銅綠假單胞菌下呼

銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識

王競軍銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa’P.aeruginosa’PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床，常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種類主要包括支氣管擴張合并感染、慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）合并感染和肺炎等，由多重耐藥PA(multidrugresistantPaeruginosa，MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率髙，治療困難，因此規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療具有特別重要的意義。一、微生物學特點假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌和不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌，尤其是醫(yī)院感染的主要病原之一。

PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5-1.0μm，長約1.5~3.0μm，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。二、流行病學(一)流行狀況近年來，PA感染的流行病學特點突出地表現(xiàn)在兩個方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。國內(nèi)已有多項大型流行病學調(diào)查顯示我國PA感染的嚴重性，其中最具代表性的“中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測”資料顯示，2012年綜合性教學醫(yī)院PA的分離率占所有分離菌的第5位，2005—2012年P(guān)A的分離率分別占革蘭陰性菌的6%，14.1.%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%、14.2%和14.0%，居第2~5位《3b有13家教學醫(yī)院參與的中國醫(yī)院院內(nèi)獲得性細菌耐藥性分析（CARES)結(jié)果示，2009年和2011年P(guān)A在所有分離細菌中也是居第4位，分離率分別為10.8%和12.6%，且MDR-PA的比例高達12.7%。這一點在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC)的全國醫(yī)院感染研究數(shù)據(jù)顯示，PA肺炎的發(fā)生率在逐年升高，1975—2003年醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）中PA比例從9.6%上升至18.1%，幾乎翻了I倍。

—項大規(guī)模ICU感染病原學的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，PA是最常見的革蘭陰性需氧菌，占23%(8244/35790)，也是最常見的從呼吸道分離出的細菌(31.6%)。美國一項關(guān)于呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP)的回顧性研究結(jié)果顯示，PA分離率達9.3%e即便得到有效的治療，PA導(dǎo)致的感染總病死率仍高達42.1%~87.0%，直接病死率為32.0%~42.8%。2005年胡必杰等報道562例HAP中PA的分離率為18.6%，列第I位；我國近期進行的13家大型教學醫(yī)院HAP的臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA的分離率為20.9%，居第2位。2011年CARES研究也證實HAP中PA的分離率為11.9%，居第2位。二是PA的耐藥率居高不下，全球細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)（SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物的耐藥率逐年升髙。中國CHlNET2005-2012年連續(xù)監(jiān)測資料顯示，PA對常用抗菌藥物的耐藥率保持在較高水平，但略呈下降趨勢。如亞胺培南的年度耐藥率分別為31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.5%、8%、29.1%和29.1%，對美羅培南的年度耐藥率分別為32.0%、34.1%，28.5%，24.5%，25.2%、25.8%，25.0%和27.1%，但其中全耐藥(PDR)菌株數(shù)量顯著增多，在2011年和2012年分別達到I.8%和1.5%。

2011年CARES研究也證實PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率達29.3%和22.1%，這一點在呼吸系統(tǒng)感染中更為突出，我國HAP臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達70.7%和48.8%，遠高于CHINET監(jiān)測中各種標本分離菌中PA對碳青霉烯類的耐藥率。

PA對于其他具有抗假單胞菌活性的藥物敏感度也不容樂觀，2012年的中國CHINET資料顯示PA對阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為13.5%、19.8%、19.6%，17.9%和17.5%。

PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見，在美國CAP中PA的分離率僅有0.9%~I.9%，中國的流行病學調(diào)查結(jié)果類似，只有1.0%。項包括127項研究、涉及33148例患者的薈萃分析結(jié)果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是總病死率高達61.1%(11/18)。說明需要人住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變的CAP中PA也是不可忽視的致病原。

結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤軘U張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA感染的高發(fā)人群，研究結(jié)果顯示，3%~20%的穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道痰標本和經(jīng)支氣管鏡吸引標本的PA培養(yǎng)陽性，而且定植的頻率隨著氣流阻塞的加重而增加；采用經(jīng)支氣管鏡保護性毛刷采集的標本，在避免了呼吸道污染的情況下，仍有3%~10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道標本中可分離到PA。

(二)耐藥機制定義：一般認為多重耐藥（MDR)是指細菌對于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥，廣泛耐藥(XDR)是指細菌僅對I~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素），而PDR則是指對目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之其耐藥機制涉及多個方面：

(1)產(chǎn)生滅活酶：PA可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，其中β-內(nèi)酰胺酶是耐藥的主要機制，具有重要的臨床價值，主要包括C類頭孢菌素酶(AmpC)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL)、金屬酶（MBL)和肺炎克雷伯菌產(chǎn)的碳青霉烯酶（KPC)等。

(2)膜通透性下降：①主動外排系統(tǒng)過度表達：PA細胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動外排到細胞外的作用，并與細胞外膜的低通透性共同對耐藥起協(xié)同作用，在致PA多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在PA細胞膜上常見的7種外排系統(tǒng)包括MexAB-oprM、MexXY-oprM、MexCD-oprJ、MexEF-oprN，MexJk-oprM，MexGHI-opmD和MexVW-oprM等。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而導(dǎo)致MDR。②膜孔蛋白丟失或表達下降：中國碳青霉烯耐藥PA的主要耐藥機制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表達量下降，導(dǎo)致藥物難以進人細菌細胞內(nèi)。（3）靶位改變：①拓撲異構(gòu)酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細菌DNA拓撲異構(gòu)酶

II和拓撲異構(gòu)酶IV。PA對喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓撲異構(gòu)酶的基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變，使藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。②16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。（4）細菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物被膜是指細菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質(zhì)和纖維蛋白等復(fù)合物，將細菌粘連包裹其中而形成的膜樣物。細菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。

密度感知系統(tǒng)（quorumsensing，QS)的細胞溝通機制在革蘭陰性桿菌，特別是PA的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。目前巳經(jīng)知道PA的QS效應(yīng)機制主要通過2個信號系統(tǒng)（LasI-LasR和RhII-RhIR)構(gòu)成的級聯(lián)反應(yīng)來實現(xiàn)調(diào)控。生物被膜相關(guān)感染包括生物醫(yī)學材料相關(guān)感染（如導(dǎo)管插管相關(guān)感染等）和細菌生物被膜?。ㄈ鐝浡苑杭氈夤苎椎龋?，常呈慢性過程，反復(fù)發(fā)作，難以治愈《目前比較認可的是14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖然其自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調(diào)節(jié)免疫及增強吞噬細胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染。16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對生物被膜形成無效。除14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細菌生物被膜形成的作用。(5)其他耐藥機制：整合子（integron)是存在于細菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和表達的遺傳單位，可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)座等方法在細菌間轉(zhuǎn)移，成為細菌MDR迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是PA中更為顯著。近些年對于整合子的研究日趨增多，整合子檢出率呈逐年上升趨勢，由2006年的37.5%上升至2008年的52.4%。值得注意的是，2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對碳青霉烯類的耐藥率巳經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素，其機制尚需要進一步探討，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。三、珍斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標本分離到的PA應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌？區(qū)別定植與感染對于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。(一)PA感染的危險因素

PA下呼吸道感染患者多有危險因素，常見的包括：

（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機械通氣、嚴重燒傷、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細胞缺乏、實體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；

（4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。當患者存在這些危險因素時，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的機會更多。

在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，尤其是進展期以及因病情加重需要住ICU和機械通氣的患者s當慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項中的2項時應(yīng)考慮PA感染的可能：

（1）近期住院史；（2）有經(jīng)常（>4個療程/年）或近期（近3個月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史；（3）病情嚴重（FEV1<30%)；(4)應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松龍>10mg/d)。(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)

PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳痰，當出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進行性減退時，應(yīng)考慮PA感染的可能。HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后PA能夠直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有關(guān)。PA下呼吸道感染的影像學無特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”(其病理改變基礎(chǔ)類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環(huán)繞）PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心瓣膜置換術(shù)及各種嚴重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)等。在嚴重全身感染時炎癥標志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原（PCT)可以出現(xiàn)升高。PA下呼吸道感染可以分為I種類型：

