變應(yīng)性支氣管肺曲霉病

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病

曲霉菌菌絲細而規(guī)則，中間有隔，45o角的Y型分支，不易彎曲孢子：圓形，卵圓形，直徑約5～10μm2021/4/272ABPA1952年在英格蘭發(fā)現(xiàn)是一種免疫介導(dǎo)的肺部疾病，由于對曲霉菌抗原過敏引起，煙曲霉菌最常見具有潛在破壞性的肺疾病盡管此疾病主要發(fā)生在哮喘病人，但哮喘病人只有少數(shù)會發(fā)生ABPA盡管有一定的家族傾向，家族性的ABPA極少見2021/4/273ABPA由于沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化的試驗，所以沒有確切的ABPA的發(fā)病率在哮喘中發(fā)病率約1-2%至39%（入住ICU的重癥哮喘）這些的哮喘情況多較嚴(yán)重，病程長，發(fā)病年齡早，有鼻炎史，但也可以發(fā)生在輕度哮喘ABPA也可發(fā)生在沒有哮喘的病人中2021/4/274ABPA其他類型的真菌偶爾也可引起同樣的臨床癥狀,稱為變應(yīng)性支氣管肺霉菌病(allergicbronchopulmonarymycosesABPM)ABPM中ABPA最常見，其他包括白色念珠菌（candidaalbicans）、長孺孢霉（helminthosporiumspp.)、月狀彎孢菌（curvularialunata）、夏威夷德氏霉（drechslerahawaiiensis）、葡柄霉（stemphyliumlanguinosum）、釀酒酵母菌（saccharomycescerevisiae）、假菌樣真菌（pseudallescheriaboydii）也產(chǎn)生同樣臨床癥候群，因此稱之為變應(yīng)性支氣管肺真菌病。即有念珠菌屬、青霉菌屬、彎孢菌屬和Dreschleria。2021/4/275定義ABPA變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。其特征為對存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴張。2021/4/276流行病學(xué)最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為38.6%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對多種食物及藥物過敏。2021/4/277臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。約有31%～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者哮喘發(fā)作。肺部聽診正?；蚩陕劶跋Q音，15％的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見杵狀指。隨著病程的延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動脈高壓和呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)2021/4/278外周血嗜酸粒細胞計數(shù)升高（>1.0×109/L）痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性血清總IgE抗體明顯升高，＞1000IU/ml可診斷ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗陽性輔助檢查2021/4/279曲霉皮膚試驗：皮試包括皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗，以組胺作為陽性對照，生理鹽水為陰性對照。煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。先進行皮膚點刺試驗，若陰性再進行皮內(nèi)試驗，仍然陰性者則可排除ABPA。皮試陽性的患者則應(yīng)進一步做血清學(xué)檢查。皮膚點刺試驗敏感性稍差但安全性好。輔助檢查2021/4/2710胸部X線或CT：胸部影像學(xué)特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴張，約占69%～76%?？梢婐ひ核ㄐ纬?。游走性和反復(fù)性肺部浸潤影。部分患者肺不張。樹芽征及馬賽克征等。輔助檢查2021/4/2711影像學(xué)改變特點為發(fā)生于單側(cè)或雙側(cè)的肺實變影、類似于腺病的肺門影、分泌物阻塞的遠段支氣管影，如“指套征”“牙膏影”和擴張支氣管內(nèi)的氣液平、雙軌征（水腫的支氣管壁）雖然可累及所有的部位，但上葉、中葉常被累及，上葉受累與肺結(jié)核類似肺實變常常是短暫的，即病變可游走（fleetingshadows）。游走性肺部改變不是ABPA所特有的2021/4/2712影像學(xué)改變實變的陰影也可在同一部位反復(fù)發(fā)生（recurrentfixedshadows）持續(xù)不變的陰影說明在支氣管壁和肺實質(zhì)存在著不可逆的和纖維化改變，是以往肺浸潤影和支氣管擴張、纖維化改變的結(jié)果，當(dāng)病情緩解時病變也持續(xù)存在空洞形成可以發(fā)生在纖維化的階段。此時很難與肺結(jié)核的纖維空洞相鑒別2021/4/2713其他還有氣流閉陷（馬賽克征）、粘液栓、肺不張、肺纖維化、小葉中心結(jié)節(jié)、空洞伴有或不伴有液平支氣管充滿粘液形成“指套征”，粘液咳出后此征消失支氣管內(nèi)嵌入的粘液可表現(xiàn)“樹芽征”擴張的支氣管和完全閉塞的支氣管（表現(xiàn)為串珠、管狀陰影、圓形陰影、擴張氣管的氣液平、氣管壁增厚、平行線影延及外周）2021/4/2714黏液栓：支氣管黏液栓有呈棒狀、V字形、Y字形等,由于常與掃描平面垂直,圓形、蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。黏液栓咳出后，呈支氣管擴張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較大支氣管擴張為主，遠端支氣管顯示正常。這與普通支擴病變長期存在明顯不同，證實ABPA的中心性支擴主要由于黏液栓塞引起。ABPA的變異型放射學(xué)表現(xiàn)也可以是僅見孤立存在的黏液栓,肺內(nèi)基本無實質(zhì)改變。152021/4/2715樹芽征是小葉中心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。樹芽征反映擴張的小葉中心性細支氣管管腔被黏液、膿液或其他炎性物質(zhì)等填塞且常伴有細支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)?？梢娪诮Y(jié)核的支氣管內(nèi)播散、感染性細支氣管炎、囊性纖維化、泛細支氣管炎等。由于ABPA存在細小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過程,所以在HRCT上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。162021/4/2716172021/4/2717182021/4/2718192021/4/2719肺功能：急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗的陽性率為31%～56%。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評價指標(biāo)。

輔助檢查2021/4/2720病理典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管嗜酸粒細胞性肺炎中心性支氣管擴張輔助檢查2021/4/2721Rosenberg-Patterson診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1977－1982）主要標(biāo)準(zhǔn)：

1、發(fā)作性哮喘；2、煙曲霉皮膚試驗呈速發(fā)陽性反應(yīng)；3、血清總IgE抗體水平升高；4、血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；5、肺部浸潤影；6、外周血嗜酸粒細胞升高；

7、中心性支氣管擴張；

8、血清曲霉沉淀試驗陽性次要標(biāo)準(zhǔn)：

1、痰涂片可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性；2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰；3、煙曲霉皮膚試驗III型變態(tài)反應(yīng)陽性。診斷標(biāo)準(zhǔn)

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的7項（必須包括第7項）則可確診ABPA

滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的6項則診斷ABPA的可能性很大Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)（1991）符合上述主要標(biāo)準(zhǔn)中1～4及7條者可診斷為有中心性支氣管擴張的ABPA（ABPA-CB）符合1～5條者可診斷為無中心性支氣管擴張僅有血清學(xué)陽性的ABPA（ABPA-S）

ABPA-S可能是疾病的早期或曲霉侵襲性小而ABPA-CB可能為疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改變2021/4/27222008年美國感染學(xué)會制定的曲霉病診治指南中提出診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)要7項主要標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤影；7、中心性支氣管擴張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。2021/4/2723

所有哮喘患者

曲霉過敏原皮試

陽性

陰性檢測血清總IgE抗體水平

每2年重復(fù)皮試檢查

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細胞計數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總

IgE抗體水平

高于對煙曲霉過敏的哮喘患者2倍

否

是

每6周復(fù)查血清總IgE抗體水平

如果升高＞1000IU/ml

按ABPA進行治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診斷流程2021/4/272425真菌致敏的嚴(yán)重哮喘(severeasthmawithfungal

sensitisation，SAFS)。

真菌孢子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，稱為SAFS。SAFS與ABPA的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10％的患者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽性反應(yīng)。兩者又有許多不同，如SAFS沒有肺部浸潤病灶和中央型支氣管擴張?zhí)卣鞯?。目前尚不清楚SAFS與ABPA的關(guān)系。鑒別診斷2021/4/2725鑒別診斷變應(yīng)性肉芽腫性血管炎1.支氣管哮喘。2.白細胞分類中血嗜酸性粒細胞＞10%。3.單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變。4.游走性或一過性肺浸潤。5.鼻竇病變。6.血管外嗜酸性粒細胞浸潤>1.5×109/L

