中國急性心肌梗死救治30年

中國急性心肌梗死救治30年沈陽總醫(yī)院全軍心血管內科研究所韓雅玲20世紀80年代以來，冠狀動脈造影技術以及血管鏡技術的應用和廣泛開展，使人們逐步發(fā)現了冠狀動脈內血栓形成的證據，并且明確冠狀動脈內血栓形成是導致急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）的原因。進而形成了盡早開通梗死相關動脈、恢復有效的心肌血流再灌注的治療原則。由此，STEMI的治療進入了以再灌注為主要治療目標的時期，本文簡介近30年來國內外STEMI治療領域的重要進展。一、急診心梗治療的發(fā)展歷程.初識心梗，明確血運重建的主要手段。自從1912年JamesHerrick首次描述了突發(fā)冠狀動脈阻塞（血凝塊）和最終導致心肌梗死的臨床特征以來［1］，有關冠狀動脈血栓與急性心肌梗死（AMI）的關系爭論了半個多世紀。直至上世紀70年代末期到80年代初期，才明確了冠狀動脈新鮮血栓是絕大多數透壁性AMI的原因。近30年來，AMI的診斷和治療取得了長足的進展。對于STEMI患者，其治療的主要目的是使梗死相關冠狀動脈（簡稱“靶血管”）實現快速、完全、持續(xù)性再通和盡快恢復心肌組織水平的再灌注。通過藥物溶栓和心導管介入治療器械都能實現冠狀動脈血流的恢復，達到挽救瀕死的心肌，改善左心室功能，縮小梗死范圍，降低死亡率的目的。距發(fā)病時間過長往往使許多患者喪失挽救心肌的機會，當心肌細胞發(fā)生嚴重損傷性水腫、壞死、炎癥反應和毛細血管阻塞時，目前的所有治療手段均無法恢復組織灌流。因此，無論溶栓或冠狀動脈介入治療，實現早期快速的血運重建至關重要。.確立盡早就醫(yī)和轉運的原則，實現早期血運重建。早期靶血管的有效開通、并恢復組織再灌注，是急性心肌梗死第一位重要的治療原則［2］。2013年AHA的STEMI指南將再灌注治療的時間窗定義為［2,3］：溶栓為發(fā)病后6小時內實施；急診PCI為發(fā)病后12小時內實施（如12小時后仍有持續(xù)胸痛及ST段抬高，則時間窗可延長至24小時）;對于接受直接PCI的患者，首次醫(yī)療接觸到介入治療干預的目標時間W90min,與以往的DTB時間W90min相比，有效救治時間窗進一步縮短。若患者首次醫(yī)療接觸單位無PCI能力，應預估患者2h內是否可轉運至上級醫(yī)院行PCI,若是，則應在30min內將患者轉出（DIDO,doorindoorout<30min）；否則，應在30min內就地開始溶栓治療。目前STEMI再灌注治療的時間窗主要延遲在以下4方面:首先是很多患者因誤判病情或就醫(yī)意識不強而導致延遲到醫(yī)院救治；第二是院前急救系統(tǒng)和轉運體系不夠健全,很多情況下120急救車未能及時將STEMI患者轉運至就近的能快速實施再灌注治療的醫(yī)療單位，還體現在部分基層醫(yī)院溶栓后未能將患者及時轉運到可完成急診PCI的大醫(yī)院；第三是醫(yī)院內部STEMI治療的臨床路徑不夠規(guī)范，致使患者到達能夠實施急診PCI的大醫(yī)院后，亦在許多院內環(huán)節(jié)上被延誤救治：包括急診科、CCU、導管室之間未能開通綠色通道，從患者入急診科至溶栓時間（DTN）超過30min,從入急診科至急診PCI開通靶血管時間（DTB）超過90min等,后者常有患者或家屬遲疑簽字手續(xù)、不配合醫(yī)生治療決策的因素參與其中；第四是社會救助尚機制不夠健全,部分患者因費用問題而延誤診治。因此，STEMI院前及院內急救的基本任務是：（1）120急救體系應幫助患者安全、迅速地轉到醫(yī)院,以便盡早開始再灌注治療；（2）基層醫(yī)院應盡早溶栓,其后將患者安全、迅速地轉送至能夠開展急診PCI的大醫(yī)院；（3）大醫(yī)院應實現院內急診科、導管室及CCU的“無縫連接”?？傊?要建立和建全一個從患者發(fā)病地點（家庭、單位等地點）到120急救體系、再到基層醫(yī)院或大醫(yī)院的急救網絡,并且在該網絡中的每一個環(huán)節(jié)都能夠做到爭分奪秒,唯有此，才能為STEMI患者贏得心肌、贏得生命。此外，還要加強對公眾的科普教育，樹立“胸痛趕緊到醫(yī)院”的緊急就醫(yī)意識，形成“尊重醫(yī)生，相信醫(yī)生，配合醫(yī)生”的良好社會風氣?？上驳氖?，隨著醫(yī)學常識的科普宣傳、政府層面宏觀政策的支持、行業(yè)相關指南的制定和推廣，安全性更高的新型溶栓藥物的研發(fā)和應用，以及急診PCI技術的日臻成熟，我國心肌梗死的總體住院死亡率呈逐漸下降趨勢。.溶栓的應用。1984年美國哈佛大學醫(yī)學院的布列根和婦女醫(yī)院心血管中心最先發(fā)現應用溶栓藥物能夠提高STEMI患者的住院期生存率。溶栓治療具有快速、簡便、經濟、易操作的特點，在我國目前經濟和醫(yī)療資源分布尚不均衡的條件下，特別是對那些由于各種原因無法及時接受直接PCI治療的患者，溶栓治療仍是STEMI再灌注治療必不可少的重要手段。溶栓藥物依據其化學結構的改進分為以下四個研發(fā)階段。第一代溶栓藥物以鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)為代表。SK可促使游離的纖溶酶原轉變成纖溶酶溶解纖維蛋白［4］。特點是溶栓能力強，缺點為特異性差、已發(fā)生出血、過敏等；第二代以組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)為代表，包括重組人組織型纖溶酶激活劑(rt-PA)、尿激酶原(pro-UK)等，此類藥物常與抗凝藥物聯合使用，特異性好，副作用少。第三代運用基因和蛋白質工程技術在其特異性溶栓等方面進行改造，代表藥物有：瑞替普酶(r-PA)，替奈普酶(TNK-tPA)等。特點為溶栓開通快速、有效、半衰期長等。第四代主要為PAI-1抑制劑，從海洋微生物中提取，可抑制血小板脫顆粒，使血漿中t-PA濃度升高，增強溶栓活性。特點是可口服、給藥半衰期長、副作用小，但目前仍處于試驗階段，尚未開發(fā)用于臨床［5］。在歐美國家，AMI的再灌注治療中溶栓與直接PCI的比例相當。國際上多項注冊研究顯示［6-8］，雖然PCI治療近年來增長迅速，但仍有接近40%的患者接受溶栓治療。在中國1999-2005年進行的COMMIT研究［9］顯示，未計劃行PCI、發(fā)病24h以內的STEMI患者中，僅有約半數(54%)患者接受了溶栓。CREATE研究［8］(2001-2004年)中國資料顯示，11.5%的患者接受PCI治療，接受溶栓治療52.5%，未行再灌注治療占37.6%。溶栓治療的患者中絕大多數(90%)應用非選擇性溶栓藥物，應用組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)者僅占2.7%。但是隨著急診PCI技術在國內的普及推廣，近年溶栓治療受到被忽視。2011年中國急性心肌梗死規(guī)范化救治1期項目啟動，在納入的約4400例STEMI患者中，開展直接PCI的比例已達82%,接受溶栓治療者僅為4%。其主要研究者霍勇教授指出，我國醫(yī)療資源分布不平衡，很多地區(qū)不能開展急診PCI治療，基層醫(yī)院應更多開展溶栓治療，溶栓治療在STEMI救治中仍具有重要地位，尤其是經濟不發(fā)達地區(qū)。.急診PCI的應用。1983年Hartzler等首先將PCI用于STEMI的再灌注治療，開始了STEMI介入救治的新篇章。MasselD于2003年在Lancet發(fā)表的一項薈萃分析證實［10］,急診PCI在有效性與安全性方面均優(yōu)于靜脈溶栓，可以使STEMI病死率下降40%。相較于溶栓治療，急診PCI具有起效迅速、療效確實且判定直觀、再灌注成功率高和出血副作用低等優(yōu)勢，起到了立竿見影的作用，挽救了無數患者的生命，成為目前治療STEMI最有效的方法。但早年AMI救治中冠脈支架術并沒有廣泛運用，主要原因是早期支架的材料、設計、釋放技術不夠先進，以及抗血小板藥物的療效和安全性不夠理想等因素，導致支架置入后潛在的支架內血栓風險增加。隨著支架釋放技術，如高壓擴張技術，以及雙重抗血小板治療藥物阿司匹林和高效的ADP受體拮抗劑，以及血小板糖蛋白Hb/ma受體抑制劑的應用，目前急性支架內血栓形成的發(fā)生率已經降低到了1%以下。近年來藥物洗脫支架(DES)的應用進一步降低了支架內再狹窄率，因此目前STEMI急診PCI中DES的應用已成為常規(guī)。2013年美國AHA-STEMI指南將DES與裸金屬支架(BMS)同等推薦(Ia)。2014年美國TCT年會議上發(fā)布的中國BRIGHT研究(2012-2013年完成)共入選1925例STEMI接受直接PCI的患者，其中96.5%接受了冠狀動脈支架術，而接受支架術的患者中99.4%應用了DES。.溶栓和PCI的合理結合。近年AHA［11］及ESC［12］最新指南均推薦將直接PCI作為STEMI患者再灌注治療的首選策略（la）,而溶栓則是短時間內無法行直接PCI治療的重要補充治療手段。溶栓后是否應進行早期PCI仍有爭議。關于溶栓與PCI的結合，2013年AHA指南⑶指出對于溶栓成功且臨床穩(wěn)定的低?；颊咿D運行PCI的指征需要進一步研究，而2014年ESC血運重建指南［12］推薦，無PCI條件的醫(yī)院溶栓治療后如判斷溶栓失敗可轉運至PCI醫(yī)院補救PCI（Ia）,溶栓成功后3-24h可常規(guī)行冠脈造影檢查（Ia）。溶栓與PCI的結合經歷了三個歷史階段的爭議。第一階段是球囊擴張時代的溶栓后PCI。早期TAMI研究、Simoons研究、TIMIIIa研究表明，溶栓后接受PCI者不良心臟事件發(fā)生率可能增加,因此溶栓后不主張立即行球囊擴張治療［13-15］,建議在7?10天后行擇期冠狀動脈造影，若病變適宜可行球囊擴張治療。第二階段是易化PCI。早期小規(guī)模BRAVE研究［16］、CAPITAL-AMI研究［17］等均認為易化PCI安全可行；但較大規(guī)模的隨機對照試驗FINESSE研究［18］提示易化PCI并不優(yōu)于直接PCI,且出血和支架內血栓發(fā)生率增高。易化PCI在2007年及以后的AHA指南更新中推薦級別僅為IIbo第三階段是溶栓后早期PCI。筆者曾提出［19,20］,更早實施溶栓可提高溶栓藥物再通的療效，而延長溶栓與PCI的時間間隔可減少嚴重出血事件。PCI的延遲實施可能帶來不利影響，但這種影響可能為早期實施溶栓再灌注所補償，至少對那些能夠接受早期溶栓而轉運PCI需等待較長時間的患者是可行方案。SIAMIII研究［21］以及更大規(guī)模的CARESS-in-AMI研究［22］結果表明，溶栓后立即轉運PCI組主要終點事件顯著降低，大出血和卒中的發(fā)生情況在兩組無統(tǒng)計學差異。溶栓治療有其簡便、快速、便于早期在基層醫(yī)院實施的優(yōu)點。但單靠溶栓治療是不夠的,因為靶血管病變處破裂斑塊所導致的嚴重狹窄是產生血栓性再閉塞的根源,只有通過介入治療手段消除病變處的狹窄，才能消除再梗死和心絞痛的潛在風險。因此，溶栓不是AMI再灌注治療的終點，而是再灌注策略的起點，是STEMI再灌注策略的一個啟動部分。在中國目前優(yōu)質醫(yī)療資源相對稀缺并且分布不夠合理的情況下,將溶栓和介入進行良好的結合,在基層醫(yī)院盡早對STEMI患者進行溶栓，其后盡快轉運到大型醫(yī)院實施急診PCI治療，是一個有前景的治療策略。二、中國急性心肌梗死治療30年主要專家貢獻的回顧陳在嘉教授:（1）1984年在國內首先開展冠狀動脈內溶栓獲得成功［23］,隨之開展了靜脈溶栓治療。（2）在國內首先開展靜脈溶栓治療多中心隨機臨床試驗［24］,確定了尿激酶的劑量、給藥方法和療效，尿激酶150萬u在30min內注入，兩小時血管再通率58%。用此方案進行尿激酶溶栓治療至今仍是我國STEMI溶栓治療的最常用藥物，為促進溶栓治療在國內推廣應用發(fā)揮了重要作用。（3）20世紀八十年代末首先開展了小劑量阿司匹林（50mg/天）在心肌梗死二級預防中的價值的研究［25］,并在國內推廣應用。高潤霖教授：（1）在國內最早開展STEMI床旁血液動力學監(jiān)測［26］。（2）在國內首先提出急性心肌梗死時評價冠狀動脈再通的無創(chuàng)性檢查指標［27］,并被我國制定的第一個溶栓治療再通標準所采用o（3）1989年在國內首先開展溶栓失敗后補救性PTCA,同年開展直接PTCA［28］,1990年開展STEMI并發(fā)心源性休克的PTCA［29］,使病死率顯著降低至50%以下，達到國際先進水平。（4）基于TUCC研究［30］,在國際上首次提出中國人應用rt-PA50mg靜脈溶栓治療（西方人的半量）,可取得良好效果,血管開通率明顯高于尿激酶,減少出血并發(fā)癥并節(jié)省經費。胡大一教授：在國內最早倡導一系列“冠心病急救綠色通道”救治新模式［31］,包括：（1）縮短入院時間：患者出現胸痛癥狀應立即呼叫“999”或“120”急救系統(tǒng)，盡早到醫(yī)院就診。（2）率先成立國內最早的一批胸痛中心，引入美國胸痛中心認證標準，主持制訂我國胸痛中心和胸痛診治兩個共識，推動我國胸痛中心建設與國際接軌；建立高水平、高質量的心導管室和全天候24h快速反應的醫(yī)護隊伍，以及先進的CCU。（3）先進的理念：最早引進ACC的D2B項目，先手術治療，后補辦住院手續(xù)，從而縮短患者從發(fā)病到接受介入治療的時間。（4）全程服務：包括與急救中心合作，確保患者及時轉運到具備冠心病急救能力的醫(yī)院，指導出院患者進行二級預防和康復治療。在北京朝陽醫(yī)院踐行上述先進理念，組織實施直接PCI300例，死亡率僅2.4%,而當時國內STEMI住院病死率大都在6%-10%或以上。上述工作獲得國家科技進步二等獎。20世紀90年代中期大力推廣普及國產尿激酶溶栓治療STEMI,獲得北京市科技進步二等獎。奧運會前承擔北京市科委重大項目“AMI早期救治現狀與影響因素”,為改進救治流程提供了數據,獲得中華醫(yī)學科技進步二等獎。劉力生教授：最早組織了國內規(guī)模最大、全國600家醫(yī)院參加協作的臨床研究“血管緊張素轉換酶抑制劑治療AMI隨機臨床試驗”，共入選14962例，在急性前壁心肌梗死患者治療組較安慰劑對照組急性期死亡減少17%,左心衰發(fā)生率減少9.5%,為血管緊張素轉換酶抑制劑對中國STEMI人群的心臟保護作用提供了證據?；粲陆淌冢海?）于2011年11月在國家衛(wèi)計委支持下,與中國醫(yī)師協會合作,組織實施了“中國急性心肌梗死救治項目”。第一階段（1期）：在15個省市選取54家三級醫(yī)院進行試點,通過開展和推動公眾宣教、醫(yī)師培訓、推進急救中心與醫(yī)院的協作等舉措，STEMI患者接受早期再灌注治療的比率提高到88%,其中92%接受了直接PCI；DTB時間顯著縮短到112min。項目第二階段（2期）已在2015年3月啟動：參與項目的醫(yī)院規(guī)模預計擴大至200家左右,更側重院外急救網絡的建設。（2）推動“國家胸痛中心”認證制度的開展,有力促進了我國胸痛中心的規(guī)范化建設。（3）自2014年起,首次將每年11月20日設立為“中國心梗救治日1120”（意為有胸痛要急撥120；抓緊發(fā)病后頭120分鐘黃金時間住院救治）。（4）積極向政府建言獻策并取得支持,2015年3月國家衛(wèi)計委辦公廳下達了“關于提升急性心腦血管疾病醫(yī)療救治能力的通知”。