急性腦梗塞溶栓成功關(guān)鍵因素

1急性腦梗塞溶栓成功關(guān)鍵因素熊念華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科還能溶栓嗎？溶栓安全嗎？應(yīng)該溶栓嗎？使用什么藥物溶栓？藥物劑量如何？如何照料？如何監(jiān)測？如何護理？如果不進(jìn)行溶栓治療會怎樣？中國腦卒中的流行現(xiàn)狀

發(fā)病率:120～180/10萬人口每年新發(fā)病例:>200萬

死亡率:80～130/10萬人每年死亡病例:>150萬

患病率:400～700/10萬人口全國腦卒中患者:600～700萬早期再灌注治療是缺血性腦卒中救治的關(guān)鍵

必須分秒必爭缺血半暗帶(可逆性腦損傷)GonzálezRG.AJNRAmJNeuroradiol.2006Apr;27(4):728-35.SaverJF.Stroke2006;37:263-266.未治療的缺血性腦卒中患者，缺血區(qū)每分鐘將有190萬個神經(jīng)元死亡10早期溶栓再灌注治療，有利于挽救可逆性腦損傷9缺血中心區(qū)(不可逆性腦損傷)2012年薈萃分析證實：

卒中發(fā)病3h內(nèi)接受rt-PA溶栓治療，獲益最大16薈萃分析ECASS、NINDS、ATLANTIS、IST-3等12項研究，共納入7012例患者，結(jié)果證實：3h內(nèi)溶栓獲益(mRS0-2)最大，進(jìn)一步證明了缺血性卒中患者應(yīng)盡早溶栓WardlawJM,etal.Lancet.2012Jun23;379(9834):2364-72.mRS0-2的患者例數(shù)/總?cè)藬?shù)(n)OR(95%CI)p值rt-PA組對照組<3h365/896(41%)280/883(32%)1.53(1.26-1.86)p<0.0001p=0.0023-6h1182/2491(47%)1133/2480(46%)1.07(0.96-1.20)p=0.241.05.010.00.5更利于rt-PA更利于對照組卒中發(fā)病3h內(nèi)接受rt-PA溶栓治療，使功能獨立患者顯著增加17mRS0-2分的患者比例Lancet.2007;369:275-282.匯總對照組n=465匯總rt-PA組n=463SITS-MOST（時間窗3小時，歐盟rt-PA上市后觀察）n=6136匯總分析證實：與對照組相比，應(yīng)用rt-PA溶栓治療使3個月功能獨立的患者增加約10%；SITS-MOST進(jìn)一步證實：

rt-PA溶栓可再將功能獨立的患者比例增加約5%卒中發(fā)病3h內(nèi)接受rt-PA溶栓治療，有效降低DALY損失183h內(nèi)溶栓可降低獲益患者的DALY損失4.4年,相當(dāng)于增加無殘疾的健康生命達(dá)4.4年DALY損失(年)溶栓治療使DALY平均降低1.28年，按照每100個接受溶栓治療的患者中有29人凈獲益計算，這些獲益患者的DALY損失可平均降低4.41(=1.28/0.29)Stroke.2010;41:471-477.對照組rt-PA組p<0.0001缺血性卒中治療現(xiàn)狀

