內(nèi)分泌抗感染藥物治療

內(nèi)分泌抗感染藥物治療

感染是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，糖尿病合并感染時(shí)抗菌藥物的使用有其特殊性。本文結(jié)合近年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，扼要闡述了糖尿病合并感染特點(diǎn)及抗感染藥物的合理應(yīng)用。著重從糖尿病合并感染的易感因素，糖尿病患者常見(jiàn)感染及其治療原則等幾個(gè)方面進(jìn)行說(shuō)明。一、糖尿病合并感染的易感因素

二、糖尿病合并感染及治療

三、粒細(xì)胞缺乏癥抗感染治療

四、其他合并感染治療原則一、糖尿病合并感染的易感因素1、高血糖狀態(tài)

高血糖使血漿滲透壓升高，抑制白細(xì)胞的吞噬能力，導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，感染不易控制，是易發(fā)生感染的重要因素。2、機(jī)體防御機(jī)能減弱糖尿病患者尤其是伴糖尿病酮癥酸中毒時(shí)，體內(nèi)代謝紊亂嚴(yán)重，機(jī)體對(duì)入侵微生物多種防御功能缺陷，包括中和化學(xué)毒素，吞噬功能，細(xì)胞內(nèi)殺菌作用，血清調(diào)理素和細(xì)胞免疫功能，從而使患者極易感染，且感染嚴(yán)重。3、糖尿病的血管神經(jīng)并發(fā)癥

糖尿病患者易發(fā)生血管病變，引起血流障礙，抗體分布減少，亦易發(fā)生感染。4、年齡糖尿病患者醫(yī)院感染與年齡呈正相關(guān)，年齡在60歲以上感染明顯增加，這與免疫功能明顯下降有關(guān)。5、手術(shù)

手術(shù)是糖尿病患者易合并感染的危險(xiǎn)因素之一。文獻(xiàn)報(bào)道，約有半數(shù)糖尿病病人一生至少有一次機(jī)會(huì)需外科手術(shù)治療。糖尿病可產(chǎn)生或加重外科疾病，外科疾病又可使糖尿病加重，這主要與手術(shù)時(shí)病人處于應(yīng)激狀態(tài)、腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多有關(guān)。二、糖尿病合并感染及治療1、呼吸系統(tǒng)感染糖尿病病人最常見(jiàn)、最易合并呼吸系統(tǒng)感染。這是由于糖尿病病人全身免疫功能低下導(dǎo)致肺局部防御功能下降，肺吞噬細(xì)胞對(duì)侵入肺內(nèi)的微生物吞殺作用減弱。微循環(huán)障礙使肺泡毛細(xì)血管床流量減少，導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)的異常。免疫功能低下使細(xì)菌大量附著于支氣管肺泡壁并繁殖，而引起重度感染。臨床上可表現(xiàn)為肺炎、肺結(jié)核等疾病。其致病菌主要為肺炎球菌，鏈球菌，肺炎克雷伯桿菌，此外，金黃色葡萄球菌、真菌(如念珠菌屬，毛霉菌，曲霉菌等)感染也很常見(jiàn)，尤其是毛霉菌，曲霉菌引起的肺部感染病情兇險(xiǎn)，很難控制，常常致死。

老年糖尿病患者合并肺炎病情嚴(yán)重，中毒性休克發(fā)生率高，死亡率亦高，故臨床發(fā)現(xiàn)糖尿病患者伴有發(fā)熱、咳嗽、咯黃痰等癥狀，應(yīng)考慮是否合并肺炎。對(duì)有呼吸道感染癥狀的糖尿病患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行胸部X線檢查，同時(shí)作痰培養(yǎng)，及早發(fā)現(xiàn)有無(wú)合并肺炎，并立即給予有效的抗菌治療。在治療時(shí)，可側(cè)重對(duì)革蘭陰性桿菌有效的藥物，如哌拉西林他唑巴坦、第三代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦等)、阿米卡星、奈替米星等氨基甙類抗生素，新的氟喹諾酮類抗菌藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性球菌感染可選用夫西地酸、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等。對(duì)于真菌感染可考慮選用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。糖尿病患者發(fā)生肺結(jié)核的機(jī)會(huì)比非糖尿病患者高2～4倍，控制不良的糖尿病患者尤易發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核，其發(fā)生率約為普通糖尿病患者的3倍。糖尿病合并肺結(jié)核易有大片干酪樣組織壞死，且極易播散和形成空洞。當(dāng)糖尿病患者病情惡化時(shí)，應(yīng)考慮合并結(jié)核的可能性，及時(shí)進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療。治療時(shí)一般聯(lián)合使用異煙肼、乙胺丁醇和利福平。一般抗癆治療應(yīng)至少維持18個(gè)月。2、泌尿系統(tǒng)感染

