妊娠期合理用藥

妊娠期合理用藥第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日患者女，26歲，護(hù)士因“孕25周，高熱伴咳嗽咳痰3天”婦兒醫(yī)院抗感染無好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入我院；查體：T：39°C，P：126次/分，R：28次/分，血壓126/56mmHg，鼻導(dǎo)管吸氧皮氧90%,兩肺呼吸音粗，心律齊，心音強(qiáng)，腹隆如孕月。胎心監(jiān)護(hù)基本正常。輔助檢查：血常規(guī)提示白細(xì)胞正常，胸片少量滲出?？紤]：呼吸道感染？病毒？患者本人要求保胎。治療如何進(jìn)行？

2病例第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日20世紀(jì)60年代初，德、加、日、歐洲、澳洲等17國婦女孕早期使用反應(yīng)停治療妊娠劇吐，導(dǎo)致畸胎。全部長骨缺損，如無臂和腿?；仡檱鴥?nèi)外嚴(yán)重事件反應(yīng)停（Thalidomide，沙利度胺）事件第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日孕激素事件1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰，女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人，直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素（主要是炔諾酮）保胎有關(guān)?；仡檱鴥?nèi)外嚴(yán)重事件第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日20世紀(jì)90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達(dá)180萬人，藥物致聾占60%，約100萬人，并每年以2-4萬增，原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大、卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素、多粘菌素β、阿斯匹林等可發(fā)生耳毒性?；仡檱鴥?nèi)外嚴(yán)重事件第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日隨著優(yōu)生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，藥物對胎兒的危害越來越引起人們的重視；由于不斷對藥物引起胎兒畸形的報道，人們對孕期用藥產(chǎn)生恐懼；甚至需要用藥時也不肯用藥，以致加重病情，對母兒產(chǎn)生危害。孕期用藥恐懼第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日大多數(shù)藥物都能從母體通過胎盤轉(zhuǎn)運給胎兒，也能從胎兒轉(zhuǎn)運至母體。分子量小脂溶性高非結(jié)合容易通過胎盤7第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日

1、由于胎兒血液循環(huán)的特點藥物在肝臟及腦部位相對較多，肝酶系統(tǒng)不完善2、藥物排泄：腎臟發(fā)育不全，腎小球率過濾低，藥物在血中半衰期長；胎兒對藥物解毒能力低8第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日1.藥物的性質(zhì),主要的不良因素脂溶性分子量2.用藥時的胎齡不同發(fā)育階段，胚胎及胎兒對藥物的敏感性不同9第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日

從受精到產(chǎn)出我們將胎兒分成三階段：

孕卵期（zygotestate）：受精后前2周胚胎期（embryonicstate）：第3周到第8周胎兒期（fetalstate）：第9周到38周胚胎期是胚胎對有害物質(zhì)最敏感時期，因此對胚胎正在器官發(fā)育，亦就是說此時胎兒最易變成畸胎。二胚胎發(fā)育第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日妊娠期267（天）肺芽出現(xiàn)28胚泡4-6后肢芽出現(xiàn)29-30著床6-7腸疝形成34原條16-18眼色素34-35神經(jīng)板18-20骨化開始40-43心跳開始22Mullerian管出現(xiàn)40口咽膜穿孔24直腸和尿生殖孔形成43前神經(jīng)孔閉合24-25睪丸組織分化43耳泡25心分隔形成46-47中腎管通入泄殖腔25眼瞼閉鎖56-58甲狀腺出現(xiàn)26口蓋閉鎖56-58前肢芽27-28腸疝縮回60后神經(jīng)孔閉合26-27女性尿道形成90第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日孕卵期（胚胎發(fā)生期）：受精后前兩周，一般而言是不會受致畸原的影響。藥物對胚胎的影響是“全”或“無”胚胎期（器官形成期）：受精后第3-8周，“致畸高度敏感期”。

