喹諾酮類抗菌藥

喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類藥物的作用機(jī)制2021/4/272喹諾酮類藥物藥效團(tuán)示意圖2021/4/273概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。2021/4/274發(fā)展概況與分代

分代代表藥第一代(1963-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin）(新型氟喹諾酮類)

分代代表藥第一代(1963-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin）(新型氟喹諾酮類)2021/4/275各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢

分代藥動(dòng)學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴(kuò)大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強(qiáng)廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)2021/4/276喹諾酮類藥物分類

化學(xué)結(jié)構(gòu)①萘啶酸類②噌啉羧酸類③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸類2021/4/277喹諾酮類藥物分類

抗菌活性抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸

--抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短抗G+（1970-1977年）：西諾沙星、吡哌酸

--對腸道、尿路感染有效

--副作用少，在體內(nèi)穩(wěn)定2021/4/278喹諾酮類藥物分類

抗菌活性抗G+G-，對支原體，衣原體，軍團(tuán)菌及分支桿菌有作用（1978年以后）：諾氟沙星、環(huán)丙沙星——氟代喹諾酮類化合物

--可治療包括上呼吸道在內(nèi)的各系統(tǒng)感染

--藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及吸收、分布狀況均佳2021/4/279XNROCOOH12345678構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮

二氫吡啶酮必須，且與芳環(huán)或芳雜環(huán)成環(huán)3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團(tuán)→改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應(yīng)、CNS毒性→形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物。2021/4/2710C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,與gyrase的親和性↑2-17倍，如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基→抗菌活性↑，對衣原體、支原體作用↑,如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)→抗銅綠、金葡↑,如諾氟,環(huán)丙2021/4/2711C7引入甲基哌嗪環(huán)→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán)，C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌譜及抗菌活性↑，如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反應(yīng)↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反應(yīng)↓,如莫西沙星。2021/4/27122021/4/2713代表藥物（-xacin）1.吡哌酸2.諾氟沙星3.左氧氟沙星4.鹽酸環(huán)丙沙星2021/4/2714吡哌酸（PipemidicAcid）命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物（8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid)2021/4/2715理化性質(zhì)：兩性化合物

--可溶于酸性和堿性溶液，在中性溶液中溶解度較少對光不穩(wěn)定，遇光漸變成污黃色2021/4/2716發(fā)現(xiàn)7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸

--具有抗菌活性1962年，第一個(gè)喹諾酮類抗菌藥—萘啶酸氯喹--抗瘧藥1974年，吡哌酸同期，吡咯酸，西諾沙星2021/4/2717臨床作用：用于敏感性革蘭氏陰性菌和葡萄球菌所致的尿道、腸道及耳道感染2021/4/2718哌嗪基的引入，使整個(gè)分子的堿性和水溶性增加，從而使抗菌性增加

--哌嗪基可與DNA螺旋酶B亞基間相互作用，增加此藥與DNA螺旋酶間的親和力2021/4/2719諾氟沙星

Norfloxacin氟哌酸2021/4/2720結(jié)構(gòu)和化學(xué)名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）2021/4/2721酸堿性在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶pKa(HA)pKa(HB+)2021/4/2722代謝

代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性降低

-哌嗪基團(tuán)使其具有較好的組織滲透性代謝物結(jié)構(gòu)差別較大Norfloxacin約30%以原藥由尿排出2021/4/2723臨床應(yīng)用治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病2021/4/2724毒副作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)1、與金屬離子絡(luò)合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、藥物相互反應(yīng)（與P450）

-茶堿、非類固醇藥、抗炎藥4、其它中樞毒性（與GABA受體結(jié)合）胃腸道反應(yīng)和心臟毒性2021/4/2725鹽酸環(huán)丙沙星CiprofloxacinHydrochloride2021/4/2726命名化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylicacidhydrochloridemono