論“體外溶出行為一致對(duì)于體內(nèi)生物利用度一致的重要性”(上海藥檢所 謝沐風(fēng))

謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@論“體外溶出行為的一致對(duì)于體內(nèi)生物利用度一致的重要性”謝謝您的配合——

■請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至振動(dòng)檔！

■請(qǐng)勿在下面交頭接耳！【聲明】本幻燈片內(nèi)容以學(xué)術(shù)交流為目的，僅代表個(gè)人認(rèn)知與觀點(diǎn)，絕不代表任何官方與本單位觀點(diǎn)，旨在拋磚引玉、集思廣益。本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合★

1990年~1998年

本科（5年）+碩士研究生

★

1998年~至今在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今

經(jīng)歷了“1998年~2002年強(qiáng)仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期”

在2003年赴日本進(jìn)修前，對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對(duì)很多技術(shù)問(wèn)題找不到科學(xué)合理的答案。

帶著太多的疑問(wèn)踏上了征途……★

2003年8月~2004年2月單位公派赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國(guó)家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，主要收獲如下：

(1)通過(guò)翻閱該國(guó)仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門檻”，知曉了我國(guó)仿制藥審評(píng)中存在的一些技術(shù)缺失……

如對(duì)口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求

★

連續(xù)3批、每批10萬(wàn)片。

★

在有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下、批

批樣品多條溶出曲線均與原研品一致

★

今后市場(chǎng)抽查只抽“多條溶出曲線”(2)掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來(lái)，也可以檢驗(yàn)出來(lái)。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測(cè)法/檢測(cè)指標(biāo)能否“一針見血、切中要害”。

此處的質(zhì)量系指：藥品內(nèi)在的技術(shù)層面質(zhì)量，如不同來(lái)源的同一藥品間內(nèi)在品質(zhì)是否有差異？絕非低層次的、道德層面的“非法添加”等?！?/p>

片劑/硬膠囊

：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時(shí)限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度/脆碎度。

★

注射用粉末：

(1)表面層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無(wú)菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒等。

(2)深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等→復(fù)溶/溶解時(shí)間列舉各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)(3)系統(tǒng)學(xué)習(xí)《ICHQ系列指導(dǎo)原則》

該系列《指導(dǎo)原則》是本行業(yè)的精髓與核心，可謂“武林秘籍”和“葵花寶典”，如能融會(huì)貫通、舉一反三，定可成為業(yè)內(nèi)研發(fā)高手！

(4)其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開展，導(dǎo)師是該項(xiàng)工程負(fù)責(zé)人，使得本人全面系統(tǒng)學(xué)習(xí)了全部實(shí)施細(xì)節(jié)與技術(shù)要素。

日本采用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研制劑一致性的再評(píng)價(jià)工作”（這幾年該國(guó)也開始開展注射劑的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作：主要是比較“雜質(zhì)譜”）。回國(guó)后所做的主要工作：一、撰寫了多篇藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)文章（主要為溶出度

文章），在國(guó)內(nèi)率先提出“采用體外多條溶出

曲線進(jìn)行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)”的

理念和觀點(diǎn)。

二、于2009年和2013年分別在丁香園開辦了“溶出度專欄”和“雜質(zhì)專欄”

；其上各有10多萬(wàn)字的文章，迄今為止已成為國(guó)內(nèi)做仿制藥研發(fā)的

《必讀手冊(cè)》，均是回國(guó)后的大量實(shí)踐所得。三、2009年5月，擔(dān)任國(guó)家局市場(chǎng)監(jiān)督辦公室顧問(wèn)，

在“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢測(cè)手段，收到顯著效果。

四、2010年，為國(guó)家藥品審評(píng)中心翻譯了《日本

橙皮書——

近700個(gè)品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》。

五、2012年6月起，作為專家組成員參與到國(guó)家仿

制藥一致性評(píng)價(jià)工作中。負(fù)責(zé)撰寫《如何測(cè)得

原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則》和《如何比

較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導(dǎo)原則》

以及各品種具體測(cè)定法。工作17年，十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內(nèi)幕……<今日闡述論點(diǎn)>針對(duì)口服固體制劑：★當(dāng)仿制制劑體外溶出行為具有與原研制劑一致性時(shí)★對(duì)于兩者體內(nèi)生物利用度一致性★對(duì)于兩者臨床療效一致性本人給出的概率：至少90%（很多同仁懷疑這個(gè)數(shù)值？覺得夸張~）★

原料藥不是藥、只有制劑才是藥在發(fā)達(dá)國(guó)家原料藥和輔料均以DMF文件管理，與藥品的注冊(cè)制相比天壤之別，其實(shí)就是化工品?！锓轮扑幯邪l(fā)的重點(diǎn)就是制劑開發(fā)，只有將仿制藥做好，才能夯實(shí)好整個(gè)行業(yè)的制劑基礎(chǔ)?！锶颥F(xiàn)狀

發(fā)達(dá)國(guó)家早已不做原料藥、僅做制劑了。首先闡述幾個(gè)概念：★如何冷靜看待我國(guó)如火如荼的創(chuàng)新藥研發(fā)

在下認(rèn)為：“沒學(xué)會(huì)走就想跑”嚴(yán)重違反客觀規(guī)律。不要好高騖遠(yuǎn)、甚至癡心妄想地“炮制”出一個(gè)“重磅炸彈創(chuàng)新藥”去獲取高額利潤(rùn)！

