急性缺血性卒中靜脈阿替普酶治療的適應(yīng)癥及禁忌癥科學(xué)性報(bào)告

急性缺血性卒中靜脈阿替普酶治療的適應(yīng)癥及禁忌癥科學(xué)性報(bào)告綱要一、簡(jiǎn)介二、年齡問題三、卒中嚴(yán)重程度及NIHSS評(píng)分四、迅速緩解五、發(fā)病時(shí)間六、頭顱CT提示急性顱內(nèi)出血七、妊娠及圍產(chǎn)期八、血小板九、出凝血障礙史十、抗凝藥物使用史十一、14天內(nèi)外科大手術(shù)史十二、14天內(nèi)大外傷史及3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重頭部外傷史十三、心臟疾病十四、3個(gè)月內(nèi)的顱內(nèi)/脊髓手術(shù)綱要十五、3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中史十六、21天內(nèi)活動(dòng)性內(nèi)臟出血或胃腸道泌尿生殖道出血十七、7天內(nèi)不可壓迫處的動(dòng)脈穿刺十八、未控制的高血壓、高血壓危象、反復(fù)高血壓或需要應(yīng)急處理十九、腦出血史二十、未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤廿一、顱內(nèi)血管畸形廿二、顱內(nèi)腫瘤廿三、合并其他嚴(yán)重疾病廿四、病前殘疾廿五、血糖廿六、以癲癇起病的卒中綱要廿七、早期梗塞灶大小、大面積腦梗塞、ASPECTS評(píng)分定義的早期缺血改變及1/3原則廿八、糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他眼科疾病廿九、可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血三十、基于ECASS-3研究延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗的個(gè)體化禁忌癥卅一、其他問題卅二、總結(jié)一、簡(jiǎn)介重組凝血酶原激活劑（阿替普酶）于1996年由美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善臨床預(yù)后的藥物。阿替普酶的主要禁忌癥是到院時(shí)間延誤?；谌巳貉芯堪l(fā)現(xiàn)，僅有22－31％的缺血性卒中患者在癥狀發(fā)生3小時(shí)內(nèi)達(dá)到醫(yī)院急診。但是，根據(jù)全國(guó)登記研究發(fā)現(xiàn)阿替普酶使用率僅3－5％。一、簡(jiǎn)介阿替普酶的禁忌癥中還包括一些臨床、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室的異常，因此這部分被列為標(biāo)準(zhǔn)化診療流程，列于AHA/ASA急性卒中治療指南。部分禁忌癥是有爭(zhēng)議的。各國(guó)的卒中專家認(rèn)為部分禁忌癥是“相對(duì)”的；另一些是“絕對(duì)”。本科學(xué)報(bào)告謹(jǐn)慎回顧評(píng)估了每個(gè)阿替普酶臨床研究的科學(xué)性，探索關(guān)于治療的常見誤解。一、簡(jiǎn)介禁忌——藥物相對(duì)在某些臨床情況存在明顯風(fēng)險(xiǎn)，且超過了治療的獲益。只有當(dāng)明確有危害而無(wú)理論上獲益可能性的時(shí)候考慮為禁忌癥。警示和慎用——警示和慎用系患者臨床存在使用這種治療的適應(yīng)癥，但已確認(rèn)或曾描述有可能出現(xiàn)副反應(yīng)或可能安全隱患。藥物副反應(yīng)是臨床有證據(jù)發(fā)現(xiàn)某種藥物與副反應(yīng)事件的偶然聯(lián)系，但這種偶然聯(lián)系不必得到確認(rèn)。一、簡(jiǎn)介本科學(xué)報(bào)告意在補(bǔ)充說明而非替代AHA/ASA的急性卒中治療指南。本AHA/ASA報(bào)告寫作組認(rèn)為AHA/ASA急性血管治療指南聯(lián)合本研究報(bào)告，能輔助臨床醫(yī)生診斷及治療急性缺血性卒中患者的治療及治療決策。尤其是在FDA更改了產(chǎn)品說明書后，其實(shí)本報(bào)告作者提及的內(nèi)容并無(wú)實(shí)質(zhì)性更新。二、年齡問題6個(gè)隨機(jī)臨床研究及觀察研究的薈萃分析提示靜脈阿替普酶治療對(duì)與年輕（<80歲）及年老（>80歲）人群都能獲益。治療時(shí)間窗3小時(shí)內(nèi)，每1000例80歲以上的患者有96例及以上可生活自理（3個(gè)月后）。而80歲以下的患者也得出類似的觀察結(jié)果。死亡率情況復(fù)雜，部分研究認(rèn)為相同年齡組患者使用阿替普酶后3個(gè)月的死亡率并無(wú)差異，另一些研究認(rèn)為使用阿替普酶的死亡率略高。癥狀性顱內(nèi)出血的數(shù)據(jù)也同樣復(fù)雜，部分研究提示相同年齡組使用阿替普酶與否與癥狀性出血無(wú)關(guān)，另一些研究提示80歲及以上的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。