第3周：胚胎有頭尾之分、CNS、心準(zhǔn)備開始發(fā)育第4周：眼、四肢第5周：頭和脊柱骨骼、肌肉前體第6周：耳、牙齒第7周：腭第8周：外生殖器胎兒期：一般不引起畸胎，但可致形態(tài)學(xué)上異常（生理功能缺陷或發(fā)育遲緩）。致畸的階段第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日藥物的效應(yīng)與劑量有很大關(guān)系，小量藥物有時只造成暫時性損害而劑量較大時可造成胚胎死亡。用藥持續(xù)的時間延長及重復(fù)使用都會加重對胎兒的危害。13第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日

藥物對機(jī)體的損害與機(jī)體的遺傳素質(zhì)有關(guān)。同樣的藥物，對動物與動物，動物與人之間有不同的影響。不同的人因遺傳素質(zhì)不同，對藥物反應(yīng)不盡相同。如反應(yīng)停（thalidomide），人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍。14第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日A類：此類藥物對胎兒不顯示危害，例如孕期一般劑量的多種維生素的應(yīng)用。B類：此類藥物對動物或人類無明顯危害，亦包括動物試驗無胎兒危害，而無人類研究對照；或有的對動物有不良反應(yīng)，在孕婦中未顯示，例如青霉素屬于此類。C類：在對動物、人類的對照研究中，動物顯示不良反應(yīng)（致畸或影響胚胎等），無孕婦的對照研究或與動物反應(yīng)不同，此類藥物僅在治療需要大于危害的情況下應(yīng)用。D類：對胎兒有危險，從治療利益考慮應(yīng)用。這類藥物應(yīng)用時，應(yīng)給予“警告”，例如抗癲癇治療時用藥。X類：動物和孕婦研究中均顯示胎兒異常，這類藥物必須注明孕婦禁用，例如治療痤瘡藥物異維甲酸，孕婦應(yīng)用后，胎兒可發(fā)生多處性畸形。胎兒影響程度--美國FDA藥物分類：第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日孕婦能否服用

美國FDA對有致畸危險性藥物能否為孕婦服用的判斷意見類別動物實驗結(jié)果孕婦接觸結(jié)果孕期能否服用a無陰性如需要可用b陰性不詳同上陽性陰性同上c陽性不詳如利大于害可用d陰性或不詳陽性僅用于危及生命的患者x陽性陽性害大于利，不用第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗生素類藥物青霉素類：B類；毒性小，最安全；包括：氨芐西林、哌拉西林、美洛西林等其他B-內(nèi)酰胺類頭孢類：B類；可通過胎盤，無致畸報道；孕期可用；大環(huán)內(nèi)酯類：B類；分子量大，不易通過胎盤；可用于青霉素過敏及衣原體、支原體感染者；潔霉素類：B類，潔霉素、克林霉素。無不良記錄，相對安全17第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日18抗生素類藥物

氨基糖甙類：D或C類，易通過胎盤，臍血濃度高，對胎兒有害，禁用。四環(huán)素類：D類，包括四環(huán)素、土霉素、強(qiáng)力霉素；胎兒牙釉質(zhì)及體格發(fā)育異常，孕婦急性脂肪肝。氯霉素：D類，對骨髓抑制，引起早產(chǎn)兒“灰嬰綜合癥”。

喹諾酮類：C類。吡哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。對骨和軟骨有很強(qiáng)的親和性，影響軟骨發(fā)育，孕期禁用；磺胺類：C類，動物實驗致畸，孕晚期可使血小板減少，新生兒高膽紅素血癥，晚期禁用。甲硝唑

過去C類，現(xiàn)B類。推薦用于孕期陰道滴蟲病。但替硝唑及奧硝唑：C類，慎用。第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日病毒唑：X類動物實驗發(fā)現(xiàn)所用動物應(yīng)用后，均由致畸或殺胚胎作用，禁用。無環(huán)鳥苷：阿西洛偉。B類；更昔洛韋：C類干擾素：孕婦最高不用；

