布氏桿菌病-邵國(guó)輝

病例資料患者,男,41歲。因間斷發(fā)熱2個(gè)月余，于2013年2月11日入某中醫(yī)院。發(fā)熱以夜間為主，伴大汗，乏力，活動(dòng)后雙下肢酸困，雙膝關(guān)節(jié)痛。入院診斷：發(fā)熱待查。入院查：體溫39.6℃，脈搏78次/min，余無(wú)陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功：ALT496u/L。血常規(guī)：WBC4.8×109/L，中性0.75，紅細(xì)胞5.22×1012/L，血小板144×109/L，尿便常規(guī)正常；血生化全套、凝血功能、免疫球蛋白均正常；抗“O”、RF、均正常。外斐氏反應(yīng)、肥達(dá)氏反應(yīng)、血培養(yǎng)、HIV、PPD實(shí)驗(yàn)陰性;胸片及胸部CT、頭顱CT無(wú)異常；超聲心動(dòng)圖及腹部超無(wú)異常；入院后予靜點(diǎn)保肝藥物、菌必治、左氧氟沙星等抗炎治療癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。體溫波動(dòng)在38～40.5℃，熱型不規(guī)則，以下午和夜間為主，伴寒戰(zhàn)，大汗。住院7天，各種常見(jiàn)感染性疾病病原學(xué)陰性。

大家會(huì)考慮到什么疾?。?CompanyLogo準(zhǔn)備出院的時(shí)候，想到請(qǐng)我們傳染病醫(yī)院醫(yī)生會(huì)診，追問(wèn)到患者在建筑工地干廚師，有接觸牛羊肉。我們建議到市CDC做布氏桿菌檢查。2013年2月19日做布氏桿菌凝集實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，滴度＞1∶400。診斷為布氏桿菌病，予利福平、強(qiáng)力霉素治療體溫漸恢復(fù)正常痊愈出院。2CompanyLogo討論布氏桿菌病又稱波浪熱，以長(zhǎng)期發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，肝脾腫大和慢性化為特征的傳染病。主要表現(xiàn)發(fā)熱，可有脈搏體溫分離現(xiàn)象，呈相對(duì)緩脈，多汗，關(guān)節(jié)痛，肝脾、淋巴結(jié)腫大，以及神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)癥狀如坐骨神經(jīng)痛、腰骶神經(jīng)痛，少數(shù)可發(fā)生腦膜炎、脊髓炎。臨床上，長(zhǎng)期發(fā)熱的感染性疾病最多見(jiàn)的就是布病、結(jié)核。首先要排除的。3CompanyLogo布魯氏菌病濟(jì)寧市傳染病醫(yī)院邵國(guó)輝概述布魯氏菌?。˙rucellosis，簡(jiǎn)稱布?。┎剪斁?brucellosis)，也稱波狀熱，是布魯菌引起的急性或慢性傳染病，屬自然疫源性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為病情輕重不一的發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛等。傳染源以家畜為主，接觸傳染為主要途徑。

5CompanyLogo綱目流行病學(xué)1發(fā)病機(jī)制2臨床表現(xiàn)3治療措施46CompanyLogo病原學(xué)1布魯氏菌屬（Brucella)包括6個(gè)種19個(gè)生物型。即：羊種布氏菌（Brmelitensis)1、2、3型牛種布氏菌（Brabortus)1、2、3、4、5、6、7、9型豬種布氏菌（Brsuis)1、2、3、4、5型沙漠森林野鼠種布氏菌（Brneotomae)綿羊附睪種布氏菌（Brovis)犬種布氏菌（Brcanis)

鯨類布魯氏菌(B.cetaceae)和鰭腳類布魯氏菌(B.pinnipediae)？豬牛羊三種意義最大。致病力、癥狀：羊種最重，牛種最輕7CompanyLogo病原學(xué)布魯菌為一不活動(dòng)、微小的多形球狀桿菌，革蘭氏染色陰性，無(wú)芽胞形成。該菌對(duì)光、熱、常用化學(xué)消毒劑等均很敏感；日光照射10～20分鐘、濕熱60℃10～20分鐘、3%漂白粉澄清液等數(shù)分鐘即可將其殺滅。在外界環(huán)境的生活力較強(qiáng)，在干燥土壤、皮毛和乳類制品中可生存數(shù)周至數(shù)月，在水中可生存5日至4個(gè)月。

布魯菌僅產(chǎn)生內(nèi)霉素，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具一定毒性。8CompanyLogo傳播途徑易感人群傳染源病畜*羊在國(guó)內(nèi)為主要傳染源，其次為牛和豬。這些家畜得本病后，早期往往導(dǎo)致流產(chǎn)或死胎，其陰道分泌物特別具傳染性，其皮毛、各臟器、胎盤(pán)、羊水、胎畜、乳汁、尿液也常染菌。病畜乳汁中帶菌較多，排菌可達(dá)數(shù)月至數(shù)年之久。

1.經(jīng)皮膚粘膜直接接觸感染2.經(jīng)消化道感染3.經(jīng)呼吸道感染4.其它如蒼蠅攜帶，蜱叮咬也可傳播本病。但重要性不大。人類普遍易感病后可獲得一定免疫力，不同種布魯氏菌間有交叉免疫，再次感染發(fā)者有2～7%，疫區(qū)居民可因隱性染病而獲免疫流行病學(xué)29CompanyLogo雖有個(gè)案報(bào)道，但在我國(guó)經(jīng)對(duì)大量布病病例的調(diào)查分析，未發(fā)現(xiàn)有確切的證據(jù)證明通過(guò)病人而傳染引起的病例，以及病人家庭和醫(yī)院內(nèi)交叉感染的病例。因此，人作為傳染源的意義不大。問(wèn)題1：病人作為傳染源？流行病學(xué)210CompanyLogo問(wèn)題2：其他傳染源？英國(guó)和美國(guó)首先從海洋哺乳動(dòng)物分離到布魯氏菌，暫時(shí)命名為鯨類布魯氏菌(B.cetaceae)和鰭腳類布魯氏菌(B.pinnipediae)，具有人畜共患性。許多海洋哺乳動(dòng)物，包括海豹、海豚、海獅、鯨魚(yú)等都能感染，與感染的海豹或鯨類長(zhǎng)期接觸的工作人員，可引起職業(yè)病。流行病學(xué)211CompanyLogo流行特征季節(jié)：四季，以家畜流產(chǎn)季節(jié)春末夏初為多。地區(qū)：牧區(qū)>農(nóng)區(qū)，農(nóng)區(qū)>城市。職業(yè)：患病與職業(yè)有密切關(guān)系，獸醫(yī)、畜牧者、屠宰工人、皮毛工等明顯高于一般人群。發(fā)病年齡以青壯年為主，男多于女。牧區(qū)存在自然疫源地，但疫區(qū)流行強(qiáng)度受布魯氏菌種、型及氣候，人們的生活水平與對(duì)牧畜、牧場(chǎng)管理情況的影響。流行病學(xué)212CompanyLogo01-04年全國(guó)布病發(fā)病率01-04年全國(guó)布病發(fā)生率數(shù)據(jù)流行病學(xué)213CompanyLogo流行病學(xué)109-12年全國(guó)布病發(fā)生率數(shù)據(jù)14CompanyLogo慢性期急性期慢性布病階段多發(fā)性病灶形成階段菌血癥階段淋巴源性遷徙階段發(fā)病機(jī)制1、感染過(guò)程慢性纖維化階段潛伏期115CompanyLogo1淋巴源性遷徙階段

侵入粘膜后,布氏菌沿淋巴管轉(zhuǎn)移到相應(yīng)淋巴結(jié)，往往見(jiàn)不到淋巴管任何病變。在淋巴結(jié)中可見(jiàn)到增生性炎癥，最后形成肉芽腫為特點(diǎn)的淋巴結(jié)炎。肉芽腫發(fā)病機(jī)制116CompanyLogo

