呤在體內(nèi)分解為巰嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，能抑制DNA的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖而產(chǎn)生免疫抑制作用。小劑量的硫唑嘌呤即可抑制細(xì)胞免疫在局部膽汁淤積性肝病患者的治療中，兩者聯(lián)合應(yīng)用可減少糖皮質(zhì)激素的用量，增強(qiáng)療效，減少不良反響S-腺苷-L-蛋氨酸S-腺苷-L-蛋氨酸〔SAMe〕是存在于人體組織的一種生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和三磷酸腺苷(ATP)而合成SAMe在肝臟內(nèi)通過(guò)轉(zhuǎn)甲基作用增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動(dòng)性并增加Na+-K+ATP酶活性，加快膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)；同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)硫基作用，增加生成細(xì)胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細(xì)胞的解毒作用和對(duì)自由基的保護(hù)作用，生成的?；撬峥膳c膽酸結(jié)合，增加其可溶性，對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有一定防治作用ERCP和內(nèi)鏡下治療

診斷性ERCP在過(guò)去對(duì)于疑心PSC的診斷是標(biāo)準(zhǔn)選擇在僅進(jìn)展診斷性ERCP檢查時(shí)，并發(fā)癥的發(fā)生率很低但當(dāng)鏡下干預(yù)如球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下乳頭肌切開及支架植入時(shí)其并發(fā)癥的發(fā)生率升高到14%以上肝移植肝移植可顯著改善晚期膽汁淤積性肝病患者的生存期移植指征與其它原因所致肝衰竭一樣：生活質(zhì)量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細(xì)胞癌而預(yù)期壽命短于1年的患者，應(yīng)到肝移植中心進(jìn)展評(píng)估血液凈化治療目前應(yīng)用于膽汁淤積性肝病治療的人工肝支持手段主要有血漿置換〔Plasmaexchange〕、血漿灌流〔Plasmaseparateandhemoperfusion〕和白蛋白透析〔Albumindialysis〕膽汁淤積性肝病患者出現(xiàn)重度黃疸或嚴(yán)重瘙癢癥，對(duì)藥物治療無(wú)效或藥物治療禁忌的患者可考慮應(yīng)用〔Ⅲ〕盡管血漿置換能夠去除血液循環(huán)中的自身抗體和免疫復(fù)合物，但沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明血漿置換能改善自身免疫相關(guān)的膽汁淤積性肝病的病程和預(yù)后對(duì)于出現(xiàn)重度黃疸或肝衰竭的膽汁淤積性肝病，可選擇非生物型人工肝或生物型人工肝進(jìn)展支持，可緩解病情進(jìn)展或作為肝臟移植的過(guò)度〔Ⅲ〕中醫(yī)中藥及其他治療膽汁淤積性肝炎屬于中醫(yī)黃疸病的范疇：濕熱內(nèi)蘊(yùn)中焦，熏蒸肝膽，肝失疏泄，膽汁外溢，是根本病因病機(jī)。病位主要在肝膽、脾胃，病久亦可及腎。常用清熱利濕、活血化瘀、涼血、化痰等方法，辨證論治是主要原那么GALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成的復(fù)方制劑，其作為水相/固相雙相膽汁分泌促進(jìn)藥，具有促進(jìn)生理性膽汁分泌的特點(diǎn)，同時(shí)，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通過(guò)減輕匯管區(qū)、毛細(xì)膽管的炎性水腫,有利于緩解肝內(nèi)膽汁淤積常見膽汁淤積性肝病的治療原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕PBC-AIH重疊綜合征原發(fā)性硬化性膽管炎〔PSC〕妊娠期膽汁淤積性肝病〔ICP)藥物性膽汁淤積性肝病各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病酒精性肝病合并膽汁淤積原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕PBC患者可能出現(xiàn)疲乏、瘙癢和〔或〕黃疸病癥PBC的診斷標(biāo)志是出現(xiàn)AMA，陽(yáng)性率超過(guò)90%；AMA對(duì)于診斷PBC的特異性超過(guò)95%。AMA一般采用間接免疫熒光法檢測(cè)，滴度≥1∶40可視為陽(yáng)性。由于方法學(xué)方面的差異，我國(guó)大多數(shù)肝病中心所采用的最低稀釋度為1∶100。因此，在我國(guó)AMA≥1∶100支持PBC診斷，該最低滴度是否會(huì)造成假陰性值得進(jìn)一步探討M2型AMA〔抗PDC-E2〕是另一有效的檢測(cè)指標(biāo)非特異性ANA在至少30%的PBC患者血清中呈陽(yáng)性原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕的治療UDCA：長(zhǎng)期研究顯示，UDCA，13～15mg/〔kg·d〕是PBC患者的治療選擇最近的研究證實(shí)，承受標(biāo)準(zhǔn)劑量[13～15mg/〔kg·d〕]UDCA正確治療超過(guò)10～20年的PBC患者在提高長(zhǎng)期生存率方面取得了良好效果UDCA治療對(duì)PBC患者長(zhǎng)期生存期影響的前瞻性隊(duì)列研究