（1）慢性氣道疾病合并PA感染；(2)吸人性肺炎（社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性）（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在臨床懷疑PA下呼吸道感染引起的體溫升高時，需排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P(guān)感染等導(dǎo)致的發(fā)熱。

(三)如何區(qū)別定植與感染

PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學診斷，判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。從氣管插管后氣道內(nèi)分泌物中能夠在很長時間內(nèi)持續(xù)培養(yǎng)出PA，但可以沒有癥狀、體征和相應(yīng)的肺部影像學表現(xiàn)，即使是膿性痰或者氣管內(nèi)分泌物PA培養(yǎng)陽性亦不能診斷VAP。文獻報道，4%~15%的慢阻肺患者痰中能夠分離到PA。

廣譜抗菌藥物的使用能增加ICU患者氣道中PA的定植，這是由于PA能增加黏液的分泌，破壞纖毛的活力，引起上皮結(jié)構(gòu)受損，影響肺的清除能力。但與血培養(yǎng)中分離的PA相比，氣道寄植的PA雖然毒力較弱，但耐藥性更強，更易產(chǎn)生生物被膜。即使經(jīng)過有效地抗菌藥物治療，PA仍可從VAP發(fā)生后8d的下呼吸道分離到。

因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標本、保護性毛刷采集的標本及BALF等PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評估其臨床意義。就目前的認知水平，可從以下幾個方面著手解決PA定植與感染的鑒別診斷問題。

首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標本時，應(yīng)嚴格掌握痰標本的正確留取方法，如對患者進行充分培訓，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標本、保護性毛刷標本和BALF標本要比痰標本更可靠、更有價值，應(yīng)盡可能采用，以提高呼吸道分泌物標本的質(zhì)量。臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質(zhì)量，痰標本接種前應(yīng)進行革蘭染色鏡檢，判斷痰標本是否合格，同時注意有無白細胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細菌的染色和形態(tài)。痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。呼吸道標本的半定量、定量細菌培養(yǎng)能夠為臨床提供有幫助的參考價值。細菌定量培養(yǎng)結(jié)果氣管內(nèi)吸引物(PA≥105CFU/ml)、BALF（PA≥104CFU/ml)、防污染保護性氣管鏡毛刷采集的標本（PA≥104CFU/ml）達到上述閾值時，有更大的參考意義。當呼吸道標本PA培養(yǎng)陽性時，應(yīng)結(jié)合臨床情況進行仔細分析。首先患者是否存在肺部感染的臨床與實驗室表現(xiàn)，是否有PA感染的危險因素，如果患者一般情況良好，又沒有危險因素，PA培養(yǎng)陽性多考慮為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染處理，更多地采取感染控制措施。但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕PA感染的可能，再充分參考其他臨床指標如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結(jié)果，C反應(yīng)蛋白和降鈣素原等綜合判斷。

患者在出現(xiàn)下呼吸道感染時第一次呼吸道標本PA培養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應(yīng)結(jié)合臨床危險因素進行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過程中，治療有效又反復(fù)培養(yǎng)出PA，則應(yīng)考慮為抗菌藥物篩選的結(jié)果。臨床另一困難之處是在那些具有PA感染危險因素的患者，呼吸道分泌物PA與其他病原體同時培養(yǎng)陽性時責任菌的判斷，需要謹慎確定。未經(jīng)治療患者如果與常見對抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細菌等同時培養(yǎng)陽性，則PA為定植菌的可能性大；如果與MDR菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動桿菌等同時培養(yǎng)陽性，前者又占優(yōu)勢，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結(jié)果，如果PA為低濃度培養(yǎng)陽性則定植菌的可能性大。

總之，與其他非發(fā)酵菌相同，在痰標本中分離出PA的臨床意義即使想盡辦法仍很難正確評價。本共識建議臨床與微生物專家互通信息，共同協(xié)作解決這一問題，但最終判定責任歸于臨床而非微生物科。