要腳踏實(shí)地、要壯士斷腕……★印度仿制制劑的巨大成功給我們的啟迪與反思

一個(gè)繞不開的“對(duì)手”與“話題”……

據(jù)悉：印度藥企很少做創(chuàng)新藥。無(wú)藥可用時(shí)、可以練瑜伽；咱中國(guó)人可以練氣功！呵呵~~制藥行業(yè)是一個(gè)極為特殊的行業(yè)，“特殊”之一在于完全受國(guó)家掌控，受“國(guó)家指揮棒引導(dǎo)”，企業(yè)的自主性很低。而“國(guó)家指揮棒”的專業(yè)性與客觀性太重要了，國(guó)家應(yīng)扮演“監(jiān)、幫、促”角色。如指揮錯(cuò)誤，整個(gè)行業(yè)就會(huì)誤入歧途、甚至南轅北轍。制藥行業(yè)的發(fā)展完全受

國(guó)家層面的專業(yè)性與決策性來(lái)引導(dǎo)“部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”，由于官方未能找出并給出哪些品種是“害群之馬”，導(dǎo)致臨床醫(yī)生和患者對(duì)整體國(guó)產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生不信任，也自然引申至“國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥”。這種局面已持續(xù)很久，使得整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈問(wèn)題重重（主要是藥品招標(biāo)環(huán)節(jié)）。首要任務(wù)：先將“處于產(chǎn)業(yè)鏈上游的國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的仿制藥質(zhì)量提升至原研藥品質(zhì)相當(dāng)”，否則依舊是積重難返、只能誤打誤撞、盲人摸象。我國(guó)仿制藥質(zhì)量現(xiàn)狀與臨床表現(xiàn)制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？懂研發(fā)才能會(huì)評(píng)價(jià)！療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣核心關(guān)鍵：工業(yè)制劑學(xué)的成敗決定一切！對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：★

療效才是硬道理——即對(duì)于各種患者的生物利用度★

★生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)息息相關(guān)，故溶出是口服固體制劑的靈魂與核心所在！

！客觀看待雜質(zhì)、看待安全性！溶出度試驗(yàn)占據(jù)口服固體制劑90%含金量☆

這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定。

☆該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。消化道Tablet頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血液循環(huán)在美國(guó)FDA1997年頒布的《口服速釋制劑體外溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中有如下描述：

藥物進(jìn)入血液循環(huán)有以下三因素決定：1)主成分從藥片中釋放出來(lái)（決定性）2)

主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）3)

主成分在胃腸道的滲透性（非決定性）由于體外溶出度試驗(yàn)可很大程度上模擬第1和2因素，故該試驗(yàn)可預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收行為。日本在其《口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中也明確指出：

1）進(jìn)行仿制制劑與原研制劑體外多介質(zhì)中溶出行為的比較，可以很大程度上防止兩者在各種患者體內(nèi)生物利用度不等效。

2）所以，該指導(dǎo)原則中用了近2/3篇幅詳盡闡述“如何比較體外溶出行為、如何判定兩者溶出曲線一致”的內(nèi)容。目前國(guó)際上流行的觀點(diǎn)是：只有當(dāng)建立起體內(nèi)外相關(guān)性的溶出度試驗(yàn)才有意義而日本人20年前就不這樣認(rèn)為了，導(dǎo)師傳授如下：這僅是理論上存在；極難建立，因?yàn)槿梭w環(huán)境千差萬(wàn)別；原研制劑最多也僅是針對(duì)健康成年人建立起相關(guān)性。對(duì)于仿制藥研發(fā)而言，與其花費(fèi)大量精力去建立，莫不如直接從“原研制劑所具有的、規(guī)律性的體外特征溶出行為”入手……原研制劑所具有的多條特征溶出曲線★

是該品種的“指紋圖譜”。★

是原研制劑的“一根筋”！將其提煉出來(lái)、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知彼、百戰(zhàn)不殆”、并具事半功倍效果！通過(guò)體外溶出行為的一致性，才能使仿制制劑品質(zhì)無(wú)限趨近于原研制劑。那么，原研制劑所具有的什么樣的溶出曲線是(1)有區(qū)分力、(2)有體內(nèi)外相關(guān)性呢？為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，在此給出直截了當(dāng)?shù)那€形態(tài)，這些曲線都是在總結(jié)歸納、演繹推理了大量已上市的原研制劑和本人接觸實(shí)踐了大量仿制藥研發(fā)案例所得與體會(huì)。

pH1.0介質(zhì)釋放太快（沒有區(qū)分力）

pH6.8介質(zhì)釋放太快（沒有區(qū)分力）

pH3.0介質(zhì)、45-60min達(dá)到85%以上（最合適）

pH4.5介質(zhì)、90-120min達(dá)到85%以上（較合適）(1)pH值依賴性藥物制劑（50rpm）如一條曲線也未能在45~120min達(dá)到85%，則可適當(dāng)放寬試驗(yàn)條件（以原研制劑樣品批內(nèi)/批間精密度為準(zhǔn)，加入低濃度表面活性劑或加大轉(zhuǎn)速）直至達(dá)到上述要求、且該曲線無(wú)突釋和拐點(diǎn)。此時(shí)，各介質(zhì)中均應(yīng)加入表面活性劑進(jìn)行比較。(2)難溶性藥物制劑（50rpm）(3)緩控釋制劑■歐美與我國(guó)允許“殊途同歸”

則當(dāng)緩控釋仿制制劑的制劑機(jī)理與原研制劑不同時(shí)、無(wú)需強(qiáng)求體外釋放行為一致。此時(shí)，只能通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人體預(yù)BE實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證仿制制劑處方與工藝的合理性，但研發(fā)耗資將很大！(3)緩控釋制劑■日本要求仿制制劑的制劑機(jī)理必須與原研制劑一致。如強(qiáng)求“殊途同歸”，則不允許做生物等效性試驗(yàn)，必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

