地高辛的臨床應(yīng)用

地高辛的臨床應(yīng)用地高辛制劑用于治療水腫、心律失常和慢性心力衰竭已有200余年，1997年公布的著名的DIG試驗結(jié)果，再一次奠定了地高辛在CHF中的治療地位。今日，地高辛不僅是緩解CHF患者癥狀必不可少的最常用藥物之一，而且也是控制心房顫動（atrialfibrillation，AF）患者靜息時心室率的常用藥物。2021/3/102一些安慰劑對照的臨床試驗結(jié)果均顯示，輕、中度心力衰竭患者經(jīng)1～3個月的地高辛治療，能改善癥狀和心功能，提高生活質(zhì)量和運動耐量，不論基礎(chǔ)心律是竇性心律或心房顫動、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用ACEI，心力衰竭患者均能從地高辛治療中獲益。停用地高辛可導(dǎo)致血液動力學(xué)和臨床癥狀的惡化。地高辛顯著降低因心力衰竭住院的危險性（28％，P≤0.001）。地高辛是正性肌力藥中惟一的長期治療不增加病死率的藥物。與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反，地高辛應(yīng)用安全、耐受性良好。

2021/3/10301234Na+Ca2+K+K+正常心肌電生理Na+K+Na＋-K＋-ATP酶2021/3/104EXCHANGESITECa2+Na+K+Na+Ca2+地高辛地高辛作用機制2021/3/105洋地黃制劑的作用機制洋地黃通過抑制心肌細胞膜Na＋／K＋－ATP酶，使細胞內(nèi)Na＋水平升高，促進Na＋－Ca2＋交換，細胞內(nèi)Ca2＋水平提高，從而發(fā)揮正性肌力作用。此外，腎臟的Na＋／K＋－ATP酶受抑，可減少腎小管對鈉的重吸收，增加鈉向遠曲小管的轉(zhuǎn)移，增加尿量，并導(dǎo)致腎臟分泌腎素減少。這些研究結(jié)果引出了一個假說，即洋地黃對心力衰竭并非作為正性肌力藥物，而主要是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性起到治療作用。2021/3/106變力效應(yīng)：洋地黃治療充血性心力衰竭的基本作用是增加心肌收縮力。洋地黃是通過對心肌細胞膜上的Na＋／K＋－ATP酶的抑制作用，使內(nèi)流的Ca2＋增多，產(chǎn)生正性心肌收縮力作用。洋地黃治療心衰時，因增加心排出量，可消除交感神經(jīng)作用，間接使體循環(huán)阻力下降，從而抵消該藥的直接血管收縮作用。洋地黃的正性收縮作用可使心肌耗氧量增加，但它可間接地使心室腔縮小，室壁張力下降，則心肌耗氧量降低，從而抵消前者的耗氧量增加。2021/3/107地高辛的藥理學(xué)效應(yīng)血流動力學(xué)效應(yīng)：在正常個體，地高辛明顯增強心肌收縮力，心輸出量并無改變。原因可能與全身血管阻力同時升高有關(guān)。在收縮功能降低和中心靜脈壓異常的竇性心律患者，地高辛可以提高左心室射血分數(shù)（LVEF），降低肺毛細血管楔壓，增加靜息和運動時的心輸出量。在CHF患者，應(yīng)用利尿劑和血管擴張劑使血流動力學(xué)穩(wěn)定后，靜脈注射地高辛不改善肺毛細血管楔壓和心輸出量，但長期服用卻能起到改善血流動力學(xué)的效果。2021/3/108神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)：地高辛治療CHF的有益效應(yīng)還與其能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌異常有關(guān)。低排量CHF患者，常常存在頸動脈竇壓力感受器敏感性下降。地高辛可以提高壓力感受器的敏感性，降低交感神經(jīng)活性，增加迷走神經(jīng)張力，抑制竇房結(jié)功能和減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。地高辛可直接抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，在所有能夠增強心肌收縮力的藥物中（多巴胺、多巴酚丁胺、β2受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、地高辛），只有地高辛具有這一作用。此外，治療劑量的地高辛還可降低循環(huán)中的血管緊張素濃度和血漿腎素活性，阻止醛固酮的致血管、心肌纖維化效應(yīng)。地高辛的上述作用通常呈劑量相關(guān)性，表現(xiàn)為小劑量時對心肌收縮力或血流動力學(xué)無影響，但明顯降低心臟去甲腎上腺素的釋放；治療范圍內(nèi)劑量逐漸增加時，血流動力學(xué)明顯改善，神經(jīng)內(nèi)分泌過程無進一步改變。

地高辛的藥理學(xué)效應(yīng)

2021/3/109地高辛對神經(jīng)激素的作用血漿去甲腎上腺素周圍神經(jīng)系統(tǒng)活性RAS活性迷走神經(jīng)張力促使動脈減壓反射正常心房利鈉肽的分泌2021/3/1010地高辛的藥理學(xué)效應(yīng)

變時效應(yīng)：治療劑量的地高辛對心房肌具有明顯的副交感效應(yīng)，表現(xiàn)為傳導(dǎo)減慢，房室結(jié)不應(yīng)期延長，但不影響浦肯野傳導(dǎo)系統(tǒng)。地高辛中毒可以導(dǎo)致致命的心律失常（浦肯野傳導(dǎo)系統(tǒng)自律性增加，是強心苷中毒引起心律失常的機制。）發(fā)生，但無心肌缺血時，治療劑量的地高辛并不增加心律失常的可能性。2021/3/1011地高辛的藥代動力學(xué)

口服地高辛1~3h，片劑的吸收率為60%~80%，膠囊制劑的吸收率可達90%以上。吸收的地高辛6~8h后分布于全身組織。在一些患者，口服地高辛可部分被腸道細菌滅活，因此某些抗生素能夠加速地高辛的吸收。地高辛大約有16%被分解代謝，其余則以原形自尿液中排出。腎功能正常者，地高辛的半衰期為36~48h；腎功能不全者的半衰期為3.5~5天。血液交換、腹膜透析、血液透析或體外循環(huán)不能清除體內(nèi)的地高辛。腎功能正?；颊?，地高辛僅維持量法每日口服大約7天即可達到穩(wěn)定的血藥濃度。2021/3/1012心收縮力↓↑心輸出量↓↑心排空能力↓↑左心衰竭↑↓肺循環(huán)瘀血↑↓回心血量↓↑靜脈壓（肺動脈）↑↓腎血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水鈉潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困難）右心衰竭↑↓體循環(huán)瘀血↑↓（頸靜脈怒張、肝脾腫大、下肢水腫、胸腹水）心衰（強心苷）2021/3/1013地高辛的臨床應(yīng)用竇性心律的收縮功能不全性CHF患者，地高辛停用后，LVEF降低，運動耐量下降，心率和舒張壓升高。證實了地高辛在控制此類患者癥狀方面的重要性。有關(guān)地高辛對死亡率的影響來自DIG試驗（有關(guān)地高辛應(yīng)用最大的隨機、安慰劑對照臨床試驗）。試驗結(jié)果表明地高辛不減少總死亡率，但可明顯減少總住院率和因心力衰竭惡化而導(dǎo)致的住院率（P＜0.001），提示長期小劑量服用地高辛對HF患者的死亡影響為中性。2021/3/1014地高辛的臨床應(yīng)用舒張功能不全性心力衰竭（LVEF＞0.45）DIG副試驗中，納入近1000例舒張功能不全性心力衰竭患者。結(jié)果表明，地高辛可以減少心力衰竭惡化的發(fā)生率，但對病死率無影響。2021/3/1015地高辛的臨床應(yīng)用AF：地高辛因其價廉、良好的耐受性和易于監(jiān)測血藥濃度而成為AF室率控制策略的重要藥物。但在交感活性明顯升高的患者，如運動、失代償性CHF或輸注多巴胺、多巴酚丁胺時，單靠地高辛不足以滿意地控制心室率，除非使用中毒劑量。目前倡導(dǎo)應(yīng)用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑控制心室率，但所用劑量常常伴有較大的副作用。對于伴AF的收縮功能不全性CHF患者，控制心室率的最佳藥物聯(lián)合為地高辛和β受體阻滯劑；而對舒張功能不全性心力衰竭患者，地高辛和硫氮卓酮或維拉帕米聯(lián)合較為合適。在AF的節(jié)律控制方面，雖然地高辛似乎無效，但可降低交感型陣發(fā)性AF的發(fā)作頻率。此外，地高辛不適用于多灶性房性心動過速患者。盡管β受體阻滯劑對于控制運動時心室率的增加可能較為有效，然而地高辛更適宜用于心力衰竭伴有快速心室率的心房顫動患者。