細(xì)菌被吞噬細(xì)胞吞噬，布氏菌在胞內(nèi)生存并大量繁殖，淋巴結(jié)成為布氏菌的貯存地，以此形成原發(fā)病灶1淋巴源性遷徙階段發(fā)病機(jī)制117CompanyLogo2菌血癥階段布氏菌在原發(fā)病灶大量繁殖沖破淋巴屏障吞噬吞噬細(xì)胞當(dāng)釋放出的細(xì)菌超過(guò)細(xì)胞的吞噬反應(yīng)能力細(xì)胞外繁殖敗血癥釋放內(nèi)毒素破壞白細(xì)胞等，釋放內(nèi)源性致熱物質(zhì)局部組織炎癥，變性壞死病原體血行播散（免疫力弱時(shí)發(fā)生）進(jìn)入淋巴流和血流發(fā)病機(jī)制118CompanyLogo3多發(fā)性病灶形成階段細(xì)菌隨血流到達(dá)全身實(shí)質(zhì)臟器多發(fā)性病灶或轉(zhuǎn)移病灶由于布氏菌主要在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)寄生，所以富有網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的臟器，如肝、脾、淋巴結(jié)，骨髓等均可受累，病變復(fù)雜。此外生殖、神經(jīng)等多系統(tǒng)亦可受累。發(fā)病機(jī)制119CompanyLogo4慢性布病階段肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)布氏菌繼續(xù)繁殖，破壞代謝產(chǎn)物、內(nèi)毒素等物質(zhì)不斷進(jìn)入血流毒血癥反復(fù)發(fā)作機(jī)體致敏發(fā)病機(jī)制120CompanyLogo5慢性纖維化階段

部分病人，體內(nèi)布氏菌雖被殺滅、感染過(guò)程停止，但仍可出現(xiàn)纖維化而形成的瘢痕性改變，以及由此而產(chǎn)生的殘余癥狀，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直等。發(fā)病機(jī)制121CompanyLogo總結(jié)布氏菌消化道皮膚粘膜呼吸道淋巴液局部淋巴結(jié)感染量少、毒力弱機(jī)體抵抗力強(qiáng)布氏菌在淋巴結(jié)內(nèi)局限感染量大、毒力強(qiáng)機(jī)體抵抗力弱血行播散（菌血癥、敗血癥、毒血癥）多發(fā)性病灶形成遷延性病灶病灶外播散殘余變態(tài)（消散、纖維化）隱性感染痊愈慢性期急性期治療發(fā)病機(jī)制122CompanyLogo布魯菌自皮膚或粘膜進(jìn)入人體后，中性多核粒細(xì)胞首先出現(xiàn)，被吞噬的牛型細(xì)菌可部分被殺死，但羊型菌不易被殺。存活的布魯菌隨淋巴液到達(dá)到局部淋巴結(jié)。

病菌進(jìn)入血循環(huán)后易在肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中形成新的感染灶，病菌又可多次進(jìn)入血循環(huán)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。發(fā)熱呈波狀型（故本病又稱波狀熱）。

布魯菌主要寄生于巨噬細(xì)胞內(nèi)，與其他寄生細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌所引起的慢性傳染病一樣，其發(fā)病機(jī)理以遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主。布病的發(fā)生發(fā)展乃甚為復(fù)發(fā)，一則與菌血癥、毒血癥、變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，二則該菌侵犯多個(gè)器官，三則抗菌藥物與抗體不易進(jìn)入細(xì)胞，所以本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜、難治。

23CompanyLogo3、病理變化

幾乎所有組織器官均可侵犯，以單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)最為常見(jiàn)。急性期：彌漫性細(xì)胞增生慢性期：肉芽腫（上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）

除了豬、羊（主要是豬）種布氏桿菌以外，一般不形成壞死和膿腫發(fā)病機(jī)制124CompanyLogo3、病理變化淋巴結(jié)：充血、漿液性滲出；增生性肉芽腫血管系統(tǒng)：主要侵犯小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后靜脈。血管內(nèi)膜炎、血栓性脈管炎、動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈炎等。心臟：特異性心肌炎、心包炎。侵犯主動(dòng)脈瓣。肝、脾：布氏菌性肝炎，網(wǎng)狀內(nèi)皮和淋巴增生引起腫大。皮膚：原發(fā)性和繼發(fā)性病變。發(fā)病機(jī)制125CompanyLogo3、病理變化骨髓：壞死、營(yíng)養(yǎng)不良和纖維化。肺：支氣管肺炎泌尿生殖系統(tǒng)：間質(zhì)性腎炎、腎小球腎炎。睪丸炎、附睪炎、子宮內(nèi)膜炎神經(jīng)系統(tǒng)：中樞：腦膜炎、腦炎、脊髓炎；周?chē)貉竞蟾妥巧窠?jīng)。運(yùn)動(dòng)器官：骨、關(guān)節(jié)、肌肉、韌帶均可受累；關(guān)節(jié)炎、滑囊炎和腱鞘炎。發(fā)病機(jī)制126CompanyLogo臨床表現(xiàn)輕重，在很大程度上取決于布氏菌侵入途徑、菌量、菌型、毒力和人體的生理狀態(tài)。臨床表現(xiàn)127CompanyLogo臨床表現(xiàn)亞臨床感染急性感染亞急性感染慢性感染（慢性布氏桿菌?。?fù)發(fā):系統(tǒng)治療后10%患者復(fù)發(fā)潛伏期為1～3周，平均兩周。少數(shù)患者可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月或1年以上。

