急性白血病的診斷分型形態(tài)班

急性白血病的診斷分型形態(tài)班白血病(Leukemia)：是造血干細(xì)胞克隆性疾病，是一組高度異質(zhì)性的惡性血液病，其特點(diǎn)是白血病細(xì)胞異常增生、分化成熟障礙，并伴有凋亡減少。白血病的定義

是一組造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病正常造血功能受到抑制增殖失調(diào),分化阻滯在不同的發(fā)育階段在造血組織中大量增生,并浸潤其他器官和組織白血病按細(xì)胞成熟程度及類型分類(主要類型)急性淋巴細(xì)胞白血病

（acutelymphoblasticleukemia，ALL）

急性髓系白血病

（acutemyelogenous/myelocyticleukemia，AML）急性非淋巴細(xì)胞白血病

（acutenonlymphoblasticleukemia,ANLL)慢性粒細(xì)胞白血病

（chronicmyeloidleukemia，CML）慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hroniclymphoblaticleukemia，CLL）我國各類白血病的發(fā)病率為2.76/10萬人。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)為0.69/10萬慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)為0.05/10萬急性髓系白血病(AML)為1.85/10萬慢性粒細(xì)胞白血病(CML)為0.36/10萬少見類型急性白血病系列不清的急性白血病肥大細(xì)胞白血病(MCL)……白血病(尤其是急性白血病)的診斷是以臨床為前提，形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，結(jié)合免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)檢查(MICM)的綜合性分型診斷方法。診斷命名主要包括FAB和WHO分型。1.臨床特點(diǎn)2.形態(tài)學(xué)診斷：

(1)血象—“白血性白血病”、“非白血性白血病”

(2)骨髓象—是診斷的主要依據(jù)；

(3)細(xì)胞化學(xué)染色；(4)超微結(jié)構(gòu)3.免疫學(xué)檢查4.遺傳學(xué)及分子學(xué)檢查ArberDA.Blood.2016;19MAY;127(20):2391-405The2016revisiontotheWorldHealthOrganizationclassificationofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia(prepublishedonlineApril11,2016)第一部分髓系腫瘤和急性白血病的診斷分型WHO2016

背景2008年出版的4th藍(lán)皮書已過去8年，相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)展較大。部分腫瘤4th的藍(lán)皮書還沒有出版，無法出版正式的5th藍(lán)皮書。本次WHO分類依然遵循三個(gè)原則：(1)充分考慮疾病診斷所需的多種信息：臨床特征、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)資料等。

(2)診斷分型必需由盡可能多的專家達(dá)成共識。

(3)盡管病理學(xué)家在分類產(chǎn)生的過程中負(fù)首要責(zé)任(主導(dǎo))，但是為保證該分類在臨床實(shí)踐和科研活動中的實(shí)用性、接受度，臨床醫(yī)生、遺傳學(xué)家的加入至關(guān)重要。Myeloproliferativeneoplasms(MPN)MastocytosisMyeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandrearrangementofPDGFRA,PDGFRB,orFGFR1,orwithPCM1-JAK2Myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms(MDS/MPN)Myelodysplasticsyndromes(MDS)MyeloidneoplasmswithgermlinepredispositionAcutemyeloidleukemia(AML)andrelatedneoplasmsBlasticplasmacytoiddendriticcellneoplasmAcuteleukemiasofambiguouslineageB-lymphoblasticleukemia/lymphomaT-lymphoblasticleukemia/lymphomaProvisionalentity:

Naturalkiller(NK)celllymphoblasticleukemia/lymphomaMyeloidneoplasmsandacuteleukemia—2016一.ClassificationofMyeloidNeoplasmswithGermlinePredisposition盡管絕大多數(shù)MDS或急性白血病患者是散發(fā)性疾病(sporadicdiseases)，但的確有部分患者與種系突變(germlinemutations)相關(guān)，是家族性的。2016版WHO分類的一個(gè)主要改變就是增加了具有遺傳易感性的髓系腫瘤部分，包括有遺傳易感性突變背景的MDS、MDS/MPN和急性白血病。診斷時(shí)應(yīng)考慮到特殊的遺傳缺陷或易感綜合征。種(胚)系遺傳學(xué)異常不禁局限于MDS或急性白血病患者本身，必要時(shí)應(yīng)對家族成員進(jìn)行這些異常的篩查。Myeloidneoplasmswithgermlinepredispositionwithoutapre-existingdisorderororgandysfunctionAMLwithgermlineCEBPAmutationMyeloidneoplasmswithgermlineDDX41mutation*Myeloidneoplasmswithgermlinepredispositionandpre-existingplateletdisordersMyeloidneoplasmswithgermlineRUNX1mutation*MyeloidneoplasmswithgermlineANKRD26mutation*MyeloidneoplasmswithgermlineETV6mutation*MyeloidneoplasmswithgermlinepredispositionandotherorgandysfunctionMyeloidneoplasmswithgermlineGATA2mutationMyeloidneoplasmsassociatedwithBMbonemarrowfailuresyndromesMyeloidneoplasmsassociatedwithtelomerebiologydisordersJuvenilemyelomonocyticleukemiaassociatedwithneurofibromatosis,NoonansyndromeorNoonansyndrome-likedisordersMyeloidneoplasmsassociatedwithDownsyndrome*Familialclusteringofmyelodysplasticsyndromes(MDSs)andacutemyeloidleukemia(AML)canbecausedbyinheritedfactors.Onefamilieswith2ormorebiologicalrelativeswithMDS/AML.ForpatientspresentingwithanapparentprimaryMDSatanagesignificantlyoutsidetheexpectedagerange—looselydefinedasyoungerthan50years—itisprudenttoscrutinizethehistoryforsignssuggestiveofanunderlyingpredispositionsyndromeWhen,Why,andHowtoSuspectandEvaluateforanMDS/AMLPredispositionSyndrome?Genomicanalysisofgermlineandsomaticvariantsinfamilialmyelodysplasia/acutemyeloidleukemiaChurpekJE.Blood.2015;126(22):2484-249059individualsfrom17familieswith2ormorebiologicalrelativeswithMDS/AMLforvariantsin12geneswithestablishedrolesinpredispositiontoMDS/AML,andidentifiedapathogenicgermlinevariantin5families(29%).SomaticvariantsinfamilialMDS/AMLvsdenovoAML.二.急性髓系白血病的診斷分型急性髓系白血病的診斷分型

FAB分型WHO分型

1976年1985年1985年2001版(原始細(xì)胞20%)

M1-6

M7M02008版

2016版

幼稚細(xì)胞比例30%遺傳學(xué)特征

(一)骨髓形態(tài)學(xué)分類(FAB)

原、幼紅細(xì)胞≥50%ANC原、幼紅細(xì)胞<50%ANC原始細(xì)胞≥30%原始細(xì)胞<30%原始細(xì)胞<30%原始細(xì)胞≥30%NECNECNECAML-M6MDSAML,M0–M5,M7

急性髓系白血病診斷步驟NEC(非紅系)計(jì)數(shù)是指不包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及所有有核紅細(xì)胞的骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)。ANC-全部有核細(xì)胞(二)AML的WHO2001分型2001年3月里昂會議上，國際血液學(xué)及血液病理學(xué)專家推出一個(gè)造血和淋巴組織腫瘤WHO新分型方案，該分型將FAB分型與MICM分型技術(shù)結(jié)合。

WHO2001分類中診斷AML的血或骨髓原始細(xì)胞下限從30%降為20%；當(dāng)證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時(shí)，即使原始細(xì)胞<20%，也應(yīng)診斷為AML。I.AML伴有重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常

AML伴有t(8;21)(q22;q22).AML1(CBFα)/ETO

APL[AML伴有t(15;17)(q22;q11-12)及其變體.PML/RARα]AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞[inv(16)(p13;q22)或

t(16;16)(p13;q11).CBFβ/MYH11X]AML伴有11q23(MLL)異常II.AML伴有多系增生異常此前有MDS

此前無MDSIII.AML和MDS，治療相關(guān)性烷化劑相關(guān)性表鬼臼脂素相關(guān)性（有些可能是淋巴細(xì)胞性）其他IV.AML不另做分類（沿用FAB標(biāo)準(zhǔn)）

M0M1M2M4M5M6M7

急性嗜堿粒細(xì)胞白血病急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化V.系列不清的急性白血病(三)2008WHO關(guān)于AML和相關(guān)的前體腫瘤分類伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AMLAML伴t(8;21)(q22;q22);RNUX1-RNUX1T1AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11

APL伴t(15;17)(q22;q12)；PML-RARAAML伴t(9;11)(p22;q23)；MLLT3-MLLAML伴t(6;9)(p23;q34)；DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)；RPN1-EVI1AML(原始巨核細(xì)胞)伴t(1;22)(p13;q13)；RBM15-MKL1AML伴NPM1突變(建議分類)AML伴CEBPA突變(建議分類)伴骨髓增生異常改變的AML治療相關(guān)性髓系腫瘤AML，不另做分類型(NOS，或非特指型。沿用FAB標(biāo)準(zhǔn))AML微分化型

AML不成熟型

AML成熟型急性粒單核細(xì)胞白血病急性原始單核細(xì)胞和單核細(xì)胞白血病急性紅白血病純紅血病(M6b)紅白血病(紅系/髓系)

急性原始巨核細(xì)胞白血病急性嗜堿粒細(xì)胞白血病急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化急性紅白血病根據(jù)有無原始細(xì)胞顯著增多而分為M6a(紅白血病，即FAB分型中的M6)和M6b(純紅血病)兩類。

M6a骨髓中有核紅細(xì)胞比例≥50%，且原始細(xì)胞(原粒/單核)≥20%(NEC)；

M6b為有核紅細(xì)胞惡性增殖性疾病，紅系比例80%(形態(tài)像未分化的細(xì)胞或原紅細(xì)胞)，且無原始粒細(xì)胞顯著增多。AML-M7：要求骨髓原始細(xì)胞20%，其中50%的原始細(xì)胞為巨核系。髓系肉瘤Down綜合征相關(guān)的髓系增殖性疾病一過性髓系造血異常

Down綜合征相關(guān)的髓系白血病原始漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤

系列不清的急性白血病單獨(dú)分類，沒有歸入AML。AML，不另做分類型(NOS，或非特指型)AML微分化型-M0（占AML的不到5%）白血病細(xì)胞形態(tài)上難以確認(rèn)為AML或ALL，POX、SBB和CE染色陰性(原始細(xì)胞陽性率<3%)，AE和NBE染色陰性或弱陰性，與單核細(xì)胞不同。電鏡下可見原始細(xì)胞胞漿內(nèi)的小顆粒、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)胞漿、高爾基體或核膜上MPO染色陽性。免疫表型：多數(shù)表達(dá)CD13、CD34、CD38、CD117和HLA-DR，不表達(dá)粒-單核細(xì)胞成熟相關(guān)抗原CD11b、CD14、CD15、CD64和CD65。60%的患者CD33陽性。B和T細(xì)胞特異標(biāo)志cCD22、cCD79a、cCD3均陰性。AML不成熟型-M1：約占AML的5-10%。