如此，仿制藥企業(yè)承擔(dān)不起、只能去做制劑機(jī)理與原研制劑一致的仿制藥。pH1.2(槳板法/50rpm)、測(cè)試2h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例（★共9個(gè)條件均需一致★）pH5.0(槳板法/50rpm)、測(cè)試4hpH7.5(槳板法/50rpm)、測(cè)試22h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例水(槳板法/50rpm)、測(cè)試5hpH7.5+1.0%吐溫-80(槳板法/50rpm)、測(cè)試12h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例pH7.5(槳板法/100rpm)、測(cè)試12h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例pH7.5(槳板法/200rpm)、測(cè)試6hpH7.5(籃法/100rpm)、測(cè)試14h(3)緩控釋制劑：前提/制劑機(jī)理一致日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實(shí)例pH7.5(籃法/200rpm)、測(cè)試12h☆為防止劑量?jī)A瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生

<日本>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200

轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對(duì)研究。

<美國(guó)>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和

40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測(cè)定比對(duì)。

→觀測(cè)仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”?。。?/p>

<我國(guó)>

已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量?jī)A瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對(duì)的附加要求(Ⅱ)、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足某一原研制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線某一仿制制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑

應(yīng)同緩控釋制劑：在各轉(zhuǎn)速下/各介質(zhì)中均應(yīng)進(jìn)行比較（還要附加“劑量?jī)A瀉試驗(yàn)”和“添加消化酶試驗(yàn)”），且均應(yīng)與原研制劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。溶出度工作量雖然較大，但值得且應(yīng)該！(4)治療窗狹窄藥物制劑酸性介質(zhì)（1.0或1.2）(100rpm)(5)腸溶制劑pH6.8介質(zhì)(50rpm)

請(qǐng)注意：延遲釋放！

pH6.0介質(zhì)(50rpm)pH6.0介質(zhì)(100rpm)

請(qǐng)注意：延遲釋放！

請(qǐng)注意：延遲釋放?。?）

腸溶制劑（5）

腸溶制劑混合介質(zhì)：酸性介質(zhì)（1.0或1.2）+6.8介質(zhì)(50rpm)

仿制制劑溶出行為也必須與原研制劑一致，否則退審！(1)

體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）

(2)體內(nèi)生物利用度一致（即BE試驗(yàn)成功）

(3)臨床療效一致（獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可）體外藥學(xué)一致臨床療效一致體內(nèi)BA一致仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的層次性●體內(nèi)外相關(guān)性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！

何謂“體外一致”？（已回答：是在有針對(duì)性的溶出度試驗(yàn)條件下的一致）

●如何提高BE試驗(yàn)成功率？

不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！第一層理解：生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研制劑生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制制劑相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路→“殊途同歸”

體外溶出行為不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低。（排除緩控釋制劑釋放機(jī)理不同的情形）品質(zhì)評(píng)價(jià)時(shí)：可作出“兩者有差別、臨床療效有差別”的結(jié)論（關(guān)鍵的應(yīng)用之處）

！第二層理解：100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人

體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。

越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)BE試驗(yàn)的部分仿制藥臨床療效依然與原研藥有顯著性差距。

因?yàn)槟壳熬捎媚贻p力壯的男性作為受試者、是人體最佳狀態(tài)、其體內(nèi)環(huán)境與中老年人有較大差異，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗(yàn)證的。第三層理解：02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品

B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系——引申至轉(zhuǎn)速比較溶出度試驗(yàn)不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃

pH1.2-7.6

表面張力

(dyne/cm2)35-50

胃液體積

(ml)5-200十二指腸

pH3.1-6.7

收縮壓

(mmHg)<3-30小腸

pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17

液體流速

(ml/min)0-2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999

除非該實(shí)驗(yàn)采用各年齡段、男女各半進(jìn)行，但不現(xiàn)實(shí)、仿制藥企業(yè)在經(jīng)濟(jì)上也承受不起！日本早在1998年便已意識(shí)到，故制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術(shù)要求——針對(duì)仿制制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)，嚴(yán)格要求體外溶出行為的一致性，故該國(guó)是全世界仿制藥審評(píng)最為嚴(yán)格的國(guó)家！所以說(shuō)：(1)現(xiàn)今的BE試驗(yàn)根本不是“金標(biāo)準(zhǔn)”只有通過(guò)該手段，才能盡可能地增加仿制制劑在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者、以及所有患者體內(nèi)生物利用度與原研制劑一致概率；也只有通過(guò)這一手段才能彌補(bǔ)“BE試驗(yàn)的局限與不足”！所以，該要求絕非“過(guò)度”、而是合情合理、科學(xué)客觀。對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義因?yàn)椴捎眯』镒幼鰧?shí)驗(yàn)，是最低要求，故本人才敢給出該數(shù)值?！皩?shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”、勿再紙上談兵！不信：請(qǐng)您做BE試驗(yàn)前，將體外溶出度比較數(shù)據(jù)發(fā)給我，我來(lái)幫您預(yù)測(cè)（引申至“一致性評(píng)價(jià)”）所以說(shuō)：(2)BE試驗(yàn)成功概率至少90%使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏的普通受試者否體內(nèi)研究針對(duì)性受試者、即患者否是

在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏的普通受試者否體內(nèi)研究針對(duì)性受試者、即患者否是

在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在3.0~6.8介質(zhì)中溶出曲線一致嗎？★2014年2月，媒體報(bào)道：FDA低調(diào)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)。（請(qǐng)注意：是低調(diào)哦~）★

2014年4月4日國(guó)家藥審中心網(wǎng)站→電子刊物：《FDA以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則（草案）介紹》，明確了今后BE試驗(yàn)受試者應(yīng)采用(1)各年齡段(2)男女各半原則。

這將對(duì)仿制藥企業(yè)帶來(lái)極大的震撼與挑戰(zhàn)！美國(guó)FDA針對(duì)BE試驗(yàn)的“與時(shí)俱進(jìn)”體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下兩者呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（已有愈來(lái)愈多的案例證明）第四層理解：只有通過(guò)體外溶出度試驗(yàn)充分、多層次、多角度，多方面的比對(duì)研究，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)無(wú)限趨近原研制劑。該法簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假！結(jié)論：提升口服固體仿制制劑質(zhì)量手段