靜脈溶栓動脈溶栓動靜脈聯(lián)合溶栓機械溶栓溶栓治療的時間窗前循環(huán)靜脈內(nèi)溶栓的時間窗為3小時動脈內(nèi)溶栓的時間窗為6小時后循環(huán)靜脈或動脈的溶栓時間窗可達(dá)12小時篩查溶栓適應(yīng)征39小時9小時以上環(huán)有無溶適應(yīng)癥1.年齡18-80歲2.發(fā)病時間4.5h以內(nèi)（rt-PA）3.明確診斷缺血性腦卒中，并造成神經(jīng)功能障礙（4分＜NIHSS＜25分），持續(xù)存在＞1h4.頭CT無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變5.患者家屬對靜脈溶栓的收益/風(fēng)險知情同意溶栓禁忌征39小時9小時以上環(huán)有無溶適應(yīng)癥1.CT有明確的顱內(nèi)出血證據(jù)2.既往有顱內(nèi)出血、動靜脈畸形或顱內(nèi)動脈瘤史，既往有腦卒中史并伴有糖尿病3.最近3月內(nèi)有顱內(nèi)手術(shù)史、嚴(yán)重的頭部外傷史、腦梗史、心梗史，但不包括陳舊小腔隙性梗死而未遺留神經(jīng)功能體征4.近3周內(nèi)有消化道、泌尿系統(tǒng)等內(nèi)臟器官的活動性出血史5.近2周內(nèi)有大的外科手術(shù)史6.近1周內(nèi)有不易壓迫部位的動脈穿刺、腰穿史7.體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（骨折）的證據(jù)8.臨床上懷疑為SAH（無論CT有無陽性發(fā)現(xiàn)）9.神經(jīng)功能障礙非常輕微或迅速改善10.此次卒中過程中有明確的癇性發(fā)作11.已口服抗凝藥物,并且INR>1.5；48小時內(nèi)接受過肝素治療,且APTT高于正常

PLT<100G/L；血糖<2.7mmol/L或>22.0mmol/L12.SBP>180mmHg或DBP>100mmHg，血壓難以控制在180/90mmHg以下13.CT顯示低密度>1/3MCA區(qū)域（MCA區(qū)腦梗死）14.妊娠或不合作給藥計算rt-PA用量

1密切監(jiān)測BP

0.9mg/kg,<90mg2最初24h盡量避免中心靜脈穿刺和動脈穿刺

10％靜脈推注3溶栓時或結(jié)束至少30分鐘內(nèi)盡量避免留置導(dǎo)尿管

90％加入生理4最初24h盡量避免下鼻飼鹽水靜脈點滴管5最初24h不使用阿司匹溶栓相關(guān)監(jiān)測林或抗凝制劑STEPS卒中培訓(xùn)項目rt-PA輸注過程中注意事項出現(xiàn)下列情況，停止輸注:1過敏反應(yīng)

,顯著的低血壓/舌源性腫脹2神經(jīng)功能惡化：意識水平下降（GCS眼/運動項評分下降2分）病情加重（NIHSS增加>4points）3BP>185/110mmHg持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化4嚴(yán)重的全身出血

-胃腸道或腹腔內(nèi)出血等尿激酶100-150萬IU溶于生理鹽水100-200ml中持續(xù)靜滴30min神經(jīng)功能惡化的處理1評價新發(fā)的神經(jīng)功能缺損2安排急診CT3急查凝血功能纖維蛋白原,PT,PTT,FBC4必要時可由血液實驗室檢查血小板功能等特殊指標(biāo)尿激酶溶栓后腦出血發(fā)生率溶栓治療的主要副作用是并發(fā)腦出血凌國喜等結(jié)果所得出的出血發(fā)生率19.56％，與對照組(9.37％)相比，無顯著性差異李飛等18.8%，死亡率75%；國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組11％；rt-PA5.9-8.8%Hacke和Mastumoto等報道，溶栓24h后腦出血率為9.3-32.5％凌國喜等.藥物與臨床.2009年2月第47卷第4期.TakanoKetal.Neurology，2003，8(2)：301-305．DonmmGetal.Lancet，2005，34(6)：55-56．李飛等.暨南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版}.2012年4月第33卷第2期.出血的處理原則1靜脈/動脈穿刺點-壓迫止血

2↑BP–顱內(nèi)出血3↓BP,伴休克–胃腸道/腹腔內(nèi)出血4輸血，凝血功能檢查，神經(jīng)外科會診5纖溶狀態(tài)獲得糾正后才應(yīng)考慮外科手術(shù)治療