*臨床表現(xiàn)3臨床分型*：28CompanyLogo亞臨床感染高危人群中，血清學(xué)監(jiān)測(cè)30%以上有高水平的抗布氏桿菌抗體，不能追及明確的臨床感染史。29CompanyLogo急性期常見(jiàn)的四大主癥多樣的其他表現(xiàn)發(fā)熱：常見(jiàn)間歇熱多汗疼痛：關(guān)節(jié)、肌肉、睪丸、眼球等泌尿生殖系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)：呼吸系統(tǒng)：其他表現(xiàn)：血液系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)：乏力臨床表現(xiàn)330CompanyLogo發(fā)熱：是常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，可見(jiàn)于各期病人，常伴有寒戰(zhàn)，關(guān)節(jié)肌肉痛、頭痛、食欲減退以及大量出汗等癥狀。熱型不一，變化多樣。4.2531無(wú)熱0.413稽留熱9.3363馳張熱12.7893間歇熱15.36112不規(guī)則熱42.11307低熱15.78115波狀熱構(gòu)成比（%）例數(shù)熱型臨床表現(xiàn)3主癥131CompanyLogo兩大特點(diǎn)波狀熱：在抗生素普遍應(yīng)用之前，波狀熱是典型的熱型。波與波之間短者3-5天，長(zhǎng)者數(shù)周。近年來(lái)波狀熱型已較少見(jiàn)。波的多少與預(yù)后無(wú)關(guān)，用藥后多在4-10天體溫下降。布病患者在高燒時(shí)一般神志清醒，甚至自覺(jué)尚好，但體溫下降時(shí)自覺(jué)癥狀增多，并加劇，這種高熱與病況相矛盾的現(xiàn)象為布病所特有。發(fā)熱：“溫”“癥”分離：臨床表現(xiàn)3主癥132CompanyLogo布魯菌病的典型熱型：波浪熱33CompanyLogo主要癥狀之一，尤以急性期患者為甚。特別是晚上增多。與一般發(fā)熱疾病不同的是出汗相當(dāng)嚴(yán)重，體溫下降時(shí)更為明顯，?？蓾裢敢卵?，使患者感到緊張、煩燥，甚至影響睡眠。大量出汗可以導(dǎo)致虛脫。臨床表現(xiàn)3多汗：主癥234CompanyLogo這一癥狀為全部病人所具有，患者自覺(jué)疲乏無(wú)力，大汗后尤為明顯，懶動(dòng)，故有人將此病稱為“懶漢病”“爬床病”。臨床表現(xiàn)3乏力：主癥335CompanyLogo疼痛關(guān)節(jié)：游走性、大關(guān)節(jié)、多刺痛、難緩解肌肉：痙攣性，大腿臀部痛多見(jiàn)睪丸：其腫痛具特征性，個(gè)別鞘膜積液其他：眼痛、頭痛、坐骨神經(jīng)、肋間神經(jīng)痛等臨床表現(xiàn)3主癥436CompanyLogo其他表現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)：腎功能不全、卵巢炎、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜炎、精索炎、附睪炎等神經(jīng)系統(tǒng)：腦膜腦炎、脊髓炎、神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、聽(tīng)力下降。腦膜炎時(shí)CSF中淋巴細(xì)胞增多、蛋白增多，糖輕度減少。，呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、肺炎其他表現(xiàn)：皮疹、視網(wǎng)膜炎、胸膜炎、食欲不振，腹瀉，便秘等血液系統(tǒng)：可有全血細(xì)胞減少，血小板減少性紫癜心血管系統(tǒng)：心內(nèi)膜炎、心包炎、心肌炎、血管炎網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)：肝脾大、淺表淋巴結(jié)大。臨床表現(xiàn)337CompanyLogo慢性期：慢性活動(dòng)型：慢性炎癥表現(xiàn)明顯，低熱、癥狀體征反復(fù)出現(xiàn)或加重者。

血清學(xué)檢查陽(yáng)性。相對(duì)穩(wěn)定型：癥狀、體征較固定，功能障礙僅因氣候變化，勞累過(guò)度才加重。但久病后體力衰竭、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血。