——現(xiàn)階段唯有采用體外多條溶出曲線對(duì)我國(guó)已上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)我國(guó)：市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”，因?yàn)槟壳百|(zhì)

量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛。出發(fā)點(diǎn)是為了讓既

有產(chǎn)品合格，導(dǎo)致“想不合格都難”！上市

品抽查僅按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試“三個(gè)一”。

日本：市場(chǎng)抽查多條溶出曲線，這如“緊箍咒”，

迫使制劑企業(yè)極大程度地對(duì)制劑生產(chǎn)的各

個(gè)要素精準(zhǔn)控制，充分貫徹QbD理念，確

保批批樣品品質(zhì)均一穩(wěn)定！卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線完美制劑的完美表達(dá)！槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和45分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)55%和不得少于70%中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、70％限度尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），60分鐘，限度均為80%中國(guó)藥典（2015年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，75%限度★標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力★在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)體系（依據(jù)原研制劑溶出特性來(lái)制訂），才能撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按要求檢驗(yàn)不合格時(shí)，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處!●

背景

按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效卻與原研制劑有差異。

●

目的力爭(zhēng)通過(guò)“探索性研究”，找到我國(guó)已上市的仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！（本人負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國(guó)藥檢所開展“采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”工作。經(jīng)過(guò)7年實(shí)踐，成果喜人；學(xué)以致用、深感欣悅?。﹪?guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作（2008年起）國(guó)家藥監(jiān)總局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀”★

摘錄如下：因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。（這可謂是進(jìn)行了7年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的最大收獲?。?/p>

2014年中國(guó)藥品質(zhì)量安全年會(huì)

（暨2013年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)）★主會(huì)場(chǎng)報(bào)告：化學(xué)藥品質(zhì)量共性問(wèn)題分析

摘錄：近年來(lái)各藥檢所在評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國(guó)產(chǎn)固體制劑的溶出曲線與參比制劑/參比曲線存在較大差異，如何合理有效地解釋、評(píng)價(jià)溶出曲線已經(jīng)成為評(píng)價(jià)固體口服制劑有效性的瓶頸。●

本人的專業(yè)解讀并非所有仿制藥，主要是那些有制劑難度的五大類產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)已上市仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳毛麟角”，很多相差甚遠(yuǎn)、甚至慘不忍睹！★難溶性藥物制劑★緩控釋制劑★腸溶制劑★pH值依賴型制劑★治療窗狹窄藥物制劑2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示原研品3個(gè)批號(hào)

——完美制劑的完美表達(dá)！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示國(guó)內(nèi)知名的5家企業(yè)產(chǎn)品多條溶出曲線2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示國(guó)內(nèi)另6家知名企業(yè)產(chǎn)品（引申至印度仿制藥）發(fā)達(dá)國(guó)家向非發(fā)達(dá)國(guó)家“發(fā)射的3枚煙霧彈”●一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的是將我們引入歧途?！窳硪幻妒侨艹龆龋和w光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海。在此條件下去研制仿制制劑，對(duì)于中老年患者就極有可能是“安全無(wú)效、吃了白吃”的藥物！●潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：我們研究時(shí)一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、無(wú)窮無(wú)盡境地中！本行業(yè)的“四高性”（高利潤(rùn)、高附加值、高科技、高端制造業(yè)）決定了：★全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才是高科技?！锼裕芏嗥贩N的各國(guó)藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等收載的檢測(cè)法要么是“煙霧彈（有關(guān)物質(zhì)）”、要么就是“韜光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海（溶出度試驗(yàn)）”★因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖析與解讀其關(guān)鍵指標(biāo)，如此才能科學(xué)合理地指導(dǎo)自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)。第一枚“煙霧彈”：溶出度

既有公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件★

國(guó)外公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)原研制劑樣品發(fā)現(xiàn)：很多都是15~20min、85%以上，沒有區(qū)分力。第一枚“煙霧彈”：溶出度如英國(guó)藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對(duì)照品發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口服固體制劑竟然沒有溶出度試驗(yàn)，緩控釋制劑更是一個(gè)品種也沒有釋放度試驗(yàn)！難道英國(guó)人缺心眼、呵呵~~

請(qǐng)記?。豪贤獠皇恰岸底印?！第一枚“煙霧彈”：溶出度再如：ICH迄今都沒有專門針對(duì)溶出度試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個(gè)指導(dǎo)原則，因?yàn)樗麄冊(cè)缫巡辉偕a(chǎn)原料藥，給非發(fā)達(dá)國(guó)家套上了技術(shù)枷鎖！

歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi)BE試驗(yàn)才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)性。而真實(shí)情況呢~★

FDA的CDER部門屬下的仿制藥審評(píng)辦公室（OGD）于2006年推出了2個(gè)《原料藥+制劑》仿制藥申報(bào)模板，極賦參考價(jià)值。網(wǎng)址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁(yè)的●ModelQualityOverallSummaries○foranextendedreleasecapsule(PDF-235KB)○foranimmediatereleasetablet(PDF-314KB)

里面的溶出度試驗(yàn)推翻了美國(guó)藥典條件！不信您去看看~典型的pH值依賴性藥物：美國(guó)藥典采用沒有區(qū)分力的快速釋放介質(zhì)1.2，我公司改為4.5！★

FDA的CDER部門于2012年下半年推出的《“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)》2個(gè)模板。北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心組織翻譯，購(gòu)買網(wǎng)址：

/zh-cn/page/1362044792

FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)采用2.0%SDS，經(jīng)剖析原研制劑，20min已達(dá)95%，沒有區(qū)分力，改為1.0%SDS，使45min達(dá)90%，最為理想！第二枚“煙霧彈”：雜質(zhì)※