骨髓原始細(xì)胞顯著增多(≥90%，NEC)，MPO或SBB陽性率≥3%，胞漿內(nèi)可有細(xì)小顆粒或Auer小體。主要跟ALL鑒別，尤其是當(dāng)無顆粒和MPO陽性率低時(shí)。

免疫表型：至少表達(dá)一種粒系相關(guān)抗原CD13、CD33、CD117。約70%的患者表達(dá)CD34和HLA-DR。通常不表達(dá)粒細(xì)胞成熟標(biāo)志CD15和CD65，及單核細(xì)胞成熟標(biāo)志CD14和CD64。部分病例CD11b陽性。B和T細(xì)胞特異標(biāo)志cCD22、cCD79a、cCD3均陰性。CD7陽性者約為30%，CD2、CD4和CD19陽性者在10-20%之間。

AML成熟型-M2：約占AML的10%。骨髓(或外周血)原始細(xì)胞≥20%，早幼粒以下階段粒細(xì)胞≥10%，?？梢姴煌潭仍錾惓?；單核細(xì)胞＜20%。原始細(xì)胞可有或無嗜天青顆粒，Auer小體易見。不成熟嗜酸粒細(xì)胞常增多，但形態(tài)和細(xì)胞化學(xué)染色有異于inv(16)-AML。有時(shí)也可見嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞增多。原始細(xì)胞比例較低時(shí)應(yīng)注意與MDS-RAEB鑒別，比例較高時(shí)應(yīng)與M1(急性粒細(xì)胞白血病不成熟型)鑒別，伴單核細(xì)胞增多時(shí)應(yīng)與急性粒-單核細(xì)胞白血病鑒別。急性粒單核細(xì)胞白血病-M4：約占AML的5-10%。

骨髓中原始細(xì)胞比例≥20%；原始、幼稚粒細(xì)胞和單核細(xì)胞增生，粒系和單核系細(xì)胞比例均≥20%(包括各階段細(xì)胞)，有別于AML不成熟型和成熟型。外周血WBC可增高，可有單核細(xì)胞增多(?！?×109/L)。細(xì)胞化學(xué)染色時(shí)原始細(xì)胞MPO≥3%；單核細(xì)胞的AE染色一般陽性，部分患者可弱陽性或陰性；形態(tài)似單核細(xì)胞而AE染色陰性不能除外診斷；AE和CE雙染色時(shí)可見雙陽性細(xì)胞。急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病—M5a和M5b

約占AML的不到5%。

基本要求是骨髓中原始、幼稚、成熟單核細(xì)胞之和80%，粒系比例低于20%。M5a以原始單核細(xì)胞為主(≥80%)；M5b中則以幼稚單核細(xì)胞為主。絕大多數(shù)患者的原始和幼稚單核細(xì)胞AE染色強(qiáng)陽性。但近10-20%的M5a患者AE染色陰性或弱陽性，需靠免疫表型加以確定。MPO染色在原始單核細(xì)胞為陰性，在幼稚單核細(xì)胞一般為彌散的陽性。

急性紅白血病(紅系/粒-單核系和純紅系白血病)-M6

約占AML的不到5%。根據(jù)有無原始細(xì)胞顯著增多而分為M6a(紅白血病，即FAB分型中的M6)和M6b(純紅血病)兩類。

M6a骨髓中有核紅細(xì)胞比例≥50%，且原始細(xì)胞(原粒/單核)≥20%(NEC)；

M6b為有核紅細(xì)胞惡性增殖性疾病，紅系比例80%，且無原始粒細(xì)胞顯著增多。

M6a主要見于成人；M6b極罕見，可見于任何年齡階段。AML-M6bAML-M6a急性巨核細(xì)胞白血病-M7

要求骨髓原始細(xì)胞20%，其中50%的原始細(xì)胞為巨核系。約占AML的3-5%。原始巨核細(xì)胞胞體積較大，核圓或稍不規(guī)則，呈鋸齒狀，染色質(zhì)細(xì)網(wǎng)狀，有1-3個(gè)核仁；胞漿嗜堿性，常無顆粒，可有明顯空泡或假偽足；一些患者以小原始細(xì)胞為主，核漿比高，類似于淋巴；同一患者中可見大、小原始細(xì)胞。原始細(xì)胞偶呈小簇分布。外周血中可見小巨核細(xì)胞、原始巨核細(xì)胞碎片及發(fā)育異常的大血小板和少顆粒中性粒細(xì)胞。小巨核細(xì)胞有1-2個(gè)圓型核，染色質(zhì)較致密，胞漿成熟，不屬原始細(xì)胞。

某些患者因廣泛骨髓纖維化而“干抽”，這時(shí)應(yīng)通過骨髓病理切片來計(jì)數(shù)原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。骨髓纖維化是本型患者的特點(diǎn)之一，但并不見于所有患者。原始巨核細(xì)胞SBB或POX染色陰性，PAS、ACP和AE可為陽性；電鏡顯示核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的PPO(血小板過氧化物酶)陽性，但MPO仍為陰性。