泌尿系感染在糖尿病合并各種感染中占第2位?？杀憩F(xiàn)為腎盂腎炎、膀胱炎等癥狀，革蘭陰性菌為其常見(jiàn)致病菌，如大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、奇異變形桿菌、假單胞菌等。其次可見(jiàn)糞腸球菌等，而金葡菌則少見(jiàn)。臨床上糖尿病患者的尿路感染經(jīng)治療3～4d發(fā)熱不退，應(yīng)警惕有無(wú)嚴(yán)重合并癥，如氣腫性腎盂腎炎，腎乳頭壞死或腎周圍膿腫發(fā)生。長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物，易繼發(fā)真菌感染?？咕幬镌谥委熂毙阅蚵犯腥緯r(shí)有較好療效。臨床上對(duì)于有合并癥的復(fù)雜性尿路感染多選用青霉素類、頭孢菌素類等對(duì)假單胞菌和腸桿菌科有良效的殺菌劑。氟喹諾酮類藥物對(duì)單純性尿路感染療效顯著。糖尿病合并前列腺炎在臨床上較多見(jiàn)，尤其老年人。但癥狀往往不典型，易被人所忽視。急性前列腺炎發(fā)病突然，糖尿病患者伴有發(fā)熱，乏力，尿頻，尿急，排尿困難等癥狀應(yīng)及時(shí)考慮是否合并前列腺炎。主要致病菌為大腸桿菌，葡萄球菌等，在治療上常給予氟喹諾酮類藥物。3、皮膚感染糖尿病合并皮膚感染以反復(fù)發(fā)生的頑固多發(fā)癤、癰多見(jiàn)。金黃色葡萄球菌為其主要致病菌，治療上多選擇耐青霉素酶的青霉素類，如苯唑西林、雙氯西林等。糖尿病足是糖尿病慢性并發(fā)癥中治療難度大、致殘率高、對(duì)患者肢體功能及生命預(yù)后有顯著影響的一種并發(fā)癥。早期出現(xiàn)米粒大小的水皰，干燥后形成針頭大小的環(huán)狀鱗屑，日久不愈，冬季干燥時(shí)發(fā)生皸裂，有不同程度的癢感。糖尿病足壞疽常常并發(fā)細(xì)菌感染，而且糖尿病患者的機(jī)體抵抗力下降，感染不易控制，細(xì)菌感染又進(jìn)一步加快糖尿病足壞疽的發(fā)展，形成互為因果的惡性循環(huán)。因糖尿病足部感染常由多種微生物引起，治療上可用β-內(nèi)酰胺類藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類。在使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)注意改善血液循環(huán)，全身支持療法及患足局部處理的綜合治療，以利患者早日康復(fù)。4、敗血癥

革蘭陰性菌敗血癥在糖尿病患者中較多見(jiàn)，常由泌尿系感染、皮膚及軟組織感染或靜脈插管等引起。常伴有休克，糖尿病酮癥酸中毒，高滲性非酮癥性糖尿病昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率極高。病原菌以大腸桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌，綠膿桿菌為多見(jiàn)。治療大腸桿菌敗血癥宜按藥敏選用氨基糖甙類，頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物。綠膿桿菌敗血癥宜首選哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦。變形桿菌敗血癥以慶大霉素，卡那霉素，阿米卡星為首選?？股貏┝恳悖煶桃獕?，用藥期間應(yīng)注意病人的肝腎功能，腎功能損害者應(yīng)減量。6、某些特殊感染(1)毛霉菌病

又稱鼻腦毛霉菌病，常見(jiàn)于控制不良的糖尿病伴糖尿病酮癥酸中毒或接受腎上腺糖皮質(zhì)激素治療的糖尿病患者。多先由鼻及副鼻竇部開(kāi)始，繼而由鼻腔擴(kuò)展至顱內(nèi)血管及神經(jīng)而造成死亡，死亡率達(dá)50%。治療上曾多選用二性霉素B，因其對(duì)肝腎功能損害較大，已逐漸退出市場(chǎng)?，F(xiàn)常用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等抗深部真菌藥物治療，療程按周/月計(jì)算，治療費(fèi)用較高。(2)惡性外耳道炎

為糖尿病患者所特有，多由假單胞菌引起。病變由外耳道軟組織向顱內(nèi)擴(kuò)展，引起顱神經(jīng)麻痹，顱底骨髓炎，甚至發(fā)生廣泛壞死和腦膜炎等并發(fā)癥，病死率在50%以上。慶大霉素，哌拉西林，頭孢哌酮，頭孢他啶等對(duì)本癥有良好療效。