有無感染的臨床表現(xiàn)最為重要，即使是合格痰標本分離到多量單-PA，但臨床并不存在任何下呼吸道感染的表現(xiàn)，也無需針對PA治療。如果同時分離到其他細菌，又有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，則需要區(qū)別何種是真正的致病原或為混合感染。當針對單一PA治療后療效滿意時較易確定是PA感染，但當療效不滿意時也難以完全否定，因為尚有劑量、療程、聯(lián)合用藥與否、是否有混合感染（特別是厭氧菌）等許多問題的干擾，也可能在治療過程中產(chǎn)生急性耐藥（以單藥治療最為常見）。

因此，在呼吸道標本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應(yīng)當參考以下幾點：（1）有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實變；

（2）宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險因素如機械通氣與否及時間等；（3）正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；

（4）從標本采集方法、標本質(zhì)量、細菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義。

一旦決定針對PA進行治療后，應(yīng)在72h內(nèi)評價療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。四、治療由于細菌耐藥性的不斷增加，臨床上對PA下呼吸道感染的治療面臨越來越多的困難。常應(yīng)用于PA感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等，特別是碳青霉烯類敏感度均有所降低。

近年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于PA對碳青霉烯類耐藥性迅速增加，且同時對其他多種抗菌藥物耐藥，導(dǎo)致XDR甚至PDR菌株不斷增多，使可應(yīng)用的敏感藥物非常有限，治療困難。(一）PA下呼吸道感染的治療原則PA下呼吸道感染的治療應(yīng)該遵循以下原則：(1)選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療（2）根據(jù)藥代動力學（PK)/藥效學(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（3）充分的療程；（4）消除危險因素；（5）重視抗感染外的綜合治療。

(二)具有抗PA活性的抗菌藥物（表I)

抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸，其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。

2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%，高于單藥哌拉西林(62.6%)，而替卡西林/克拉維酸的敏感度僅為19.7%。即使在HAP中PA對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度同樣可達78.0%(而單藥哌拉西林為67.1%)，顯示了良好的抗PA活性，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。

抗PA頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感度分別為74.0%，49.6%、71.7%和62.5%?？辜賳伟记嗝瓜╊悾喊懒_培南、亞胺培南；帕尼培南和比阿培南。2012年CHINET各種標本分離細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對亞胺培南、美羅培南的敏感度分別為66.6%和67.7%，但在教學醫(yī)院HAP患者痰中分離到的PA對這兩種藥物的敏感度只有30%左右。

對PA引起的嚴重感染，美羅培南的常用劑量為Ig，1次/6~8h，最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時間持續(xù)3h。亞胺培南的常用劑量為Ig,1次/6~8h，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2h。其他如帕尼培南，常用劑量為0.5g，1次/6~8h，或Ig，1次/12h；比阿培南的常用劑量為0.3g，1次/6h，或6g，1次/12h。需要注意的是，厄他培南對PA無抗菌活性。國內(nèi)目前還有法羅培南供應(yīng)，屬青霉烯類而非碳青霉烯類，但為口服制劑，很少用于PA感染的治療。噻肟單酰胺菌素類：2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對氨曲南的敏感度為49.9，可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭陰性菌感染者，但氨曲南一般不單獨用于抗PA感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用?？筆A喹諾酮類：此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強的抗PA活性，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強，MIC值為0.5mg/L，低于左氧沙星（I.0mg/L)；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對環(huán)丙沙星和左氧沙星的敏感度分別為75.2%和72.5%。此類藥物為濃度依賴性抗生素，半衰期較長者多主張1次/d給藥，如左氧沙星0.5~0.75g，靜脈滴注，1次/d；歐洲建議重癥感染可用到0.5g，靜脈滴注，1次/12h。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分次給藥。氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。

2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對阿米卡星和慶大霉素的敏感度分別為82.3%和71.3%。此類藥物通常不單獨應(yīng)用于肺部感染。根據(jù)PK/PD理論，此類藥物的藥效為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應(yīng)并不依賴于血藥濃度，主張無論半衰期長短都將過去常用的2次/d或多次給藥方法改為日劑量單次給藥。但國內(nèi)外的推薦劑量之間有差別，國內(nèi)通常推薦劑量阿米卡星為15mg·kg-1d-1靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7mg·kg-1d-1，靜脈滴注，1次/d；我國常用的還有異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為15~20mg·kg-1d-1，ATS推薦的劑量為20mg·kg-1d-1，高于我國的推薦劑量，這值得引起我國臨床醫(yī)生的注意，提示我國在臨床實踐中可能存在治療劑量不足的情況；