免疫表型：原始巨核細(xì)胞特異性表達(dá)CD41(血小板糖蛋白IIb/IIIa，GPIIb/IIIa)和/或CD61(GPIIIa)。與膜表面的相比，流式細(xì)胞儀檢測胞漿CD41和CD61更敏感、特異。較成熟標(biāo)記CD42(GPIb)的陽性率低。CD13和CD33可陽性，但CD34、CD45和HLA-DR常陰性(尤其是兒童患者)。CD36陽性，具有特征性。可異常表達(dá)CD7，但TdT及其它淋巴細(xì)胞系標(biāo)志陰性。急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化是一類罕見的AML類型，主要見于成人?？蔀樵l(fā)性，也可繼發(fā)于烷化劑或放療后。

骨髓穿刺不易成功。骨髓病理顯示髓系增生活躍以上，紅系、粒系和巨核系均有不同程度增生；包括原始細(xì)胞在內(nèi)的不成熟粒細(xì)胞散布于骨髓切片，較晚期階段有核紅細(xì)胞成簇分布可較明顯；大量巨核細(xì)胞異常增殖，大小不一，且發(fā)育異常：核常不分葉，染色質(zhì)松散；胞漿嗜酸性，可使PAS反應(yīng)更為明顯；VIII因子相關(guān)抗原和CD61可為陽性。骨髓纖維化程度不一，網(wǎng)狀纖維顯著增生，而膠原纖維增生較少見。(四).急性髓系白血病和相關(guān)腫瘤的分類

——WHO2016AcutemyeloidleukemiawithrecurrentgeneticabnormalitiesAcutemyeloidleukemiawithmyelodysplasia-relatedchangesTherapy-relatedmyeloidneoplasmsAcutemyeloidleukemia,NOSMyeloidsarcomaMyeloidproliferationsrelatedtoDownsyndrome原始漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤AcutemyeloidleukemiawithrecurrentgeneticabnormalitiesAMLwitht(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1AMLwithinv(16)(p13.1q22)ort(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11APLwithPML-RARAAMLwitht(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2AAMLwitht(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214AMLwithinv(3)(q21.3q26.2)ort(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOMAML(megakaryoblastic)witht(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1Provisionalentity:AMLwithBCR-ABL1AMLwithmutatedNPM1AMLwithbiallelicmutationsofCEBPAProvisionalentity:AMLwithmutatedRUNX1Acutemyeloidleukemia,NOS(1)AMLwithminimaldifferentiation(2)AMLwithoutmaturation(3)AMLwithmaturation(4)Acutemyelomonocyticleukemia(5)Acutemonoblastic/monocyticleukemia(6)Pureerythroidleukemia(8)Acutemegakaryoblasticleukemia(9)Acutebasophilicleukemia(10)AcutepanmyelosiswithmyelofibrosisMyeloidproliferationsrelatedtoDownsyndrome(1)Transientabnormalmyelopoiesis(2)MyeloidleukemiaassociatedwithDownsyndrome1.Acutemyeloidleukemiawithmyelodysplasia-relatedchanges——沿用WHO2008的名稱前期有MDS病史，進(jìn)展為AML。有骨髓增生異常相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常。髓系兩系或兩系以上的細(xì)胞中有≥50%的細(xì)胞存在發(fā)育異常。如果存在NPM1或CEBPa雙等位基因突變，即使多系發(fā)育異常不再診斷為AML伴MDS相關(guān)改變。del(9q)不作為診斷這一類型的依據(jù)：常與NPM1和CEBPa突變有關(guān)。骨髓或周血原始細(xì)胞≥20%前期未接受治療。MDS樣細(xì)胞遺傳學(xué)異常Complexkaryotype(3ormoreabnormalities)Unbalancedabnormalities-7/del(7q)del(5q)/t(5q)i(17q)/t(17p)-13/del(13q)del(11q)del(12p)/t(12p)idic(X)(q13)Balancedabnormalitiest(11;16)(q23.3;p13.3)t(3;21)(q26.2;q22.1)t(1;3)(p36.3;q21.2)t(2;11)(p21;q23.3)t(5;12)(q32;p13.2)t(5;7)(q32;q11.2)t(5;17)(q32;p13.2)t(5;10)(q32;q21.2)t(3;5)(q25.3;q35.1)2.Therapy-relatedmyeloidneoplasms細(xì)胞毒藥物治療后發(fā)生的髓系腫瘤(t-MN)。進(jìn)一步分為t-MDS和t-AML。(沒有談到烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的問題，沒有提放療的問題)。明確診斷的過程中應(yīng)體現(xiàn)相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。許多患者有腫瘤易感基因的種系突變，這些患者應(yīng)仔細(xì)詢問家族史。3.Acutemyeloidleukemia,NOSAML-M6的命運(yùn)？骨髓有核細(xì)胞中紅系前體細(xì)胞50%時(shí)的可能診斷(2008WHO)BM紅系周血/骨髓診斷前體細(xì)胞比例50%周血或骨髓有核細(xì)胞中AML伴多系病態(tài)造血原始細(xì)胞20%(AML-MRC)不成熟紅系前體細(xì)胞原始細(xì)胞少見純紅血病80%

50%周血和骨髓有核細(xì)胞中急性紅/髓白血病原始細(xì)胞20%(紅白血病)(骨髓非紅系20%)50%周血和骨髓有核細(xì)胞中MDS原始細(xì)胞20%(骨髓非紅系20%)BM有核紅BM或PB原始細(xì)胞%(有核細(xì)胞)前期治療重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常滿足AML-MRC標(biāo)準(zhǔn)4th版診斷更新診斷≥50%NAYNANA治療相關(guān)髓系腫瘤治療相關(guān)髓系腫瘤≥50%≥20%NYNAAML伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異?！?0%≥20%NNYAML伴骨髓增生異常改變AML伴骨髓增生異常改變≥50%≥20%NNNAML，NOS(紅/髓類型)AML，NOS(非紅類型)≥50%<20%，但≥20%(NEC)NNNAAML，NOS(紅/髓類型)MDS(不再非紅系計(jì)算)≥50%<20%，<20%(NEC)NNNAMDSMDS≥80%，≥30%(原紅)<20%NNNAAML，NOS(純紅血病)AML，NOS(純紅血病)骨髓有核細(xì)胞中紅系前體細(xì)胞50%時(shí)的可能診斷(2016WHO)