(3)骨髓炎

多繼發(fā)于糖尿病并發(fā)癥，尤其是周圍神經(jīng)病變。感染由軟組織感染蔓延所致，抗菌治療應(yīng)在感染骨培養(yǎng)后進(jìn)行。感染骨可經(jīng)皮或手術(shù)時(shí)獲得?？股貞?yīng)胃腸外給藥，持續(xù)至少6周。有時(shí)需外科清創(chuàng)或切除感染骨，如果治療恰當(dāng)，多數(shù)骨髓炎病例愈后良好三、粒細(xì)胞缺乏癥抗感染治療抗甲狀腺藥物是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的首選方法，但約5％的甲亢患者使用抗甲狀腺藥物治療時(shí)可能出現(xiàn)白細(xì)胞減少，給予減量或停藥處理后大多數(shù)患者白細(xì)胞能恢復(fù)正常，粒細(xì)胞缺乏癥(粒缺)發(fā)生率為0.2%-0.5%?？辜谞钕偎幬飳?dǎo)致粒細(xì)胞缺乏可發(fā)生在任何年齡，無(wú)性別差異，可見(jiàn)于治療的任何時(shí)間，一般多在用藥后1～3個(gè)月。引起粒細(xì)胞缺乏癥的抗甲狀腺藥物中甲基硫氧嘧啶最多，甲巰咪唑次之，丙基硫氧嘧啶最少。有文獻(xiàn)報(bào)道稱粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生與自身免疫有關(guān)。1、臨床表現(xiàn)

臨床上常表現(xiàn)為上呼吸道癥狀，如發(fā)熱、咽痛、寒戰(zhàn)等，臨床多診斷為急性咽炎、急性扁桃體炎，如出現(xiàn)明顯的畏寒發(fā)熱癥狀，應(yīng)考慮重癥感染可能，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果多為革蘭氏陰性桿菌。因抗甲狀腺藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥多發(fā)生于應(yīng)用抗甲狀腺藥物后1～3個(gè)月，故在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗甲狀腺藥物治療3個(gè)月內(nèi)需積極復(fù)查血常規(guī)，以避免嚴(yán)重粒缺出現(xiàn)。粒缺一旦發(fā)生應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素治療，在抗生素問(wèn)世前，死亡率高達(dá)90～95%，自應(yīng)用抗生素后，已下降至20%，但仍需早期診斷、早期治療。1、治療（1）一旦有發(fā)熱即應(yīng)做血、尿和其它有關(guān)的培養(yǎng)，并立即給予廣譜抗生素治療。待證實(shí)病原體后再改用針對(duì)性的制劑。如未能證實(shí)病原體則廣譜抗生素的經(jīng)驗(yàn)性治療必須給足療程，并應(yīng)注意防治二重感染，如霉菌、厭氧菌等。（2）對(duì)急性粒細(xì)胞缺乏癥者必須給予嚴(yán)格的消毒隔離保護(hù)，最宜于置入空氣凈化的無(wú)菌室內(nèi)，加強(qiáng)皮膚、口腔護(hù)理，以防交叉感染。粒細(xì)胞缺乏癥者抗感染治療常為搶救成功與否的關(guān)鍵。無(wú)菌層流室護(hù)理和成份輸注粒細(xì)胞使一些嚴(yán)重患者獲救，2～3周后可逐漸恢復(fù)。再障型預(yù)后差，常因難以控制的感染致死。

爭(zhēng)議焦點(diǎn)，搶救經(jīng)驗(yàn)表明，密切觀察患者血像變化，及早發(fā)現(xiàn)，及早治療，使用綜合治療方法，即廣譜足量抗生素、G—CSF和層流病房使用，能最大限度地降低死亡率。既往相關(guān)研究存在的問(wèn)題研究人員對(duì)循環(huán)策略的依從性差絕大多數(shù)研究?jī)H限于單個(gè)ICU絕大多數(shù)研究完全依賴于臨床的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，而沒(méi)有采取主動(dòng)的調(diào)查性培養(yǎng)分析耐藥率時(shí)沒(méi)有區(qū)分定植菌與致病菌缺乏對(duì)于定植菌的專門(mén)分析缺乏隨機(jī)和對(duì)照研究過(guò)程沒(méi)有排除其他醫(yī)院感染控制技術(shù)和耐藥防治對(duì)策的干擾指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論P(yáng)K/PD理論

MPC理論P(yáng)K/PD理論P(yáng)harmacokinetics(PK)

serumconcentrationprofilepenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MIC/MBC(potency)concentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)23SlidenoPatternsofAntibacterialActivity

Pattern Pharmacodynamiccorrelate

Time-dependentkilling TimeaboveMICandminimaltomoderate (T>MIC)persistenteffectsTime-dependentkilling AUC/MICratioandprolongedpersistenteffects

Concentration-dependent AUC/MICratiokillingandprolonged orpersistenteffects Cmax/MICratioTime(hours)ConcentrationMIC0Cmax/MIC：>8-10AminoglycosidesFluoroquinolonesAUC/MIC：≥25forlesssevereinfections，

≥125formoresevereinfectionsVancomycinFluoroquinolonesTime>MIC：>40-50%-lactamsMacrolidesPK/PDParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過(guò)MIC90的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示（2）time>MIC(%)：超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（%）PK/PDParameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCMIC：為MIC90值根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時(shí)間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴性

血藥濃度高于MIC的時(shí)間濃度依賴性峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)29抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可