另外，歐美推薦的劑量是否適合我國人群，其安全性尚需要我國高等級循證醫(yī)學證據(jù)來支持。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，此類藥物建議療程通常不超過I周。多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素），主要應(yīng)用于XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應(yīng)用于PDR-PA菌株感染。2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對多黏菌素B的敏感度為99.0%，此類藥物的腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整臨床上主要應(yīng)用的是多黏菌素E。該類藥物存在一定的異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA其他β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。在一項VAP的對照研究中，靜脈滴注多黏菌素的臨床有效率達75%，與對照組亞胺培南的72%相似。磷霉素：磷霉素通過與細菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合來抑制細菌細胞壁合成，從而起到殺菌作用。2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對磷霉素的敏感度為53.6%。

磷霉素對包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性，該藥消除半衰期T1/2P平均為5.7h。磷霉素鈉注射劑可與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不單獨應(yīng)用。(三)抗菌藥物的合理使用抗菌藥物的選擇：對于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用上述畢有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療，通常采用抗PAβ-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥。對于分離菌為非MDR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在PA感染危險因素的下呼吸道感染患者，需要根據(jù)其具體情況決定。

通常輕癥患者也可以采用單藥治療，但應(yīng)避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對耐藥PA感染患者的初始治療應(yīng)采用聯(lián)合治療。

聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用，如青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA時4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0%呈現(xiàn)部分協(xié)同作用，臨床研究結(jié)果也證實多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染患者的病死率。包含5個臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，比較單藥與多藥聯(lián)合治療PA感染的療效，聯(lián)合用藥組的病死率較單藥治療組低10%~20%。β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對β-內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強于氟喹諾酮類。所以，PA肺炎治療的國內(nèi)外指南（無論2007年的IDSA還是2005年ATS指南)均推薦聯(lián)合用藥，包括抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PAβ-內(nèi)酷胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素。

14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對PA感染具有協(xié)同或相加作用。近年提出磷霉素與其他抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用時間差治療學的方案，系指提前Ih應(yīng)用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對PA細胞壁的滲透性，增強療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。

PK/PD理論的應(yīng)用：抗PA的青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑均屬于時間依賴性抗生素，T>MIC%與臨床療效密切相關(guān)。這類藥物需日劑量分3~4次給藥，以延長藥物與PA的接觸時間，加強殺菌作用，提高臨床療效?？筆A碳青霉烯類屬于時間依賴性但抗菌后效應(yīng)持續(xù)時間較長的抗生素，可通過延長滴注時間提高對PA嚴重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注2~3h，目的是延長給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間。

氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，Cmax/MIC與細菌清除率和臨床有效率密切相關(guān)，同時腎小管上皮細胞與耳蝸毛細胞對較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象。國外大量文獻報道日劑量單次給藥可保證療效，減少耳、腎毒性，遏制細菌耐藥性，故臨床實施氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案來控制感染性疾病。我國制定的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2004)”中也建議氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥，但鑒于我國生產(chǎn)的氨基糖苷類藥物藥品說明書尚未按照PK/PD特點來修正，臨床需要全面斟酌?？筆A的氟唆諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星和左氧沙星，均為濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC與臨床有效率相關(guān)性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性具有濃度依賴性。目前左氧沙星因半衰期較長，薦日劑量單次給藥，但環(huán)丙沙星由于其半衰期較短，且單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分2~3次給藥的方案。

多黏菌素也表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學角度為達到盡可能的抑制耐藥菌，每6~8h給藥I次最為理想.。而磷霉素是時間依賴性抗生素，臨床用藥應(yīng)日劑量分3~4次給藥，可發(fā)揮更佳療效。局部抗菌藥物的霧化治療：用于霧化吸入途徑的抗菌藥物主要是