凡具備上述4條或4條以上者可考慮本病的診斷。70%的ANCA陽性。2021/4/2726鑒別診斷韋格納肉芽腫

有上呼吸道和肺部病變，并伴有腎小球破壞的壞死性腎小球腎炎，IgＥ也可增高。胞漿型ANCA(c-ANCA)呈陽性。

肺內(nèi)為破壞性病變，可見結(jié)節(jié)性、空腔性病變特征。臨床上無變應(yīng)性基礎(chǔ)表現(xiàn)，如哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等，嗜酸性細胞不增多。2021/4/2727鑒別診斷慢性嗜酸性粒細胞肺炎是一種少見的病因不明的疾病，起病隱匿，可有發(fā)熱、體重減輕、盜汗、干咳、呼吸困難、胸痛數(shù)周至數(shù)月，男女比為1:2.1，50歲左右發(fā)病率最高。之前可有哮喘和特應(yīng)體質(zhì)如藥物過敏、過敏鼻炎等，過敏體質(zhì)占75%，胸X線示雙側(cè)周邊斑片影，與肺水腫相反。毛玻璃至斑片影均有，呈游走狀周圍血EO增多較多見，BAL中EO＞2%，＞40%具有鑒別意義治療是口服激素，癥狀和影像學(xué)迅速好轉(zhuǎn)，當(dāng)治療停止后，80%的患者復(fù)發(fā)2021/4/2728鑒別診斷外源性過敏性肺泡炎明確暴露因素臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難、雙肺爆裂音低氧血癥，彌散量減低BALF中淋巴細胞比例升高肺CT表現(xiàn)為彌漫磨玻璃伴小結(jié)節(jié)或間質(zhì)纖維化病理淋巴細胞滲出為主的間質(zhì)性肺炎，非干酪樣肉芽腫急性或亞急性期對激素治療近期療效較肯定

2021/4/2729鑒別診斷嗜酸性粒細胞增多癥

2次檢查(間隔≥1個月)外周血嗜酸性粒細胞>1500x109／L，伴或不伴組織型HE：骨髓涂片中嗜酸性粒細胞占全部有核細胞超過20％，或(和)病理醫(yī)生認(rèn)為嗜酸性粒細胞廣泛浸潤組織，或(和)明顯的嗜酸性粒細胞顆粒蛋白沉積(伴或不伴嗜酸性粒細胞的組織浸潤)2021/4/2730根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期急性期（I期）：患者常有發(fā)作性喘息、發(fā)熱及體重減輕等；影像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤影；血清總IgE抗體常＞1000IU/ml，血清曲霉特異性IgE抗體和（或）IgG抗體升高；激素治療有效緩解期（II期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無癥狀，影像學(xué)正?；蛑辽僭?個月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤影；激素治療6～12周后血清總IgE抗體水平較治療前下降35%～50%；若停用激素超過3個月無病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期2021/4/2731復(fù)發(fā)加重期（III期）：大約有25%～50%的患者可復(fù)發(fā)，再度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤影（游走性或固定性），血清IgE抗體水平升高2倍，激素治療反應(yīng)仍良好。激素依賴期（IV期）：必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激素減量時癥狀加重，并出現(xiàn)肺部浸潤影（游走性或固定性），血清總IgE抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治療。纖維化期（V期）：患者癥狀加重，口唇發(fā)紺，可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線CT顯示肺纖維化，可出現(xiàn)肺動脈高壓、嚴(yán)重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障礙。多數(shù)患者血清總IgE抗體及血清曲霉特異性IgE抗體異常，激素療效較差。疾病分期2021/4/2732治療目標(biāo)：

控制急性發(fā)作癥狀，抑制機體對煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)病程分期決定治療方案應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等治療2021/4/2733激素治療：首選口服激素。治療方案：

潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應(yīng)每6～8周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。潑尼松0.75mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，然后0.5mg.kg-1.d-1持續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少6～12個月，每6～8周復(fù)查1次血清總IgE抗體水平并持續(xù)1年。吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤的吸收，不建議采用吸入性激素用于ABPA的初始治療。治療2021/4/2734伏立康唑?qū)δ倚岳w維化合并ABPA有效，可減少激素用量并降低IgE抗體水平，但肺功能改善不明顯。伏立康唑可作為治療ABPA的二線抗真菌藥物有報道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果治療2021/4/273536免疫功能正常宿主：

ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價的糖皮質(zhì)激素）。起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；隨后進一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南治療2021/4/273637輕度發(fā)作的ABPA：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑以及白三烯受體拮抗劑，可能對一些患者有效?；颊甙瓷鲜鎏幚矸椒ㄖ委熀笕苑磸?fù)急性喘息發(fā)作者，建議長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.5mg/d。所有ABPA患者都建議常規(guī)監(jiān)測血清IgE水平。連續(xù)監(jiān)測肺功能及影像學(xué)。當(dāng)影像學(xué)出現(xiàn)肺部浸潤、粘液栓、纖維化或支氣管擴張加重時，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。伊曲康唑200mgbid