韓雅玲：（1）2001年在國內最早開展STEMI合并室間隔穿孔患者經皮室間隔封堵及冠狀動脈支架聯合介入治療術的多中心研究,使其死亡率由外科手術的38%降低到14%,術后長期存活率達80%［32］。（2）2008年在國內最早聯合應用尿激酶原溶栓和急診DES術救治STEMI患者，與單純急診PCI相比，溶栓后早期介入組靶血管早期開通率由21%提高至48%,術后不良心腦事件由12.6%降至7%［33］。（3）2008年起主持研發(fā)了移動式導管室，對STEMI患者在發(fā)病現場實施急診PCI［34］。（4）主持了《軍隊急性心肌梗死規(guī)范化救治項目》全國24個省60家軍隊單位入選1400余例STEMI病例，推動了軍隊醫(yī)院STEMI救治水平的提高。2014年率先在軍內開展了心血管?？萍痹\模式，對STEMI需行急診PCI患者繞行CCU使DTB縮短到90min內。（5）主持了隨機對照BRIGHT研究，首次采用PCI術后延時注射比伐盧定的方法，發(fā)現與肝素相比，不論是否加用GPIIb/IIIa抑制劑，PCI術中及術后延時注射比伐盧定均可顯著減少出血,并克服了既往有關比伐盧定的研究中支架內血栓增多的弊端并避免了既往比伐盧定研究中支架內血栓增多的弊端［35］。三、急性心梗介入救治相關新技術不斷發(fā)展.血栓抽吸。血栓抽吸主要應用于罪犯血管血栓負荷大或血管直徑較大、支架內血栓形成和已經發(fā)生無復流的患者,可以直接抽吸懸浮血栓和致栓物質（病灶處所釋放的炎癥介質和血管活性物質）。目前臨床上常用的血栓抽吸裝置包括手動抽吸導管（Export、DiverCE、ZEEK、Thrombus等血栓抽吸導管）和機械抽吸裝置等,國內手動抽吸導管應用較多。由于其操作簡易、即刻效果明確、費用相對低廉，手動血栓抽吸目前在急診PCI中的應用日益增多。隨著直接PCI相關研究的不斷進展，”多取出，少植入”的策略目前已被大家接受。早期TAPAS研究［36］顯示支架植入前常規(guī)人工血栓抽吸治療可有效改善術后冠脈血流，減少1年死亡風險。其后的INFUSE-AMI研究［37］雖然未能證實血栓抽吸可減少AMI面積，但2012版ESC指南仍將常規(guī)血栓抽吸推薦級別定為Ila,新近發(fā)布的TASTE研究未能證實血栓抽吸的臨床獲益［38］,因此2014年9月ESC的指南中血栓抽吸不推薦常規(guī)使用、但可以選擇性使用（11b）。.新型藥物洗脫支架在AMI中的運用。目前國產支架中的新型藥物洗脫支架Genousstent（內皮祖細胞捕獲支架）、晶體藥物涂層支架（Mi-stent）、涂層可降解支架、生物全可降解支架等有可能成為DES在STEMI患者中應用的新希望。其中具有新概念創(chuàng)新意義的有以下兩種支架：內皮祖細胞捕獲支架可捕捉循環(huán)系統(tǒng)中的內皮祖細胞以修復受損的血管內皮,促進支架植入術后受損血管內皮愈合。該支架表面是由一個共價結合的多糖中間涂層與抗人CD34抗體連接到不銹鋼支架?？谷薈D34抗體支架置入后,將吸引循環(huán)中內皮祖細胞與之結合,從而發(fā)展成為成熟的內皮。其優(yōu)點是可以降低再狹窄和支架內血栓形成的風險,以及避免長時間雙重抗血小板。另外一種晶體藥物涂層支架是指將抗再狹窄藥物整合在特殊的晶體結構中,而晶體可以結合在支架周圍組織細胞中將藥物緩慢釋放。與普通涂層可降解支架不同的是,晶體藥物涂層支架的藥物涂層3個月左右即可降解完畢（普通涂層可降解支架需要9個月以上降解完畢）,從而減輕了涂層對內皮細胞的刺激,起到預防再狹窄和血栓的作用。.抗栓藥物治療的進步。近年來抗凝藥物比伐盧定成為業(yè)界關注和爭議的焦點，由韓雅玲教授牽頭的BRIGHT研究結果顯示，和肝素相比，不論是否加用血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa抑制劑，PCI術中及之后的圍手術期延時注射國產比伐盧定3-4小時可以顯著減少出血事件,對女性、腎功不