2016WHO標(biāo)準(zhǔn)分組

MDS(n=70)AML(n=31)P

年齡39.8(11-70)33.3(15-75)

0.044

WBC(x109/L)3.21(0.61-44.83)3.9(1.21-62.9)0.189

血紅蛋白(g/L)73.6(36-147)75.3(53-119)0.713

誘導(dǎo)治療

CR,n(%)35(57.4%)12(44.4%)

PR,n(%)5(8.2%)1(3.7%)

染色體核型6330

正常46(73%)23(76.7%)

復(fù)雜,n(%)7(11.1%)3(10%)

單體,n(%)3(4.8%)2(6.7%)

預(yù)后分組

良好,n(%)6(9.1%)3(10%)

中等,n(%)53(80.3%)24(80%)

不良,n(%)7(10.6%)3(10%)血研所資料

MDSAMLP

OS,中位(月)39.1923.430.668

3年OS53.1%43.3%

3年DFS71.4%47.8%

非移植組，n4619

OS，中位(月)22.93140.647

1年OS60.8%60%

1年DFS75.4%66.5%

移植組，n187

1年OS87.8%85.7%

1年DFS86.5%83.3%

3年OS87.8%68.6%

3年DFS86.5%62.5%4.AcutemyeloidleukemiawithrecurrentgeneticabnormalitiesAPL名稱的變化建議分類的轉(zhuǎn)正、更新遺傳學(xué)研究進(jìn)展與疾病分類？APLwithPML-RARA:

因?yàn)镻ML-RARA融合基因可以見于t(15;17)(q24.1;q21.2)以外的復(fù)雜染色體核型、隱匿型異常(正常核型)患者，本次命名強(qiáng)調(diào)了融合基因的地位，稱為APL伴PML-RARA。Provisionalentity:AMLwithBCR-ABL1

(1)這類患者可以從TKI治療中獲益。

(2)應(yīng)注意鑒別BCR/ABL1陽性的AML和CML急髓變。IGH、TCR、IKZF1和/或CDKN2A缺失有助于原發(fā)疾病的診斷。

(3)主要發(fā)生于AML-NOS、CBF白血病和AML伴MDS相關(guān)改變的患者。NeuendorffNA.AnnHematol(2016)95:1211–1221AMLwithmutatedRUNX1

(1)伴RUNX1突變的原發(fā)AML,一般無MDS相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常者。

(2)與其他AML的生物學(xué)特點(diǎn)不同，預(yù)后較差。RUNX1mutationsinacutemyeloidleukemiaareassociatedwithdistinctclinico-pathologicandgeneticfeaturesGaidzikVI(AMLSG).Leukemia(2016),1–9GaidzikVI.JClinOncol。2011,29:1364-1372.RUNX1mutRNUX1wtGenomicClassificationandPrognosisinAcuteMyeloidLeukemiaGerman–AustrianAMLStudyGroup:AML-HD98AAML-HD98BAMLSG-07-04

(1540casesAML)Cancerdevelopsfromsomaticallyacquireddrivermutations,whichaccountforthemyriadbiologicandclinicalcomplexitiesofthedisease.Aclassificationofcancersthatisbasedoncausalityislikelytobedurable,reproducible,andclinicallyrelevant.PapaemmanuilE.NEnglJMed2016;374:2209-21McKerrellT.Blood.2016;128(1):e1-e9Developmentandvalidationofacomprehensivegenomicdiagnostictoolformyeloidmalignancies血液腫瘤的診斷依賴多學(xué)科的結(jié)合，涉及形態(tài)學(xué)、流式、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等。Karyogene——是一種靶向芯片測序/分析平臺的整合，可以通過單個(gè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)核苷酸替代、插入/缺失、染色體易位、拷貝數(shù)變異、接合子變化。

LindsleyCR.Blood.2015;125(9):1367-1376AcutemyeloidleukemiaontogenyisdefinedbydistinctsomaticmutationsAMLSecondaryAML(s-AML)(前期髓系腫瘤史)治療相關(guān)性AML(t-AML)(前期放化療史)DenovoAML(無肯定的暴露史)433例s-AML和t-AML82種基因捕獲測序(基因分類)TP53突變Denovo-type/pan-AML突變：NPM1突變MLL/11q23重排CBF重排secondary-type突變：SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2三.急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷分型

(前體淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤)ALLEpidemiologyWorldwideincidence:1-4.75per100,000Medianageatdiagnosis:11yBimodalincidencedistribution1.5per100,000overall4-5per100,000atages2-4y1per100,000afterage50yLifetimerisk:0.11%(1in870)Mostcommonchildhoodmalignancy(25%oftotal)20-34y:10%35-44y:6%45-54y:6%≥55years:15%AgedistributionatALLdiagnosisCancerStatFacts:AcuteLymphocyticLeukemia.Availableat:http://seer.cancer.go;CortesJEetal.Cancer.1995;76:2392-2417;FaderlSetal.Cancer.2003;98:1337-1354;RedaelliAetal.EurJCancerCare.2005;14:53-62;<20y:64%實(shí)驗(yàn)室和其他檢查血常規(guī)：約60%的患者起病時(shí)血紅蛋白低于100g/L。WBC高低不一，高WBC(100x109/L)患者可達(dá)10%以上，90%的患者外周血可見原始細(xì)胞。血小板計(jì)數(shù)常減少。骨髓：