舉例：鹽酸普拉克索片進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（規(guī)格0.125~0.25mg）

：梯度洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)、12個(gè)代號(hào)雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對(duì)保留時(shí)間、限度等）。經(jīng)檢測(cè)數(shù)批原研制劑樣品，幾乎全是未檢出，真能忽悠人！無(wú)獨(dú)有偶

2015-08-14，在中國(guó)藥促會(huì)發(fā)布的《對(duì)關(guān)于加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}若干政策的研究意見》中有這樣一段闡述：4、有些原研藥公司為增加仿制難度，往往在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上設(shè)置陷阱，例如提高雜質(zhì)含量標(biāo)準(zhǔn)或增加與產(chǎn)品質(zhì)量控制無(wú)關(guān)的其它雜質(zhì)項(xiàng)目等；……。建議對(duì)此類原研藥的仿制品種制定相應(yīng)規(guī)定，并允許對(duì)原研藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修正。■GMP的實(shí)施與藥品品質(zhì)間關(guān)系

★投入巨資后藥品品質(zhì)依舊差強(qiáng)人意。其中緣由何在？

請(qǐng)?jiān)试S本人作個(gè)比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國(guó)的現(xiàn)狀是：“用五星級(jí)廚房生產(chǎn)出死面疙瘩，但死面疙瘩也是有一定工序的，我們嚴(yán)格執(zhí)行”；應(yīng)是“用三星級(jí)廚房生產(chǎn)出五星級(jí)饅頭”。

因此可以說(shuō)：我國(guó)的GMP與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，只有認(rèn)知到這一點(diǎn)，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標(biāo)，才能將有限的人力、物力和財(cái)力用在實(shí)處!從“全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析……★充分把握好“多條特征溶出曲線”這一評(píng)價(jià)手段、這一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，可最終起到“牽一發(fā)而動(dòng)全身”、“四兩撥千斤”的妙用；因?yàn)樗乔藙?dòng)這個(gè)“地球（本行業(yè)）”的杠桿！★結(jié)論二、我國(guó)仿制藥為何做不好？★循序漸進(jìn)闡述我國(guó)仿制藥的“癥結(jié)”何在1.

仿制藥申報(bào)數(shù)量要求

發(fā)達(dá)國(guó)家：連續(xù)三批、每批至少10萬(wàn)片。

（體現(xiàn)了工藝穩(wěn)定性和工業(yè)藥劑學(xué)，同時(shí)對(duì)研發(fā)資金提出要求）

我國(guó)CDE：對(duì)批量要求較為模糊、至今未公示出明確概念，導(dǎo)致很多研發(fā)單位1~3萬(wàn)片就申報(bào)了，甚至更少。第一階段——臨床前研發(fā)與審核2.多條溶出曲線的要求

發(fā)達(dá)國(guó)家：批批樣品多條溶出曲線均需與原研制劑一致、且是在有區(qū)分力的條件下。（日本早在1998年便提出該要求，這極大地刺激和推動(dòng)了仿制企業(yè)對(duì)制劑工藝和處方的深入研發(fā)）。

我國(guó)CDE：2011年4月才明確有此要求現(xiàn)狀：申報(bào)材料中幾乎沒有不好的。

（深度剖析其原因……）(1)抄襲既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（六類仿制藥）由于既有標(biāo)準(zhǔn)很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件，使得仿制制劑開發(fā)難度大大減低，質(zhì)量也就難以匹敵原研制劑。引申對(duì)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的“剖析”：★國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)為了讓既有產(chǎn)品合格而擬定?！?/p>

國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)很多都是“煙霧彈”——15min、85%以上，沒有區(qū)分力。蓋因該試驗(yàn)太重要；不會(huì)評(píng)價(jià)就不知仿制制劑研發(fā)的深度與程度！(2)剖析原研制劑的結(jié)果“五花八門（三類仿制藥）”最終成為：走形式的“剖析”、走形式的“比較”……(3)由于藥檢所不復(fù)核多條溶出曲線只有天曉得是否真的一致！申報(bào)材料都是“報(bào)喜不報(bào)憂”。你懂的，呵呵~~▲“斗膽”向SFDA和CDE建議：國(guó)家設(shè)立專項(xiàng)基金5萬(wàn)/個(gè)×2000個(gè)=1億元建立《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》和《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)》并公布，隨后企業(yè)仿制時(shí)和國(guó)家市場(chǎng)抽查時(shí)用之。(2)藥檢所抽查申報(bào)產(chǎn)品的多條溶出曲線真實(shí)性

此舉將極大地縮減申報(bào)數(shù)量！因?yàn)檫@是“技術(shù)活兒”……(3)藥品上市后市場(chǎng)抽查檢驗(yàn)“多條溶出曲線”，此舉將極大促使制劑企業(yè)深入研究與控制工藝。★循序漸進(jìn)闡述我國(guó)仿制藥的“癥結(jié)”何在

沒有失敗的，其原因，你懂的……2015年7月22日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站發(fā)布了“關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）”，真是“一石激起千層浪”??！第三階段——人體生物等效性(BE)試驗(yàn)★循序漸進(jìn)闡述我國(guó)仿制藥的“癥結(jié)”何在發(fā)達(dá)國(guó)家：10倍以內(nèi)放大，采用多條溶出曲線評(píng)估，應(yīng)與原研制劑一致或與臨床試驗(yàn)用樣品一致（針對(duì)創(chuàng)新藥）。