2021/3/1016應(yīng)用地高辛應(yīng)用地高辛可改善心力衰竭患者的臨床狀況，但應(yīng)與利尿劑、某種ACEI和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。對于已開始接受ACEI或β受體阻滯劑治療，但癥狀改善欠佳者，應(yīng)及早使用地高辛。適應(yīng)癥：①各種心臟病引起的充血性心力衰竭；②快速性室上性心律失常：心房顫動、心房撲動、房性心動過速、陣發(fā)性房室交界區(qū)心動過速、反復(fù)性心動過速。禁忌癥：洋地黃中毒、洋地黃過敏。2021/3/1017應(yīng)用地高辛(相對禁忌癥)：肥厚型梗阻性心肌病，室性心動過速，完全性房室傳導(dǎo)阻滯，急性心肌梗塞發(fā)病72小時內(nèi)，病竇綜合征，預(yù)激綜合征并房顫。特殊人群：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后LVEF仍較低以及輕度活動或靜息狀態(tài)下即有癥狀的女性CHF患者，可謹慎給予小劑量地高辛治療。老年患者腎功能往往較差，地高辛亦應(yīng)謹慎使用。急性或惡化性CHF患者LVEF＜25%時，可口服或靜脈注射地高辛。地高辛能夠增加肺心病心力衰竭患者的心輸出量，降低血液中去甲腎上腺素濃度。但對單純的右心衰竭，尚無證據(jù)支持使用地高辛。排鉀利尿劑易引起血鉀降低，地高辛應(yīng)用時較易出現(xiàn)心律失常，須注意補鉀和補鎂。地高辛可通過胎盤，妊娠后期母體用量可適當(dāng)增加，分娩后6周減量。本品可排入乳汁，哺乳期婦女應(yīng)用須權(quán)衡利弊。2021/3/1018洋地黃應(yīng)用時以下情況慎用：低血鉀、低血鎂、高血鈣時：鎂是Na+-K+-ATP酶的激動劑。低鎂血癥時，Na+-K+泵失靈，可使心肌興奮性升高，自律性增高，還可使腎保鉀功能減退，引起低鉀血癥，從而降低了地高辛的中毒劑量。Ca2+對心肌細胞Na+內(nèi)流具有競爭抑制作用。高血鈣時膜的屏障作用增強，心肌興奮性和傳導(dǎo)性降低，易引起地高辛的中毒。不全性房室傳導(dǎo)阻滯。

甲狀腺功能低下。

缺血性心臟病、急性心肌梗死、心肌炎患者，心肌缺血時，鈉泵受到抑制，地高辛的致心律失常作用增強，因此急性冠脈綜合征或嚴(yán)重心肌缺血患者可不使用或小劑量使用。2021/3/1019地高辛最佳用量中青年人未接受洋地黃治療者，0.25mg，2／日，共2天，以后0.25mg／日維持；老年患者0.125mg，即能達到很好的療效，且很少發(fā)生地高辛中毒，如肝腎功能良好者，也可給0．25mg每日1次共3天，以后改為0．125mg每日1次?；加心I功能衰竭，可給0.125mg，維持量隔日1次?；虬茨I衰劑量＝正常人劑量×［1－F×(1－{(140－年齡)/72}×血清肌酐濃度（mg/dl)×體重（kg)