6癥狀性ICH

-可輸4單位的袋裝紅細(xì)胞；4單位的新鮮冷凍血漿（每袋100ml，提前通知血庫，需溶解40分鐘）或冷沉淀物；1單位的血小板，特別是近期使用抗血小板治療者（提前通知血庫，需找臨時獻(xiàn)血員，4小時以上的制備）-請神經(jīng)外科或血液科會診-CT隨診-神經(jīng)外科手術(shù)必須在凝血障礙糾正后進(jìn)行，否則按原發(fā)性ICH處置出血的外科手術(shù)治療溶栓治療時發(fā)生出血常無明顯癥狀加重溶栓后發(fā)生腦出血與普通腦出血一樣，根據(jù)出血部位和出血量，制定治療方案盡快清除血腫，降低顱內(nèi)壓，盡可能早期減少血腫對周圍組織壓迫，降低殘疾死亡率手術(shù)宜在超早期發(fā)病后6-24小時內(nèi)進(jìn)行基底節(jié)區(qū)中量以上出血(殼核≥30ml，丘腦出血>15ml);小腦出血≥10ml(或直徑≥3cm或合并明顯腦積水)溶栓治療嚴(yán)重并發(fā)癥-腦出血機制尚不清楚,可能與下列因素有關(guān)：梗死后缺血致血管壁損傷,當(dāng)血流再通后,紅細(xì)胞滲出,引起出血性梗死未被代謝清除的溶栓藥物的繼發(fā)性纖溶作用肝素抗凝可加重出血傾向卒中后期血流屏障通透性增加，再灌注后出血來自腦表面軟腦膜側(cè)支的出血腦出血的相關(guān)因素藥物劑量:t-PA>0.95

mg/kg;UKiv250,000-2,500,000U高血壓:SB＞180

mmHg/DB＞100

mmHg超過時間窗第一次頭顱CT已經(jīng)顯示有水腫或占位效應(yīng)就診時卒中癥狀嚴(yán)重，NIHSS＞22分年齡大于75歲早期合并使用抗凝藥

腦出血的相關(guān)因素－時間窗國內(nèi)外的意見基本一致溶栓應(yīng)于6小時內(nèi)開始Levy等報道，6小時開始治療者出血發(fā)生率為25%，6-8小時開始治療者為53%3-6小時內(nèi)應(yīng)用rt-PA，出血率＜10%動、靜脈溶栓的出血率相似，但國內(nèi)報道的動脈溶栓出血率明顯低于靜脈溶栓腦出血的相關(guān)因素－藥物劑量t-PA＜0.95

mg/kg時并發(fā)嚴(yán)重PH的危險性較低，隨劑量增加出血率增加尿激酶靜脈用量宜為25萬～250萬U，超過上述劑量，腦出血的發(fā)生率就會明顯增加溶栓治療引起顱內(nèi)出血的發(fā)生率，使用rt-PA低于尿激酶或鏈激酶rt-PAVS尿激酶1997年FDA正式批準(zhǔn)rt-PA用于急性腦梗死的溶栓抬療，時間窗定為3h以內(nèi)靜脈點滴不推薦鏈激酶作為溶栓治療藥物，研究結(jié)果腦內(nèi)出血率及死亡率、致殘率均明顯高于對照組對尿激酶還沒有進(jìn)行廣泛評價尿激酶為非選擇性纖溶酶原激活劑，而rt-PA對纖維蛋白栓有特異的親和力，在局部有效使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，使纖維蛋白溶解，很少產(chǎn)生全身纖溶狀態(tài)，腦出血發(fā)生率減少腦出血的相關(guān)因素－合并用藥von