原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕的治療皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑：潑尼松龍改善肝臟血清學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)，但因使PBC患者的骨礦物質(zhì)密度顯著下降而限制了其在PBC的長(zhǎng)期使用。其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤，環(huán)孢素A等不能推薦用于PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療肝移植術(shù)：肝移植術(shù)可顯著改善晚期PBC患者的生存期。移植指征與其他原因所致肝衰竭一樣：生活質(zhì)量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細(xì)胞癌而預(yù)期壽命短于1年的患者?；颊叩难迥懠t素水平到達(dá)6mg/dl〔103μmol/L〕,MELD積分＞12或出現(xiàn)難于忍受的瘙癢及骨質(zhì)疏松導(dǎo)致頻繁骨折時(shí)應(yīng)到肝移植中心進(jìn)展評(píng)估原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕推薦意見PBC患者，包括無(wú)病癥患者，應(yīng)使用UDCA[13～15mg/〔kg·d〕]〔Ⅰ〕長(zhǎng)期治療在疾病早期患者和生物化學(xué)應(yīng)答良好的患者，可觀察到UDCA良好的長(zhǎng)期效果〔Ⅱ〕；這種生物化學(xué)應(yīng)容許在治療1年后評(píng)估〔Ⅱ〕對(duì)于如何治療對(duì)UDCA生化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者，目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)〔Ⅲ〕表現(xiàn)為血清膽紅素水平超過(guò)6mg/dl〔103μmol/L〕的疾病晚期患者或生活質(zhì)量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細(xì)胞癌而預(yù)期壽命短于1年的患者，應(yīng)強(qiáng)烈建議行肝移植術(shù)〔Ⅱ〕PBC-AIH重疊綜合征PBC-AIH重疊綜合征的診斷符合上述PBC及AIH條件中的兩條或兩條以上者診斷為

PBC-AIH重疊綜合征另外還需注意AMA陰性的PBC-AIH重疊綜合征的存在PBC-AIH重疊綜合征的推薦意見關(guān)于PBC-AIH重疊綜合征的標(biāo)準(zhǔn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未確定，現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)供參考〔Ⅱ〕一旦確診PBC，就應(yīng)當(dāng)考慮是否存在PBC-AIH重疊綜合征，因?yàn)閷?duì)治療方案存在重要影響〔Ⅱ〕對(duì)PBC-AIH重疊綜合征患者，聯(lián)合應(yīng)用UDCA和糖皮質(zhì)激素是推薦治療觀點(diǎn)〔Ⅱ〕，另一可選方案是：開場(chǎng)單獨(dú)使用UDCA治療，在一個(gè)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間〔如3個(gè)月時(shí)〕，如果沒(méi)有出現(xiàn)理想的生化應(yīng)答，可以加用糖皮質(zhì)激素〔Ⅱ〕。對(duì)于需要長(zhǎng)期治療患者，應(yīng)當(dāng)考慮小劑量類固醇治療〔Ⅲ〕原發(fā)性硬化性膽管炎〔PSC〕原發(fā)性硬化性膽管炎〔PSC〕的診斷診斷PSC必須伴有提示膽汁淤積的血清學(xué)標(biāo)志物的升高〔ALP、rGT〕且無(wú)其他可以解釋的原因，磁共振胰膽管成像檢查〔MRCP〕或內(nèi)鏡下胰膽管造影〔ERCP〕顯示特征性的膽管改變，包括多發(fā)狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張PSC是一種進(jìn)展性疾病，最終可以開展到肝硬化和肝功能衰竭PSC的病因仍不清楚，但是有證據(jù)說(shuō)明與遺傳易感性有關(guān)。男：女約為2：1，兒童老人均有發(fā)病，但診斷的平均年齡約40歲。超過(guò)80%的PSC患者伴發(fā)炎癥性腸病〔IBD〕原發(fā)性硬化性膽管炎〔PSC〕的推薦意見已獲得的資料顯示UDCA〔15～20mg/d〕改善血清學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)及預(yù)后替代指標(biāo)〔Ⅰ〕，但是對(duì)生存率受益并未證明〔Ⅱ〕。有限的資料并沒(méi)有作出特殊推薦UDCA作為PSC一般治療藥物的許可糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不建議在成人PSC治療中應(yīng)用，除非有重疊綜合征的證據(jù)〔Ⅱ〕顯著的膽管狹窄伴有明顯的膽汁淤積時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)展膽道擴(kuò)張治療〔Ⅱ〕。