拉米夫定：C類，可用于孕婦AIDS治療19抗病毒類第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日制霉菌素和克霉唑：B類，可用。氟康唑、咪康唑：C類；大劑量可使動物太胎兒致畸，無人類孕期致畸報道。二性霉素B：治療全身霉菌感染未增加致畸報道。伊曲康唑：尚缺乏孕期研究，慎用。20抗真菌類第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日異煙肼：C類：分子量小，脂溶性高，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，容易通過胎盤，臍血濃度高于母血；4900名孕婦回顧性分析，致畸率并未增加，目前認(rèn)為妊娠合并結(jié)核患者可用；利福平：C類，對懷孕的大鼠和小鼠實驗發(fā)現(xiàn)可發(fā)生脊柱裂和腭裂，但對204例孕期使用過的患者發(fā)現(xiàn)，新生兒畸形率未發(fā)生，屬慎用，哺乳期乳汁含量低，可用。乙胺丁醇：B類，孕期無致畸報道，首選。21抗結(jié)核類藥物第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日

22解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林：C\D級。過去認(rèn)為可引起腭裂及心臟畸形，但大樣本研究證明早孕期應(yīng)用不增高致畸率。但孕晚期應(yīng)用，影響孕婦血凝并可致羊水過少、胎兒動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉等。有人觀察了66例自孕15周起使用小劑量阿司匹林的患者，并未發(fā)現(xiàn)其對動脈導(dǎo)管的副作用。認(rèn)為孕期小劑量長期應(yīng)用是安全的。撲熱息痛：為B類藥。對500余例的調(diào)查顯示，不增加胎兒先天畸形的發(fā)生率，亦無阿司匹林的副作用，相對安全消炎痛、布洛芬：此2種藥物并不致畸，但可引起胎兒動脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動脈高壓及羊水過少，消炎痛還可引起胎兒腦室內(nèi)出血，肺支氣管發(fā)育不良及壞死性小腸結(jié)腸炎。孕早中期為B級，孕晚期為D級。第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日止喘藥茶堿及氨茶堿治療孕期哮喘是安全的，無致畸作用。

腎上腺素孕早期應(yīng)用有較輕致畸作用。

特布他林用于早產(chǎn)，亦可用于治療哮喘，無致畸作用。

去甲腎上腺素?zé)o致畸報道。第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日

嗎啡及杜冷?。篎DA分為C級，但長期大量使用時為D級；不增加致畸率，但能迅速透過胎盤屏障使胎兒成癮，產(chǎn)時應(yīng)用可對新生兒呼吸有抑制作用，應(yīng)在用藥4小時后結(jié)束分娩。24麻醉性止痛藥第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日硫酸鎂：B類，對胎兒無致畸作用，但分娩前大量使用，可使新生兒肌張力低下，呼吸抑制，應(yīng)慎用；肼屈嗪：C類；動物胎兒致畸，無人類孕期致畸報道。降壓效果不穩(wěn)定，妊娠期少用。利血平：可使胎兒產(chǎn)生肌張力低下及鼻塞，產(chǎn)前不宜用甲基多巴：B類，廣泛應(yīng)用于孕期高血壓，特別是原發(fā)性高血壓，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有嚴(yán)重影響。硝苯地平：C類，動物實驗致畸，人類無報道，孕早期慎用。不降低子宮胎盤的灌注。25降壓藥第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日拉貝洛爾：C類，口服不減少酚妥拉明：為C類藥。孕期可用，尤其適用于妊高征合并左心衰竭者硝普鈉：C類藥?？赏ㄟ^胎盤，用量過大可引起胎兒氫化物中毒及顱內(nèi)壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：為高度可疑致畸藥。可引起胎兒腎臟畸形，腎毒性及新生兒無尿，孕期禁用。心得安：孕期長期應(yīng)用可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動過緩和低血糖，應(yīng)慎用。26降壓藥第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日洋地黃洋地黃制劑易通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。

迄今尚無洋地黃致胎兒畸形報道。

足月時母體與胎兒血漿藥物濃度相同，所以母體洋地黃中毒，胎兒也可中毒，甚至死亡。第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日呋塞米（速尿）：C級，無致畸報道，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂。氫氯噻嗪：C類藥。無致畸報道，長期應(yīng)用可致電解質(zhì)紊亂。