Kummer等在對32例缺血性卒中患者靜脈滴注t-PA溶栓的同時，靜脈注射肝素5000

U，后維持活化的部分凝血酶原時間是正常2倍結(jié)果9例（28%）發(fā)生HI，3例（9%）伴大塊PH并死亡，其中2例尸檢證實為大腦中動脈主干閉塞致大面積腦梗死rt-PA100mg合用肝素并不明顯增加PH的發(fā)生率腦出血的相關(guān)因素－合并用藥歐洲急性中風(fēng)合作研究中心（ECASS）研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶動脈溶栓合并肝素可能提高溶通率，但也增加了出血的危險性，劑量越大出血越重在心肌梗死溶栓后給予肝素預(yù)防再梗死，顱內(nèi)出血發(fā)生率較單用溶栓劑并無顯著增高溶栓合并肝素對預(yù)防再梗死是必要和有效的，但應(yīng)控制在一定的劑量和時限另據(jù)Levy等觀察，治療前是否應(yīng)用阿司匹林與顱內(nèi)出血無關(guān)

腦出血的相關(guān)因素－年齡對腦梗死的臨床研究表明，并未發(fā)現(xiàn)高齡（80～86歲）患者PH的發(fā)生率肯定增高，溶栓的方法和60歲以下患者相同也就是說年齡并不影響治療方案和效果腦出血的相關(guān)因素－高血壓高血壓將增加出血的危險性，此點已基本達(dá)成共識當(dāng)收縮壓＞180

mmHg（1

mmHg=0.133

kPa）或舒張壓＞100

mmHg時，發(fā)生PH的機會將大大增加腦出血的相關(guān)因素－其他心源性腦梗死患者溶栓治療可能更易發(fā)生出血纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）升高可能與一些患者發(fā)生PH有關(guān)，但與低纖維蛋白原血癥的關(guān)系尚不明確，對合并抗凝治療者應(yīng)密切觀察部分凝血酶原時間的變化溶栓后使用甘露醇對改善腦水腫是有效的治療前早期CT檢查已有低密度改變者，溶栓治療后出血的危險性將增加，對已出現(xiàn)缺血性改變或有陳舊腦梗死灶者不宜溶栓治療腦出血的相關(guān)因素－其他溶栓前的神經(jīng)功能缺損程度、CT早期缺血改變和心房纖顫性別、房顫、脂蛋白、糖尿病、冠心病、發(fā)病后感染、UK劑量溶栓前血糖、高甘油三酯、腎功能不全、腦白質(zhì)疏松WilliamNetal.Stroke.2012;43:2904-2909.55個研究65264急性腦卒中患者溶栓后出血評估系統(tǒng)CucchiarascoreHATscore(hemorrhageafterthrombolysis)SafeImplementationofThrombolysisinStroke-SICHriskscoreGlucoseRaceAgeSexPressureStrokeSeverityscoreAgeandNationalInstitutesofHealthStrokeScale-100indexSheng-FengSungetal.Stroke.2013;44:1561-1566LouMetal.Neurology.2008Oct28;71(18):1417-23.LouMetal.Neurology.2008Oct28;71(18):1417-23.溶栓后腦出血預(yù)后死亡率40-75%預(yù)后較好：30%預(yù)后較差：70%治療后7-10天NIHSS>=20或者惡化超過4分KierstenEetal.NeurocritCare(2013)18:170-177溶栓后致命性再灌注損傷及腦水腫再灌注損傷也是溶栓治療的重要并發(fā)癥，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高而危及生命血管再通再灌注早期,腦組織氧利用低,而過氧化脂質(zhì)含量高,產(chǎn)生氧自由基,腦細(xì)胞損害加重,微血管通透性改變,細(xì)胞外鈣離子快速內(nèi)流,造成鈣超載,加重腦水腫應(yīng)采取脫水降顱壓,應(yīng)用自由基清除劑、鈣拮抗劑等溶栓治療嚴(yán)重并發(fā)癥-血管再閉塞溶栓治療再通后，血管再閉塞發(fā)生率為10-20%腦梗死患者動脈內(nèi)膜損傷較重，在病變內(nèi)膜局部較易形成血栓而發(fā)生再閉塞在預(yù)防再閉塞方面,動脈溶栓治療后,需要一定劑量的靜脈維持用藥,也可在24ｈ后合用肝素、阿司匹林,以鞏固溶栓療效溶栓總體評價溶栓藥物劑量和溶栓后出血直接相關(guān)尚不知較小和較大劑量哪個能使患者獲益最大尚不知哪種藥物最好尚不知哪種注射治療途徑最好據(jù)目前經(jīng)驗，推薦0.9mg/kgrt-PA其他藥物尚缺乏足夠臨床證據(jù)WardlawJMetal.CochraneDatabaseSystRev.2013May31萬事開頭難從絕望中尋找希望，人生終將輝煌溶栓治療注意事項將患者收到ICU或者卒中單元進(jìn)行監(jiān)測定期進(jìn)行神經(jīng)功能評估，在靜脈點滴溶栓藥物過程中1次/15min；隨后6h內(nèi)，1次/30min；此后1次/60min，直至24h