多數(shù)增生明顯活躍或極度活躍，骨髓分類計(jì)數(shù)以原始淋巴細(xì)胞為主。根據(jù)FAB標(biāo)準(zhǔn)，按細(xì)胞形態(tài)可分為L1、L2、L3。

細(xì)胞化學(xué)染色：

過氧化物酶、蘇丹黑B、非特異性酯酶染色一般為陰性；糖原染色(過碘酸-堿性復(fù)紅染色)70%以上為陽性(陽性物質(zhì)呈塊狀或粗顆粒狀)；約70%的T-ALL患者酸性磷酸酶染色陽性。急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷分型

FAB分型EGILWHO分型NCCN

(2012)

1976年1995/19982001版

L1-3

T/B、My+ALL

2008版原始細(xì)胞≥20%

2016版

幼稚細(xì)胞比例30%遺傳學(xué)特征

ALL形態(tài)學(xué)(FAB分型)

FAB協(xié)作組于1976年用Romanowsky染色觀察血片及骨髓涂片，根據(jù)細(xì)胞大小、核漿比例、核仁大小及數(shù)量、細(xì)胞漿嗜堿程度等，輔以細(xì)胞化學(xué)染色對ALL各亞型細(xì)胞特征歸納如下表。

ALL各亞型細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征

項(xiàng)目L1L2L3

細(xì)胞大小小細(xì)胞為主大細(xì)胞為主大細(xì)胞為主，

大小較一致

核染色質(zhì)較粗細(xì)而分散或粗而濃呈細(xì)點(diǎn)狀

結(jié)構(gòu)較一致集，結(jié)構(gòu)較不一致均勻一致

核形規(guī)則，偶有不規(guī)則，常見凹陷較規(guī)則

凹陷或折疊或折疊

核仁小而不清楚清楚，一個(gè)或多個(gè)明顯，一個(gè)

或多個(gè)，

少或無泡沫狀

胞漿少不定，常較多較多

胞漿嗜堿性輕或中度不定，有些細(xì)胞深染深藍(lán)色

胞漿空泡

不定

不定

常明顯，

呈蜂窩狀

ALL的免疫學(xué)分型

根據(jù)免疫表型特點(diǎn)將ALL分成若干亞型，以精確了解白血病細(xì)胞的分化發(fā)育階段，有助于臨床分型、鑒別診斷、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療及微量殘留白血病細(xì)胞的檢測。急性淋巴細(xì)胞白血病的免疫學(xué)分型

(EGIL，1995)(1998年修改)

1．B系A(chǔ)LL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+，至少兩個(gè)陽性)

早期前B-ALL(B-I)無其它B細(xì)胞分化抗原表達(dá)

普通型ALL(B-II)CD10+

前B-ALL(B-III)胞漿IgM+

成熟B-ALL(B-IV)胞漿或膜或+2．T系A(chǔ)LL(胞漿/膜CD3+)

早期前T-ALL(T-I)CD7+

前T-ALL(T-II)CD2+和/或CD5+

和/或CD8+

皮質(zhì)T-ALL(T-III)CD1a+

成熟T-ALL(T-IV)膜CD3+，CD1a-

/+T-ALL(A組)抗TCR/+

/+T-ALL(B組)抗TCR/+

(/+T-ALL、/+T-ALL：是T-ALL中根據(jù)膜表面T細(xì)胞受體-TCR的表達(dá)情況進(jìn)行的分組。)3．伴髓系抗原表達(dá)的ALL(My+ALL)表達(dá)1或2個(gè)髓系標(biāo)記，但又不滿足雜合性急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ALL(前體淋巴細(xì)胞腫瘤)的WHO

分型200120082016

WHO(2001)關(guān)于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的分類有較大變化，急性淋巴細(xì)胞白血病僅分為

(1)前體B-原始淋巴細(xì)胞白血病/原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤(前體B-ALL/B-LBL)和

(2)前體T-原始淋巴細(xì)胞白血病/原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤(前體T-ALL/T-LBL)。

將ALL-L3命名為Burkitt淋巴瘤/白血病歸入成熟B細(xì)胞腫瘤。

認(rèn)為急性淋巴細(xì)胞白血病和前體淋巴細(xì)胞腫瘤是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)，骨髓中幼稚細(xì)胞25%時(shí)診斷急性淋巴細(xì)胞白血病，幼稚細(xì)胞25%時(shí)診為原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤。(一)WHO2001前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類1.前體B-ALL/B-LBL

(1)免疫表型：

TdT、HLA-DR、CD19、cytCD79a陽性，多數(shù)表達(dá)CD10、CD24；CD20、CD22多有不同程度的表達(dá)，CD45常陰性。

伴t(4;11)(q21;q23)的ALL患者CD10和CD24陰性。髓系抗原CD13、CD33可以陽性，但該陽性不能排除前體B-ALL的診斷。前體B-ALL根據(jù)細(xì)胞發(fā)育又分為三個(gè)階段：

(A)早期:早期前體B-ALL：CD19、cytCD79a、cytCD22、核TdT陽性。

(B)中期:common-ALL：CD10陽性。

(C)最成熟的前體B細(xì)胞分化階段:

前體B-ALL(pre-B-ALL)：胞漿鏈(cyt-)陽性。膜表面免疫球蛋白一般陰性(陽性不能除外前體B-ALL的診斷)。2.前體T-ALL/T-LBL

(1)免疫表型

TdT陽性，絕大多數(shù)患者CD7和cytCD3(系列特異性標(biāo)記)陽性；CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8不同程度表達(dá)。CD4和CD8可同時(shí)表達(dá)，CD10可以陽性，部分患者CD79a陽性。

T細(xì)胞受體(TCR)克隆性重排陽性，但不是系列特異性的標(biāo)記。髓系相關(guān)抗原CD13、CD33、CD117的表達(dá)并不除外前體T-ALL/LBL的診斷。根據(jù)抗原表達(dá)數(shù)量和出現(xiàn)的先后順序，前體T-ALL/LBL又可按T細(xì)胞的胸腺內(nèi)分化劃分為幾個(gè)階段：cytCD3、CD2、CD7表達(dá)最早；

其次為CD5、CD1a；

再次為膜CD3表達(dá)。(二)WHO2008前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類前體B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類)伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的前體B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤前體T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

前體淋巴細(xì)胞-淋巴母細(xì)胞，白血病/淋巴瘤——急性淋巴細(xì)胞白血病伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(1)伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(2)伴t(v;11q23);MLL重排的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(3)伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(4)伴超二倍體的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(5)伴亞二倍體的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(6)伴t(5;14)(q31;q32);IL-3-IGH的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(7)伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤前體B細(xì)胞白血病/淋巴瘤(WHO2008)原始細(xì)胞常表達(dá)B細(xì)胞的標(biāo)記：

CD19、CyCD79a、CyCD22(均非特異的表達(dá))。CD10、sCD22、CD24、PAX5、TdT多為陽性；CD20、CD34變化較大。B-ALL按成熟階段分為

pro-B-ALL(早期前體B-ALL)：CD19、CyCD79a、CyCD22、核TdT陽性。

Common-B-ALL(中期)：CD10陽性。

pre-B-ALL(最成熟的前體B-ALL)：胞漿鏈陽性。注：sIg陽性不能除外B-ALL/LBL前體T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(WHO2008)根據(jù)抗原表達(dá)可以劃分為不同的階段：

(1)pro-T：cCD3+、CD7+、CD2-、CD1a-、CD34+/-。

(2)pre-T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34+/-(3)corticalT：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a+、CD34-(4)medullaryT:cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34-、sCD3+

注：(1)pro-T和pre-T階段CD4、CD8雙陰性，皮質(zhì)T階段雙陽性，髓質(zhì)T階段其中之一陽。(Pro-T:CD2和CD5均陰性；pre-T：CD2或CD5陽性)(2)常有克隆性TCR重排，約20％的病例出現(xiàn)IGH基因重排。(三)WHO2016前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類(急性淋巴細(xì)胞白血病)(一)原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

1.原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(NOS，非特指型)

2．伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴t(9;22)(q34.1;q11.2)；BCR-ABL1的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴t(v;11q23.3)；KMT2A重排的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴超二倍體的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴亞二倍體的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴t(5;14)(q31.1;q32.3)，IL3-IGH的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

3.建議分類：BCR-ABL1樣原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

伴iAMP21的原始B淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

(二)原始T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤

根據(jù)抗原表達(dá)可以劃分為不同的階段：pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T。

Provisionalentity:早期T前體淋巴細(xì)胞白血病(ETP)

ETP-ALL的特點(diǎn)CD7陽性，CD1a和CD8陰性。CD2、cCD3陽性，CD4可以陽性。(非診斷必需)CD5一般陰性，或陽性率<75%髓系/干細(xì)胞抗原CD34、CD117、HLADR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個(gè)或多個(gè)陽性。常伴有髓系相關(guān)基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、

DNMT3A,、IDH1、IDH2等。而T-ALL常見的突變，如NOTCH1、CDKN1/2不常見。ETP-ALL：兒童T-ALL的10-15%，成人T-ALL的10-30%。血研所：占成人T-ALL的30%(20/67)，3/20FLT3-ITD陽性(2009年以后)。B-ALLwithintrachromosomalamplificationofchromosome21(iAMP21).第21染色體部分?jǐn)U增(采用RUNX1探針，F(xiàn)ISH方法可發(fā)現(xiàn)5個(gè)或5個(gè)以上的基因拷貝(或分裂中期細(xì)胞的一條染色體上有≥3拷貝)。兒童ALL的2%，成人少見。低白細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)后差，建議強(qiáng)化療。BCR-ABL1-likeALL和BCR/ABL1陽性ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜。共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。還包括EPOR(EPO受體)截短重排、激活等少見情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關(guān)。涉及酪氨酸激酶突變的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余種伴侶基因。IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。Ph樣ALL、IKZF1和Ph樣ALL的關(guān)系Ph樣ALL中IKZF1改變(缺失或點(diǎn)突變)發(fā)生率明顯高于非Ph樣——68%(166/244)vs.16%(204/1241)有激酶融合異常的Ph樣ALL中IKZF1異常的發(fā)生率高于序列突變的患者：78%(140/180)VS33%(14/33)伴IKZF1異常的Ph樣ALL預(yù)后更差(與無IKZF1異常的患者比較)。約半數(shù)Ph樣ALL存在CRLF2異常——IGH/CRLF2(易位)或P2RY8/CRLF2CRLF2重排的患者近半數(shù)同時(shí)伴有Janus激酶基因的激活突變(JAK1或JAK2)，導(dǎo)致JAK-STAT信號通路激活。最近轉(zhuǎn)錄組合全基因組測序：不伴CRLF2重排的Ph樣ALL常發(fā)現(xiàn)其他激活細(xì)胞因子和酪氨酸激酶信號的遺傳學(xué)改變。目前該類患者尚無統(tǒng)一的定義(不同的研究中所分析的基因譜不同)。RobertsKG.NEnglJMed2014;371:1005-15.RobertKG.JClinOncol,2014,32:3012-3020.ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)