28利尿藥第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日丙基硫氧嘧啶（PTU）：D類。與血漿蛋白結(jié)合率較高，可通過胎盤，為孕期甲亢首選藥。但人類應(yīng)用有致胎兒畸形的個案報道。乳汁內(nèi)濃度低，哺乳期可用。甲硫氧嘧啶：D類。易通過胎盤，孕期應(yīng)用副作用發(fā)生率為8%，現(xiàn)已少用。他巴唑：D類。很少與血漿蛋白結(jié)合，能很容易得通過胎盤，可致胎兒畸形。碘制劑：可通過胎盤，長期應(yīng)用可致胎兒甲狀腺功能低下。甲狀腺素及左甲狀腺素：B類。不通過胎盤，對胎兒幾無影響。29抗甲狀腺藥及碘制劑第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日止吐藥維生素B6：曾報道25mg3次/日治療早孕惡心、嘔吐有效，

未發(fā)現(xiàn)致畸。

甲復(fù)安：常和B6合用，無發(fā)現(xiàn)致畸作用。

乘暈寧：無發(fā)現(xiàn)致畸作用，報道29%病人有副作用，如乏力。

氯丙嗪：沒有認(rèn)為能有效控制妊娠劇吐，致畸作用尚存爭議。第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日己烯雌酚：為明確的致畸劑?？墒固荷称鞴侔l(fā)育異常，子代女嬰或在青春期發(fā)生宮頸透明細(xì)胞癌或陰道腺病。孕期禁用。孕激素：黃體酮為D類藥。動物實驗有致畸，但人類未發(fā)現(xiàn)。安宮黃體酮及炔諾酮均為D類，為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應(yīng)用。雄激素：可致女嬰外生殖器男性化。孕期禁用?？诜茉兴帲哼^去報道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。擴(kuò)大樣本后與對照組相比致畸率無顯著差異?，F(xiàn)在認(rèn)為只要是孕期不用即可。米非司酮：催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報道，服藥失敗者應(yīng)終止妊娠。毓婷：TERIS報道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者，未見胎兒畸形發(fā)生率增加。31激素類藥物第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日皮質(zhì)醇類激素所有甾體激素都能某種程度通過胎盤。

強(qiáng)的松和氫考可被胎盤滅活，胎兒中濃度僅為母體10%。

地塞米松僅少部分被胎盤滅活。

所以，強(qiáng)的松和氫考常用治療哮喘，地塞米松促進(jìn)肺成熟。

無致畸作用。第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日肝素：分子量大，不易通過胎盤，對胎兒幾乎無影響，孕期可用。華法令：D類，可致畸。分子量小，可通過胎盤，早孕期應(yīng)用約15-25%致畸，孕中晚期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩及凝血機(jī)制異常。33抗凝藥物第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日胰島素：分子量大，不易通過胎盤，對胎兒影響小，孕期首選。口服降糖藥：可通過胎盤，抑制胎兒的胰島功能，致新生兒低血糖。34降糖藥物第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日地西泮：動物實驗有致畸，人類有個例報道致腭裂及肢體畸形，但大樣本研究未發(fā)現(xiàn)其致畸率增加。由于胎兒排泄功能較差，安定及其代謝產(chǎn)物在胎兒血中的濃度較母體為高，且聚集在胎兒心臟較多，可引起胎心率減慢，還可引起新生兒高膽紅素血癥、肌張力降低及Apgar評分降低等。巴比妥類：動物實驗表明有致畸性；胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，新生兒藥物撤退綜合征，屬孕期慎用藥。鋰鹽：過去認(rèn)為是致畸藥物，可引起嚴(yán)重心臟畸形及開放性神經(jīng)管畸形。1992年一項包括148例患者的研究表明，新生兒心臟畸形發(fā)生率為2.8%。現(xiàn)FDA將其分為D級。。35鎮(zhèn)靜、催眠及抗抑郁藥第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日三環(huán)類抗抑郁藥多為C\D類藥，在早孕期用藥可能致畸，另外此類藥可引起體位性低血壓，減少子宮的血流灌注。但有人調(diào)查＞100萬用過該藥的婦女，先天畸形的發(fā)生率并未增加。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為B\C類藥，不增加先天畸形的發(fā)生率。為孕期抑郁癥患者的首選藥物。36抗抑郁藥氯丙嗪(C)并不增加先天畸形的發(fā)生率，但分娩過程中應(yīng)用，應(yīng)注意對新生兒呼吸產(chǎn)生抑制作用，及對新生兒肌張力的影響?？咕癫∷幍谌摚菜氖?，2022年，8月28日抗腫瘤藥及免疫抑制劑MTX：人類發(fā)現(xiàn)的致畸藥物（較多異常，頭顱缺陷，末端異常），