超出10倍，重新進(jìn)行BE試驗(yàn)！

我國(guó)CDE要求：按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)“三個(gè)一：1個(gè)介質(zhì)、1個(gè)時(shí)間點(diǎn)、1個(gè)限度”即可，這導(dǎo)致質(zhì)量發(fā)生偏移時(shí)企業(yè)根本不知曉！第四階段——工業(yè)放大★循序漸進(jìn)闡述我國(guó)仿制藥的“癥結(jié)”何在(1)部分產(chǎn)品臨床表現(xiàn)差強(qiáng)人意，引申至：醫(yī)生和患者對(duì)國(guó)產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生質(zhì)疑！(2)從而導(dǎo)致招標(biāo)時(shí)的無(wú)奈之舉——一品雙規(guī)(3)

原研藥占據(jù)大部分高端市場(chǎng)，甚至已至……(4)

出口至國(guó)際高端市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)制劑寥寥無(wú)幾(5)國(guó)家財(cái)政缺口越來(lái)越大……(6)

我國(guó)早已成為“原料藥的巨人、制劑的矮子！”，把污染和霧霾都留給了我們自己！第五階段——上市銷售、進(jìn)入臨床★循序漸進(jìn)闡述我國(guó)仿制藥的“癥結(jié)”何在第六階段—對(duì)已上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)我國(guó)：市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下”，因?yàn)槟壳百|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛。出發(fā)點(diǎn)是為了讓既有產(chǎn)品合格，導(dǎo)致“想不合格都難”！上市品抽查僅按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試“三個(gè)一”。

日本：市場(chǎng)抽查“多條溶出曲線”，這如“緊箍咒”，迫使制劑企業(yè)極大程度地對(duì)制劑生產(chǎn)的各個(gè)要素精準(zhǔn)控制，充分貫徹QbD理念，確保批批樣品品質(zhì)均一穩(wěn)定！三、針對(duì)日益積壓仿制藥審評(píng)，為國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）出謀劃策、隔山對(duì)話……如何解決大量申報(bào)嚴(yán)重積壓?jiǎn)栴}

現(xiàn)在的這些舉措能行嗎？增加審評(píng)員人數(shù)短期可以，長(zhǎng)期來(lái)看值得商榷：因企業(yè)可以報(bào)得更多！行業(yè)熱錢太多了！立卷審查現(xiàn)今早已“路人皆知”

，猜測(cè)一年后就會(huì)流于形式，因其中關(guān)鍵性指標(biāo)仍未能把握住和體現(xiàn)出，也就起不到任何“閘門”作用！成立分中心

只能呵呵了~~如何解決大量申報(bào)嚴(yán)重積壓?jiǎn)栴}

現(xiàn)在的這些舉措能行嗎？4.

提高收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)如同GMP，毫無(wú)用處。5.

購(gòu)買“第三方服務(wù)”且不論專業(yè)水平，就是打擦邊球和暗度陳倉(cāng)很快就會(huì)成為業(yè)內(nèi)又一潛規(guī)則。6.借調(diào)外省人員幫忙審評(píng)“隔靴搔癢”之舉、非長(zhǎng)久之計(jì)；再加上這些外調(diào)人員的專業(yè)水平也值得商榷。7.其他國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見的公告（2015年第140號(hào)）（2015年7月31日發(fā)布）★我為藥審中心獻(xiàn)一計(jì)★■先做個(gè)比喻某效益極佳的單位向社會(huì)公開招聘，應(yīng)聘者趨之若鶩、爭(zhēng)先恐后。該公司張貼的招聘廣告有兩種：★男性、年齡、（然后就沒了）！★男性、年齡、身高、政治面貌、裸眼視力、學(xué)歷、工作經(jīng)歷、……、等等。應(yīng)聘者數(shù)量將迥然不同，單位人事部門與領(lǐng)導(dǎo)的面試工作量也就天壤之別了！★我為藥審中心獻(xiàn)一計(jì)★1.CDE應(yīng)明確“各劑型研發(fā)技術(shù)要求”，予以公布。2.CDE啟動(dòng)某品種審評(píng)后，在審閱最初的3-5家申報(bào)材料后，應(yīng)即刻在網(wǎng)站上公布出“該品種的研發(fā)技術(shù)要求”，使得其后研發(fā)單位有的放矢研究，達(dá)不到的無(wú)需來(lái)申報(bào)……3.總之，唯有通過(guò)一針見血、切中要害的技術(shù)要求才能迫使企業(yè)進(jìn)行深入研發(fā)，從而起到延緩申報(bào)時(shí)間、減少申報(bào)數(shù)量的效果！

★

口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求★

(1)

連續(xù)三批、每批10萬(wàn)片。

（這一條就可使多少不具備大生產(chǎn)設(shè)備的研發(fā)機(jī)構(gòu)望洋興嘆、可以使多少財(cái)力不足的研發(fā)機(jī)構(gòu)折戟沉沙）

(2)

批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致

（核心是：藥檢所要復(fù)核，否則又是呵呵~~）

(3)

今后市場(chǎng)抽查要抽“多條溶出曲線”★

剖析原研制劑多條溶出曲線的結(jié)果“五花八門、千奇百怪”最終成為：走形式的“剖析”、走形式的“比較”……★

由于藥檢所不復(fù)核多條溶出曲線只有天曉得是否真的一致！申報(bào)材料都是“報(bào)喜不報(bào)憂”。你懂的……▲“斗膽”向SFDA和CDE建議：國(guó)家設(shè)立專項(xiàng)基金5萬(wàn)/個(gè)×2000個(gè)=1億元建立《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》和《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)》并公布，隨后企業(yè)仿制時(shí)和國(guó)家市場(chǎng)抽查時(shí)用之。(2)藥檢所抽查申報(bào)產(chǎn)品的多條溶出曲線真實(shí)性

此舉將極大地縮減申報(bào)數(shù)量！因?yàn)椤叭艹鍪羌夹g(shù)活兒、制劑低手是做不出來(lái)的”……(3)藥品上市后市場(chǎng)抽查檢驗(yàn)“多條溶出曲線”，此舉將極大促使制劑企業(yè)深入研究與控制工藝。四、“勿以雜質(zhì)論英雄”