60-70%的ALL患者起病時(shí)有染色體核型改變。二倍體或近二倍體(假二倍體)非常普遍。約40%以上的兒童ALL和16%-23%的成人ALL白血病細(xì)胞為多倍體細(xì)胞(50個(gè)以上染色體)。少數(shù)患者為低二倍體(染色體缺失易發(fā)生在第7、20號染色體)。近單倍體的相對少見。①低超二倍體（4750條）；②高超二倍體（>50條）；③亞二倍體（<46條）；④假二倍體（數(shù)目正常但伴有結(jié)構(gòu)異常）；⑤近三倍體；⑥近四倍體；NCCN建議的細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)度分組預(yù)后良好組—(1)超二倍體(51-65條染色體和/或DNA指數(shù)1.16；其中4、10、17三體預(yù)后最好)。t(12;21)(p13;q22)或TEL-AML1預(yù)后不良組—

低二倍體(44條染色體和/或DNA指數(shù)0.81)t(v;11q323)或MLL重排、

t(9;22)(q34;q11.2)或BCR-ABL

復(fù)雜染色體異常(5種染色體異常)DNA指數(shù)是一組細(xì)胞DNA平均含量與正常細(xì)胞相比較

的數(shù)值。正常二倍體細(xì)胞的DNA指數(shù)是1。高于或低于1表示組織

中DNA含量異常,常稱為DNA非整倍體兒童ALL遺傳學(xué)研究成人ALL基因組研究MoormanAV.JClinOncol,2012:30l,3100(UKALLXII/ECOG2993)B-ALL患者新的重現(xiàn)性分子學(xué)改變及和預(yù)后的關(guān)系基因遺傳學(xué)改變頻率預(yù)后IKZF1缺失或序列突變80%的Ph+ALL差

15%的兒童B-ALLPAX5缺失，突變或易位30%的成人和兒童ALL無關(guān)CDKN2A/B缺失30%的成人和兒童ALLPh+ALL預(yù)后差CRLF2過表達(dá)或F232C突變約16%的兒童和成人預(yù)后差

B-ALLJAK1/2序列突變10%的高危BCR/ABL差樣ALLCREBBP缺失和突變19%的復(fù)發(fā)B-ALL激素耐藥iAMP21染色體內(nèi)擴(kuò)增約2%的大齡兒童預(yù)后差TP53缺失和突變12.4%的B-ALL預(yù)后差CurrHematolMaligRep,2012,7:133基因改變頻率預(yù)后

NOTCH1突變50%的T-ALL兒童預(yù)后好

FBXW7缺失或突變20%的T-ALL兒童預(yù)后好

PTEN缺失或突變6-8%的T-ALL預(yù)后差

CDKN2A/B缺失30-70%的T-ALL成人、兒童均差

CDKN1A缺失或突變12%的T-ALL不詳

PHF6缺失或突變16%的兒童T-ALLOS縮短

38%的成人T-ALL

WT1易碼突變13%的兒童T-ALL無關(guān)

12%成人T-ALL

LEF1局部缺失或突變15%兒童T-ALLOS好

PTPN2缺失6%的T-ALL

FLT3ITD4%的成人T-ALL無關(guān)

3%兒童T-ALL

JAK1突變18%成人T-ALLDFS、OS差T-ALL患者新的重現(xiàn)性遺傳學(xué)改變及和預(yù)后的關(guān)系微小殘留病的監(jiān)測ALL整個(gè)治療期間應(yīng)強(qiáng)調(diào)微小殘留病(MRD)的監(jiān)測，并根據(jù)MRD監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行治療調(diào)整。早期——誘導(dǎo)治療期間(第14天)和/或結(jié)束時(shí)(第28天左右)；緩解后定期監(jiān)測，應(yīng)保證治療第16、22周左右的殘留病監(jiān)測。Ph陽性ALL疾病反復(fù)時(shí)應(yīng)注意進(jìn)行ABL激酶突變的分析。微小殘留病的監(jiān)測方法經(jīng)典的MRD檢測技術(shù)：(A)IG-TCR的定量PCR檢測(DNA水平)；(B)4-6色的流式MRD檢測；(C)融合基因轉(zhuǎn)錄本的實(shí)時(shí)定量PCR(如BCR/ABL)。新的高通量MRD檢測技術(shù)：(A)基于EuroFlow的8色的二代流式MRD檢測；(B)IG-TCR的高通量測序。ALL治療反應(yīng)的定義(NCCN2012-2016)完全緩解(CR)：

(1)外周血無原始細(xì)胞，無髓外白血?。?/p>

(2)三系造血恢復(fù)，骨髓原始細(xì)胞5%；

(3)中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(ANC)1.0x109/L；

(4)血小板計(jì)數(shù)100x109/L；

(5)4周內(nèi)無復(fù)發(fā)。(一)血液學(xué)治療反應(yīng)CR伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)(CRi)：血小板計(jì)數(shù)100x109/L或ANC1.0x109/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。難治性疾?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束未能取得CR。疾病進(jìn)展(PD)：外周血或骨髓原