肝移植在晚期PSC患者中可推薦〔Ⅱ〕，而且在有膽管細(xì)胞不典型增生證據(jù)的患者或嚴(yán)重復(fù)發(fā)性細(xì)菌性膽管炎時(shí)都應(yīng)當(dāng)考慮〔Ⅱ〕妊娠期膽汁淤積性肝病(ICP)妊娠期膽汁淤積性肝病〔ICP)為妊娠特有疾病，常發(fā)生于妊娠中晚期臨床上以皮膚瘙癢、生化上以肝內(nèi)膽汁淤積的血液學(xué)指標(biāo)異常、病程上以臨床表現(xiàn)及生化異常在產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常為特征其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確ICP發(fā)生具有明顯的地域性ICP孕婦產(chǎn)后一般可完全恢復(fù)，預(yù)后良好圍產(chǎn)期容易誘發(fā)胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒早產(chǎn)、及圍產(chǎn)兒死亡

妊娠期膽汁淤積性肝病(ICP)的診斷妊娠期出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的病癥，在排除皮膚及肝臟疾病以后即應(yīng)疑診ICP每位伴有瘙癢的孕婦需進(jìn)展肝功能檢查，其他原因不明的妊娠期瘙癢伴血清BA水平升高〔＞10μmol/L〕或合并轉(zhuǎn)氨酶水平輕～中度升高需考慮ICP的診斷可伴有輕度黃疸、脂溶性消化不良；妊娠是皮膚瘙癢及生化異常的惟一原因，病癥、體征及其生化異常在產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常產(chǎn)后10天復(fù)查肝功能及BA，產(chǎn)后6周持續(xù)存在的肝功異常需考慮其他慢性肝病，如PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期也可出現(xiàn)瘙癢ICP診斷需排除其他疾病藥物對(duì)胎兒的（FDA級(jí)別）使用安全性UDCAB低風(fēng)險(xiǎn)SAMeSFDA已批準(zhǔn)用于ICP潑尼松龍C增加唇裂、腎上腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)硫唑嘌呤D注：對(duì)胎兒危害的分類〔FDA〕：A：無(wú)風(fēng)險(xiǎn)；B：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中存在風(fēng)險(xiǎn)，人類試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)；C：不能除外對(duì)人類有危害；D：有危害；X：絕對(duì)禁忌證治療膽汁淤積性肝病的藥物平安性ICP推薦意見

ICP的診斷依據(jù)①妊娠期的瘙癢；②血清ALT升高，血清BA明顯升高；③排除其他導(dǎo)致肝功能異?；蝠W的疾病〔Ⅱ〕。分娩后肝功能恢復(fù)正常有助于ICP的診斷；ICP患者早產(chǎn)的發(fā)生率可能升高，可為自發(fā)性或醫(yī)源性〔Ⅱ〕。沒(méi)有關(guān)于胎兒監(jiān)護(hù)的具體推薦意見〔Ⅲ〕。UDCA可減輕瘙癢病癥，改善肝功能〔Ⅰ〕,但無(wú)足夠證據(jù)說(shuō)明可以減少胎兒的并發(fā)癥〔Ⅱ〕UDCA可用于妊娠中晚期有病癥的患者〔Ⅰ〕。應(yīng)用強(qiáng)的松±硫唑嘌呤治療的AIH患者孕期需繼續(xù)服用，以預(yù)防病情反復(fù)，病情反復(fù)對(duì)妊娠的危害大于藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)〔Ⅲ〕藥物性膽汁淤積性肝病推薦意見藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%～25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點(diǎn)為AKP>2×ULN或R值〔R為ALT/ULN與AKP/ULN的比值〕≤2，預(yù)后相對(duì)良好〔Ⅰ〕治療關(guān)鍵是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬于同一生化家族的藥物，多數(shù)患者停藥后可逐漸恢復(fù)〔Ⅲ〕治療用藥可以選擇SAMe、UDCA、抗氧化劑〔如復(fù)原型谷胱甘肽〕〔Ⅱ〕。對(duì)于免疫介導(dǎo)的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用皮質(zhì)激素治療〔Ⅲ〕酒精性肝病合并膽汁淤積的推薦意見慢性酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積往往提示預(yù)后不良〔Ⅱ〕戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時(shí)應(yīng)重視營(yíng)養(yǎng)支持治療〔Ⅲ〕腺苷蛋氨酸可以改善酒精性淤膽性肝病的生化指標(biāo)，長(zhǎng)期治療可延長(zhǎng)生存期或延遲肝移植〔Ⅱ〕合并膽汁淤積的重癥病例，如果Maddrey評(píng)分大于32，且排除胃腸道出血、細(xì)菌感染等激素禁忌證，推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素1至2周治療〔Ⅱ〕各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病

推薦意見各型病毒感染均可引起膽汁淤積型肝炎，成人以HBV、HEV為主，嬰幼兒以CMV感染更常見〔Ⅲ〕治療上可選用UDCA、SAMe以及中西醫(yī)結(jié)合治療〔Ⅱ〕在排除禁忌證情況下，可短程使用腎上腺皮質(zhì)激素，但要密切監(jiān)測(cè)其不良反響〔Ⅲ〕?；切苋パ跄懰崮z囊分子式：C26H45NO6S·2H2O?；切苋パ跄懰帷睺UDCA)是一種天然的親水性膽汁酸，是由熊去氧膽酸〔UDCA〕和?；撬帷睺aurine〕結(jié)合的產(chǎn)物TUDCA是UDCA在膽汁中的生理活性形式，具有溶解膽固醇和保護(hù)肝細(xì)胞等多種生理功能UDCA和TUDCA的生理特性熊去氧膽酸〔UDCA〕是鵝去氧膽酸〔CDCA〕的差向異構(gòu)體，在生成次級(jí)膽汁酸的過(guò)程中有少量UDCA產(chǎn)生CDCA具有典型的兩性去垢劑構(gòu)造〔分子一側(cè)為疏水性，另一側(cè)為親水性〕，而UDCA分子兩側(cè)都是親水基團(tuán)，UDCA的親水性更強(qiáng)UDCA在人體不會(huì)以游離狀態(tài)存在，而是與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合生成甘氨熊去氧膽酸〔GUDCA〕和?；切苋パ跄懰帷睺UDCA)，兩者的生理比例為2-3:1TUDCA比GUDCA具有更強(qiáng)的親水性，并且在任何PH條件下都表現(xiàn)為陰離子〔水溶性的〕，不會(huì)在膽囊膽汁中沉積，而GUDCA可以發(fā)生沉積藥理作用〔一〕溶解結(jié)石，降低膽固醇膽固醇結(jié)晶的溶解：當(dāng)膽汁酸的濃度到達(dá)臨界膠束濃度時(shí)，會(huì)自發(fā)聚集將膽固醇包裹在其中，生成可溶性的磷脂酰膽堿微膠粒富含TUDCA的膽汁中的磷脂可以與膽固醇結(jié)合生成膽固醇磷脂泡，成為溶解和轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的重要途徑TUDCA是在回腸末端主動(dòng)吸收進(jìn)展腸肝循環(huán)的，在小腸內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，具有抑制膽固醇腸內(nèi)吸收，促進(jìn)其肝臟內(nèi)代謝的作用TUDCA在任何PH值下都不會(huì)沉積，它可以促進(jìn)疏水性和具有沉積作用的膽汁酸的排泄藥理作用〔二〕保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能降低膽汁酸毒性增加膽汁酸的親水性轉(zhuǎn)化，降低其毒性抑制肝腸循環(huán)中疏水性的膽汁酸，減少其重吸收降低血清膽紅素增加膽管上皮的膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低膽紅素藥理作用〔二〕保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能保護(hù)肝細(xì)胞膜，降低肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝酶升高調(diào)節(jié)細(xì)胞膜磷脂組成，從細(xì)胞外表穩(wěn)定細(xì)胞膜競(jìng)爭(zhēng)疏水性膽汁酸受體，防止疏水性膽汁酸引起的細(xì)胞損傷保護(hù)線粒體膜阻斷caspase-9的活性穩(wěn)定線粒體外膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)構(gòu)造通過(guò)對(duì)細(xì)胞信號(hào)途徑p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制進(jìn)展藥理作用〔二〕保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能抗細(xì)胞凋亡抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入胞漿抑制MMPT，MMPT是細(xì)胞凋亡的最后共同通路阻止促凋亡蛋白Bax移位減輕線粒體腫脹抗肝細(xì)胞纖維化明顯降低血清透明質(zhì)酸〔HA〕，層粘連蛋白〔LN〕，降低肝羥脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前膠原含量抑制TGF-β1及TNF-α的表達(dá)藥理作用〔三〕抗炎，免疫調(diào)節(jié)抑制HLA的異常表達(dá)抑制T淋巴細(xì)胞生成IL-2、IL-4，從而抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的溶解作用抑制IL-1,IL-6，從而抑制B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體產(chǎn)生減少肝內(nèi)淋巴細(xì)胞分泌免疫蛋白，降低膽管上皮的免疫應(yīng)答，提高Kupffer細(xì)胞的免疫應(yīng)答抑制主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子表達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：是指由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理狀態(tài)。是導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和II型糖尿病的關(guān)鍵因素。胰島素抵抗(Insulin