——客觀解讀雜質(zhì)對(duì)于臨床意義和如何開展科學(xué)理性的雜質(zhì)研究與控制（針對(duì)CDE這幾年對(duì)雜質(zhì)的苛求）第4部分：萬(wàn)眾矚目的雜質(zhì)研究！本人并非想標(biāo)新立異、嘩眾取寵，只是具備了獨(dú)立思考與理性思維。與眾人交流如下，供參考……★

法國(guó)人樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)人到法國(guó)旅游，基本不看名勝古

跡，一味購(gòu)買奢侈品，讓法國(guó)人賺得盆滿缽滿；★英國(guó)人樂(lè)了，因中國(guó)藥品研發(fā)人員爭(zhēng)前恐后去該國(guó)藥典

會(huì)購(gòu)買雜質(zhì)對(duì)照品，雖價(jià)格遠(yuǎn)高黃金，但仍樂(lè)此不疲；★美國(guó)人也樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)藥品研發(fā)人員為研究雜質(zhì)，花

費(fèi)幾十萬(wàn)、甚至數(shù)百萬(wàn)去購(gòu)買一臺(tái)美國(guó)造分析儀器，讓

他們移花接木地發(fā)大財(cái)~★而國(guó)人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質(zhì)

死磕，結(jié)果研制出來(lái)的部分仿制藥對(duì)于部分患者的臨床

療效還是與原研藥有差距，無(wú)法獲得醫(yī)生與患者認(rèn)可？有這樣一個(gè)段子——從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義●口服固體制劑僅是“錦上添花”：若主成分尚未吸收，遑論那0.5%雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來(lái)研究雜質(zhì)。所以“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”、●至于外用制劑、滴眼劑、氣霧劑等，雜質(zhì)更是無(wú)足輕重！從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義●靜脈滴注注射劑不良反應(yīng)與雜質(zhì)根本無(wú)關(guān)（有點(diǎn)兒“顛覆”，呵呵~~）世界衛(wèi)生組織N年前就已提出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物（系指主成分）是把“雙刃劍”，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分缺點(diǎn)，其毒性遠(yuǎn)大于那0.5%雜質(zhì)……2012年本人看到媒體報(bào)道：

挪威人埃瑪·格里森在《中國(guó)日?qǐng)?bào)》撰文，

講述自己在中國(guó)的經(jīng)歷：我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在中國(guó)，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。MyGod!部分媒體報(bào)道（詳見所附資料……）1、過(guò)度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液醫(yī)院搞創(chuàng)收（來(lái)自2014年01月09日17:29央視新聞）2、靜脈點(diǎn)滴大國(guó)之殤：高利潤(rùn)與高風(fēng)險(xiǎn)（來(lái)自21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道2013-09-06）

從而導(dǎo)致在我國(guó)靜脈滴注給藥方式臨床使用量是發(fā)達(dá)國(guó)家的約10倍，這就使得不良反應(yīng)發(fā)生的小概率事件變成了“大概率”！★絕非那0.5%雜質(zhì)所為★主成分毒性遠(yuǎn)大于0.5%雜質(zhì)★此種給藥方式必然導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，即出現(xiàn)不良反應(yīng)很正常，這是科學(xué)客觀的；如沒有、就是偽科學(xué)！★減少不良反應(yīng)的發(fā)生，唯有通過(guò)減少不必要的此種給藥方式，絕非是減少雜質(zhì)量、死扣雜質(zhì)、甚至是一網(wǎng)打盡雜質(zhì)！結(jié)論：靜脈滴注給藥方式不良反應(yīng)原因★已基本呈現(xiàn)“神魂顛倒、誤入歧途”之狀態(tài)，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★具體試驗(yàn)時(shí)，已陷“刻舟求劍、緣木求魚”的學(xué)術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹(jǐn)小慎微的研發(fā)思維桎梏。想為行業(yè)發(fā)展正本清源、想為眾人工作撥云見日（于2013年12月15日在丁香園-分析技術(shù)版開辦了“雜質(zhì)研究專欄”）

遺憾的是：目前國(guó)內(nèi)雜質(zhì)研究現(xiàn)狀(1)想必還是相當(dāng)一部分同仁未能洞察本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心之處，以為雜質(zhì)是高科技！以為“強(qiáng)破壞試驗(yàn)”是高科技！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因——(2)未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)問(wèn)題：藥化→藥分→工業(yè)藥劑學(xué)→藥分→生物藥劑學(xué)→藥理/藥物代謝→對(duì)廣大患者的臨床有效性（這才是重點(diǎn)、也是終點(diǎn)）。僅片面強(qiáng)調(diào)其中某一環(huán)節(jié)的技術(shù)要素，如此就會(huì)造成以偏概全的專業(yè)思維，最終“用大炮打蚊子”，并將“技術(shù)做成了藝術(shù)”！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因——(3)在總結(jié)2006~2007年注射劑藥害事件時(shí)，國(guó)家層面的某些專家認(rèn)為是雜質(zhì)所為，從此于2008年拉開了“扣雜質(zhì)”的大幕！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因——對(duì)看起來(lái)與藥物有關(guān)的較常見不良事件，以下因素與這些事件關(guān)系較為密切：★劑量★劑量（mg/kg或mg/m2）★

給藥方案★療程；★

總劑量★

其他基礎(chǔ)特征，如腎功能狀態(tài)★人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，例如，年齡，性別，種族；★伴隨用藥★

藥物濃度（如提供了數(shù)據(jù)）（基本與主成分和個(gè)人體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無(wú)關(guān)!