患者出現(xiàn)嚴(yán)重的頭痛、急性血壓增高、惡心或嘔吐，應(yīng)立即停用溶栓藥物，緊急進(jìn)行頭顱CT檢查溶栓治療注意事項血壓的監(jiān)測：溶栓的最初2h內(nèi)1次/15min，隨后6h內(nèi)為1次/30min，此后，1次/60min，直至24h。如果收縮壓≥185mmHg或者舒張壓≥105mmHg，更應(yīng)多次檢查血壓。可酌情選用β-受體阻滯劑，如拉貝洛爾、壓寧定等。如果收縮壓>230mmHg或舒張壓>140mmHg，可靜滴硝普鈉溶栓治療注意事項靜脈溶栓后，繼續(xù)綜合治療，根據(jù)病情選擇個體化方案溶栓治療后24小時內(nèi)一般不用抗凝、抗血小板藥，24小時后無禁忌證者可用阿司匹林300mg/d，共10天，以后改為維持量75～100mg/d

不要太早放置鼻胃管、導(dǎo)尿管或動脈內(nèi)測壓導(dǎo)管溶栓治療建議對經(jīng)過嚴(yán)格選擇的發(fā)病3h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者應(yīng)積極采用靜脈溶栓治療。首選rtPA，無條件采用rtPA時，可用尿激酶替代

發(fā)病3-6h的急性缺血性腦卒中患者可應(yīng)用靜脈尿激酶溶栓治療，但選擇患者應(yīng)該更嚴(yán)格對發(fā)病6h以內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，在有經(jīng)驗和有條件的單位，可以考慮進(jìn)行動脈內(nèi)溶栓治療研究溶栓治療建議基底動脈血栓形成的溶栓治療時間窗和適應(yīng)證可以適當(dāng)放寬超過時間窗溶栓多不會增加治療效果，且會增加再灌注損傷和出血并發(fā)癥，不宜溶栓，恢復(fù)期患者應(yīng)禁用溶栓治療綜上所述,超早期溶栓治療是治療急性腦梗死最有效的方法,但其存在顱內(nèi)出血、再灌注損傷、再閉塞等并發(fā)癥不容忽視,必須嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證、用藥劑量、用藥方法及合并用藥等情況,同時必須具備顱內(nèi)出血的搶救措施,完全征得患者家屬同意,才能充分發(fā)揮其治療作用,最大限度地減少其并發(fā)癥,更好地開展溶栓治療工作!!!還能溶栓嗎？溶栓安全嗎？應(yīng)該溶栓嗎？使用什么藥物溶栓？藥物劑量如何？如何照料？如何監(jiān)測？如何護理？如果不進(jìn)行溶栓治療會怎樣？謝

謝

!熊念華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌張力障礙專病門診每周五下午nianxiong@XiongN

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