病程超過(guò)一年臨床表現(xiàn)338CompanyLogo80年代以來(lái)，非典型病例增多，特點(diǎn)為病程短（或長(zhǎng)期低熱），癥狀輕，淋巴結(jié)肝脾大和骨關(guān)節(jié)變形強(qiáng)直者明顯減少，代之以低熱、乏力、關(guān)節(jié)痛。過(guò)去少見(jiàn)的一些癥狀如胃腸道癥狀肺部并發(fā)癥、中樞神經(jīng)脫髓鞘病以及第6-8對(duì)腦神經(jīng)麻痹等發(fā)生率明顯增加劉夢(mèng)東，王宇明，實(shí)用傳染病學(xué)，人民衛(wèi)生出版社2004年3月，第3版39CompanyLogo輔助檢查1、血常規(guī)：WBC正?；蚱停馨图?xì)胞增高，分類可達(dá)60%以上。久病可有輕或中度貧血。血沉：增快2、病原免疫學(xué)檢查血清試管凝集試驗(yàn)：

1:160以上，急性期陽(yáng)性率高，1w出現(xiàn)，2-3w強(qiáng)陽(yáng)

ELISA：1：320以上，IgM1m高峰，IgG6m高峰

補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)：

1:16以上，急慢性陽(yáng)性率均高，3w出現(xiàn)

抗人球蛋白試驗(yàn)：1:400以上

急慢性陽(yáng)性率均高，特異性強(qiáng)，出現(xiàn)晚。

虎紅平板凝集試驗(yàn)：

出現(xiàn)凝集

皮內(nèi)變態(tài)反應(yīng)：

皮試后24、48小時(shí)分別各觀察一次，皮膚紅腫范圍有一次在2×2cm以上（或4cm2及以上）臨床表現(xiàn)340CompanyLogo3、病原分離患者血液、骨髓、乳汁、子宮分泌物均可做細(xì)菌培養(yǎng)。因牛種菌初分離困難。要求嚴(yán)格的環(huán)境，故各種標(biāo)本最好采集兩份，一份用含肝浸液的肉湯做培基，在CO2孵箱中培養(yǎng)；另一份放一般環(huán)境中孵育，培養(yǎng)時(shí)間不得短于2周。急性期陽(yáng)性率高，慢性期低。骨髓標(biāo)本較血液標(biāo)本陽(yáng)性率高。有人建議慢性布魯氏菌病患者的血液接種到雞胚卵黃中可獲較高陽(yáng)性率。

4、PCR臨床表現(xiàn)341CompanyLogo診斷

有以下條件可基本確立臨床診斷接觸傳染源或被污染的物品反復(fù)發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)疼痛，睪丸腫痛，肝脾大等表現(xiàn)不典型，或僅有慢性期非特異表現(xiàn)，需細(xì)菌學(xué)、血清學(xué)試驗(yàn)輔助診斷42CompanyLogo診斷標(biāo)準(zhǔn)1、流行病學(xué)接觸史：密切接觸家畜、野生動(dòng)物、畜產(chǎn)品。2、臨床癥狀和體征應(yīng)排除其他疑似疾病。3、實(shí)驗(yàn)檢查：試管凝集試驗(yàn)、抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、病原分離。凡具備第1、2和第3項(xiàng)中的任何一項(xiàng)檢查陽(yáng)性即可確診為布病。43CompanyLogo鑒別診斷急性期與風(fēng)濕熱、傷寒、結(jié)核病、瘧疾、敗血癥等鑒別慢性期與各種骨、關(guān)節(jié)疾病、神經(jīng)官能癥等鑒別44CompanyLogo急性期、亞急性期：抗生素治療細(xì)胞內(nèi)寄生體外藥敏與臨床療效不一致聯(lián)合選用能穿過(guò)細(xì)胞膜的抗生素長(zhǎng)療程治療一、一般治療及對(duì)癥支持治療二、抗菌治療治療措施4治療45CompanyLogo

兩者療效基本一樣，有人經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為后者對(duì)脊椎炎等并發(fā)癥療效似乎更好評(píng)價(jià)：治療措施4組方:“多西環(huán)素+利福平”“多西環(huán)素+鏈霉素”劑量與用法：利福平成人每天0.6-0.9g，分次口服鏈霉素成人每天1g，肌注,療程1個(gè)月多西環(huán)素成人每天0.2g，分2次口服療程：多西環(huán)素、利