/100］。F值為原形藥物從尿中排出的分數(shù)。理想的血清地高辛濃度為0.7～1.1ng/L，幾乎沒有必要超過1.3ng/L。2021/3/1020地高辛用藥過程中應(yīng)注意熟悉制劑起效、高峰及作用消失時間；評價應(yīng)發(fā)生最大效能時的藥效；應(yīng)顯效而療效不明顯，因分析原因；用藥后心衰未糾正反而加重者，或用藥過程中心衰已改善，而再發(fā)生心衰，不要盲目追加劑量，因分析有無洋地黃中毒；注意劑量個體化，隨時警惕中毒反應(yīng)的發(fā)生，把注意事項告訴患者及家屬；避免單純以心率作為判定療效的指標(biāo)，如肺心病、甲亢性心臟病、貧血、心肌炎等；注意電解質(zhì)平衡及藥物之間的相互作用。2021/3/1021洋地黃影響與洋地黃中毒的心電圖表現(xiàn)(1)洋地黃影響：①以R波為主的導(dǎo)聯(lián)ST段呈斜形下降且斜形下降部分與基線成45°左右的角。②T波振幅降低、變平、雙相或倒置。③Q—T間期縮短。(2)洋地黃中毒：①出現(xiàn)早搏，尤其是室性早搏，呈二、三聯(lián)律，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多源性或多形性早搏。②出現(xiàn)非陣發(fā)性心動過速、室速、室顫。③竇性停搏或竇房阻滯，或同時伴房室交界性逸搏心律。④雙向性心律，心動過速或有雙重性心動過速。⑤房顫時出現(xiàn)二或三度房室傳導(dǎo)阻滯。⑥房顫時出現(xiàn)二聯(lián)律性室早。⑦出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯肯定是洋地黃中毒，P—R間期延長往往提示已達到治療量。2021/3/10222021/3/1023洋地黃的中毒反應(yīng)毒性反應(yīng)有：①消化道癥狀：食欲不振最早出現(xiàn)，繼以惡心、嘔吐，屬中樞性。尤其在應(yīng)用洋地黃后曾有一度好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)者。②神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：如頭痛、憂郁、無力、視力模糊、黃視或綠視等。③心臟毒性表現(xiàn)：表現(xiàn)為各種類型的心律失常，常見的有：室性早搏二聯(lián)律、三聯(lián)律、交界處逸搏心律和非陣發(fā)性交界處心動過速伴房室分離；洋地黃中毒還可表現(xiàn)為心力衰竭的加重。2021/3/1024影響地高辛血清濃度的藥物(1)使地高辛血清濃度減低的藥物：血管擴張劑：增加地高辛清除。消膽胺：能阻止地高辛的吸收。巴比妥、苯妥英鈉、保泰松，刺激肝微粒體酶活性，促進地高辛降解。安妥明：降低地高辛生物活性?？顾崴帲ㄓ绕淙杷徭V）和新霉素、SASP、PAS：阻止地高辛的吸收。奧美拉唑造成的低酸環(huán)境，使地高辛分解為活性較低、藥效維持更短的代謝物，降低地高辛治療作用。(2)使地高辛血清濃度增高的藥物：抗心律失常藥：奎尼丁能降低地高辛的腎清除率，減少地高辛與骨骼肌結(jié)合，可使地高辛血濃度升高2～3倍；與胺碘酮、異搏定、慢心律、心律平、乙嗎噻嗪、普魯卡因酰胺、妥卡胺、勞卡胺等合用，可使地高辛血濃度升高60％左右。胺碘酮可把地高辛從心肌的結(jié)合部位置換出來；鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥減低地高辛的清除率。降壓類藥物：哌唑嗪、胍乙啶、卡托普利和替米沙坦延遲地高辛排泄。安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌。紅霉素和四環(huán)素抑制腸道細菌，減少地高辛降解。阿托品、丙胺太林等消化系統(tǒng)用藥。

2021/3/1025地高辛與下列藥物合用，危險性增加引起心律失常：與β－腎上腺受體阻滯劑類的降壓藥，去甲腎上腺素神經(jīng)末梢阻斷藥利舍平，腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、間羥胺等抗休克血管活性藥，抗心律失常藥，平喘藥異丙腎上腺素。原因：β－腎上腺受體阻滯劑與地高辛合用可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)時間延長，并可使后者血藥濃度升高，合用時應(yīng)仔細監(jiān)測心電圖和地高辛血藥濃度，并相應(yīng)調(diào)整劑量。利舍平與地高辛合用可引起嚴(yán)重心動過緩及傳導(dǎo)阻滯，有時還可誘發(fā)異位節(jié)律?？剐穆墒СＫ幙梢蚺c地高辛的作用相加而導(dǎo)致心律失常。平喘藥異丙腎上腺素與地高辛合用，可加劇心動過速，應(yīng)禁忌合用。2021/3/1026地高辛與下列藥物合用，危險性增加影響電解質(zhì)平衡：可引起低血鉀的藥物有：呋塞米、布美他尼、氫氯噻嗪等排鉀利尿劑，脫水藥如高滲葡萄糖，腎上腺皮質(zhì)激素如地塞米松，阿司匹林，胰島素，維生素B12，β－受體激動劑如沙丁胺醇（舒喘靈），碳酸氫鈉，茶堿，咖啡因等?？梢鸬脱V的藥物有：多數(shù)利尿藥、氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、抗癌藥順鉑、鈣制劑和維生素D、激素等?？梢鸶哐}的藥物：鈣制劑特別是注射鈣制劑。原因：低血鉀、低血鎂、高血鈣易致地高辛中毒，故合用上述影響血鉀、血鎂、血鈣的藥物時應(yīng)注意地高辛中毒。

2021/3/1027洋地黃中毒的處理①立即停用洋地黃；②對于有快速心律失常者，可用苯妥英鈉100mg＋注射用水20ml中