盡管發(fā)生率很低。

阿斯匹林：用于腎移植和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。

研究:80例孕早期接受治療者發(fā)現(xiàn)異常，發(fā)生率并未升高，

2例新生兒白血球減少，1例小于孕齡，余正常。

研究：

孕早期使用化療藥物，自然流產(chǎn)及其它缺陷發(fā)生率增加。

孕后期化療使發(fā)育遲緩。第三十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日幾乎所有的免疫接種制劑均被FDA劃為C類。孕婦及接種后3個月內(nèi)可能妊娠的婦女不應(yīng)接種活病毒疫苗和活菌苗。乙型肝炎滅活疫苗：C類?，F(xiàn)多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分，無活性，安全、高效，孕期可用。甲肝滅活疫苗：C類。動物實驗未見不良影響，對胎兒安全性的研究未見報道?？袢∫呙纾篊類?，F(xiàn)常用的狂犬病疫苗均為滅活疫苗，有報道，孕期使用本疫苗后未見新生兒畸形率增加。妊娠期用于接觸后的預(yù)防接種不是禁忌。風(fēng)疹病毒疫苗：C類。為活疫苗。孕期及孕前3個月應(yīng)避免接種。但對于接種本疫苗后3個月內(nèi)妊娠者，不必常規(guī)終止妊娠，，在對患者詳細(xì)解釋及在孕婦自愿的情況下可繼續(xù)觀察。如果孕期有下列傳染病風(fēng)險者，可以使用霍亂，甲肝，乙肝，麻疹，腮腺炎，流感，鼠疫，脊髓灰質(zhì)炎，狂犬病，破傷風(fēng)，白喉，傷寒，水痘和黃熱病的疫苗。38預(yù)防接種第三十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日酒精母體飲酒會導(dǎo)致胎兒酒精綜合征，包括新生兒肉眼可見精神發(fā)育遲緩。

1990年，胎兒酒精研究組定出胎兒酒精綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，只要一個符合，即可確診。

生前或生后生長遲緩。

面部異常，包括小瞼裂、人中小或缺失、內(nèi)眥皮裂、鼻梁扁平、

鼻長度較短、上唇，面部發(fā)育遲緩。

中樞神經(jīng)功能障礙，包括小頭畸形，不同程度記憶退化等。

這不僅僅是酒精所引起胎兒病理變化，而是母體孕期大量酗酒結(jié)果。第三十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日咖啡因無顯著致畸作用。

研究：5773例孕婦，予固定劑量咖啡，無發(fā)現(xiàn)與先天缺陷有關(guān)，但大劑量情況下，有一定影響。顯示7-8杯咖啡/天（1杯咖啡合100mg咖啡因）與紙體重兒，自發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)有關(guān)。

母親飲用咖啡降低吸收，可導(dǎo)致母胎貧血?？捎绊懱喊l(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)早產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒生長受限等，還可致子代體格及智力發(fā)育障礙。被動吸煙相當(dāng)于低水平自動吸煙吸煙第四十頁，共四十二頁，2022年，8月28日1．抗菌藥：青霉素（B）

慶大霉素（C）

卡那霉素（D）氨芐西林（B）

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