★

“勿以雜質(zhì)論英雄”

★）導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素——摘自ICH通用技術(shù)文件M4E(R1)：療效（模塊2-臨床回顧和臨床概述；模塊5-臨床研究報(bào)告）★開展合理用藥主題宣傳教育活動(dòng)十分重要、十分緊迫?！锼幤肥且话央p刃劍，藥物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，還會(huì)影響身體健康。輕則可能增加病人痛苦、提高醫(yī)療費(fèi)用，重則可能使病人致殘甚至死亡。★同時(shí)，公布了《用藥十大原則》，其中第二條為：用藥要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液的原則。2013年12月10日，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)在舉行的例行新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō)到：令人欣慰的是——2013年5月，國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站發(fā)布了“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作研討會(huì)議紀(jì)要”。其中明確提出：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵在于臨床，標(biāo)準(zhǔn)的提高不是一味追求某個(gè)單一雜質(zhì)控制；過(guò)去我們忽略了臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)，今后要加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高與臨床用藥的有機(jī)結(jié)合。標(biāo)準(zhǔn)的制/修訂還應(yīng)考慮社會(huì)和經(jīng)濟(jì)因素，應(yīng)科學(xué)合理、不宜過(guò)度追求高指標(biāo)，科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)不一定都是高精尖的，還應(yīng)當(dāng)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度予以客觀考慮……。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質(zhì)研究的適度性，不禁令人拍手叫好，因許多有識(shí)之士早已翹首以盼、望眼欲穿。我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。

——黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（1883～1931）工作感悟無(wú)

獨(dú)

有

偶：歷經(jīng)2年多籌備、萬(wàn)眾期待的美國(guó)FDA藥品審評(píng)與研究中心(CDER)屬下的藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)于2014年10月正式成立，該部門領(lǐng)導(dǎo)、華裔科學(xué)家余煊強(qiáng)博士也曾多次撰文指出：新部門成立后的主要變革點(diǎn)就是“方向上改變，即過(guò)去的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是和數(shù)據(jù)連在一起，而不是和病人連在一起。今后，質(zhì)量高不高，不是看標(biāo)準(zhǔn)高不高，而是看對(duì)病人的效果”更令人欣慰的是……1、2014年3月，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院在北京各大醫(yī)院中率先取消了普通門診輸液，劍指過(guò)度輸液現(xiàn)象。2、2014年8月，安徽省衛(wèi)計(jì)委下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)靜脈輸液管理的通知》文件。指出：充分認(rèn)識(shí)加強(qiáng)靜脈輸液管理的重要意義、嚴(yán)格掌握靜脈輸液使用指征、盡可能減少不必要靜脈輸液、定期開展靜脈輸液處方點(diǎn)評(píng)、進(jìn)一步加強(qiáng)靜脈輸液管理監(jiān)督檢查、廣泛開展科學(xué)規(guī)范進(jìn)行靜脈輸液的宣傳。3、為大醫(yī)院取消門診輸液叫好?。ā吨袊?guó)醫(yī)藥報(bào)》2014年7月25日?qǐng)?bào)道）雖說(shuō)不良反應(yīng)與雜質(zhì)基本無(wú)關(guān)，但也絕非是不研究，客觀理性地遵循ICH設(shè)定的“三限”予以控制即可！★報(bào)告限：小于該限的雜質(zhì)峰無(wú)需積分（0.05%）★鑒定限：籠統(tǒng)法（如歸一化法或主成分自身對(duì)照法）測(cè)定結(jié)果小于該限的雜質(zhì)不會(huì)給臨床帶來(lái)安全性問(wèn)題★質(zhì)控限：準(zhǔn)確法（如雜質(zhì)對(duì)照品法或主成分+校正因子法）測(cè)定結(jié)果小于該限的雜質(zhì)也不會(huì)給臨床帶來(lái)安全性問(wèn)題一、雜質(zhì)譜研究思路●采用逆向工程法：

1、原研制劑雜質(zhì)譜（這是起點(diǎn)，來(lái)指導(dǎo)仿制藥的開發(fā)）→

2、仿制原料藥雜質(zhì)譜→

3、仿制制劑雜質(zhì)譜。

●切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無(wú)關(guān)！

所以，絕無(wú)必要研究國(guó)外藥典原料藥項(xiàng)下的所有雜質(zhì)。二、色譜條件如何確立●略敬請(qǐng)您詳閱本人文章：丁香園→藥物分析版→雜質(zhì)研究專欄：

雜質(zhì)研究“第1~3彈”文章（共5萬(wàn)多字）研發(fā)時(shí)勿苛求完美！

“完美的科學(xué)”就是偽科學(xué)、這是哲學(xué)！●

請(qǐng)不要對(duì)潛在雜質(zhì)疑神疑鬼、患得患失。從規(guī)模化生產(chǎn)的三批樣品測(cè)定結(jié)果入手分析雜質(zhì)來(lái)源即可。若“正向分析——一網(wǎng)打盡所有潛在/可能雜質(zhì)”，就會(huì)陷入永無(wú)止境的境地中。●還有我們應(yīng)充分認(rèn)知：任何檢測(cè)法都不是萬(wàn)能的，即便有“漏檢雜質(zhì)”，這些雜質(zhì)含量也幾乎均在制劑鑒定限以下，不會(huì)給臨床帶來(lái)任何安全性問(wèn)題；倘若較大，通過(guò)驗(yàn)證，再著手亦不遲，如何驗(yàn)證是否存在超過(guò)制劑鑒定限的漏檢雜質(zhì)●

對(duì)于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過(guò)二極管陣列檢測(cè)器（DAD）探明；●對(duì)于“逸出”于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可在其后檢測(cè)中或通過(guò)至少兩法測(cè)定主成分含量、觀測(cè)結(jié)果是否“殊途同歸”的辦法予以探明；●對(duì)于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會(huì)在穩(wěn)定性考核試驗(yàn)中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性”上體現(xiàn)出來(lái)，此時(shí)再著手亦不遲。