二、年齡問題診斷兒童卒中較為困難，主要是由于期發(fā)病癥狀多變（例如，昏迷、癲癇及偏身癱瘓），且通常并非血管病因引起的目前尚沒有關(guān)于新生兒及兒童中使用阿替普酶的隨機(jī)研究，大多數(shù)兒童使用阿替普酶的數(shù)據(jù)均來(lái)自于觀察研究。AHA/ASA兒同卒中指南并不推薦兒童使用靜脈阿替普酶溶栓治療，目前僅一項(xiàng)青少年的臨床研究（其他入組條件與成人相同），因此目前就此問題缺乏共識(shí)。二、年齡問題－推薦年齡18歲及以上的患者，3小時(shí)內(nèi)推薦靜脈阿替普酶治療，年輕及80歲以上都適用。老年是卒中不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，但也未能改變?nèi)芩ㄖ委煄?lái)的獲益。即使在老年患者中，預(yù)后差，死亡率高及出血風(fēng)險(xiǎn)也比年輕患者略高一些。但與對(duì)照組相比，阿替普酶仍是改善所有患者3個(gè)月預(yù)后的推薦治療。（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）阿替普酶的有效性及安全性在兒童（新生兒、兒童及年齡小于18歲的青少年中）不推薦。（IIb類推薦，B級(jí)證據(jù)）三、卒中嚴(yán)重程度及NIHSS評(píng)分原來(lái)兩個(gè)NINDS阿替普酶研究認(rèn)為由于雖然重癥卒中的獲益可能性低于整體人群，但重癥卒中仍較未使用阿替普酶的患者更有可能獲得良好預(yù)后，因此認(rèn)為重癥卒中患者亦適用。原FDA批準(zhǔn)的阿替普酶說明中有一條警示，即在治療NIHSS評(píng)分>22分的患者中應(yīng)“謹(jǐn)慎”。此說法是由于在NINDS研究中，重癥卒中患者在阿替普酶治療后的出血轉(zhuǎn)化更常見。事實(shí)上，重癥卒中患者本身的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)就比較高，與是否進(jìn)行阿替普酶治療無(wú)關(guān)。基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，3小時(shí)內(nèi)阿替普酶的治療并不受限于NIHSS評(píng)分上限。但溶栓時(shí)間窗3－4.5小時(shí)且NIHSS大于25分的患者則在之后有進(jìn)一步討論。三、卒中嚴(yán)重程度及NIHSS評(píng)分2個(gè)NINDS研究入組時(shí)也無(wú)NIHSS下限，但研究者培訓(xùn)應(yīng)該納入缺血性卒中患者，且存在明顯神經(jīng)功能缺損如言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、和或凝視、事業(yè)及忽視時(shí)候應(yīng)該考慮溶栓治療。一篇綜述回顧了輕型卒中患者的致殘率發(fā)現(xiàn)多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)3個(gè)月時(shí)患者存在明顯殘疾。如意料之中一些殘疾來(lái)自于運(yùn)動(dòng)障礙，但也有相當(dāng)部分的患者存在認(rèn)知功能障礙、乏力、抑郁等NIHSS評(píng)分無(wú)法體現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損。若考慮雖然NIHSS評(píng)分雖低但仍可能致殘，阿替普酶則可改善輕型卒中的預(yù)后。但不欠對(duì)于輕型卒中患者中阿替普酶的獲益尚不確定，取決于有無(wú)致殘性功能缺損。而且目前的臨床研究?jī)H少量輕型卒中患者入組，靜脈阿替普酶治療的風(fēng)險(xiǎn)／獲益比仍需要進(jìn)一步研究。三、卒中嚴(yán)重程度及NIHSS評(píng)分——推薦癥狀嚴(yán)重的卒中患者，建議發(fā)病3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。雖然這些患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但仍可獲得顯著獲益（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）對(duì)于患者癥狀輕，且非致殘性癥狀，若發(fā)病3小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)可考慮靜脈阿替普酶治療。對(duì)于輕癥但可能致殘的卒中患者，由于臨床療效肯定，臨床醫(yī)師可考慮靜脈阿替普酶治療（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）對(duì)于輕癥且非致殘性癥狀的卒中患者，發(fā)病3小時(shí)內(nèi)可考慮治療。治療需考慮可能的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。有必要進(jìn)一步研究這部分患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益比（IIb推薦，C級(jí)證據(jù)）四、快速緩解快速臨床改善存在可代謝的病生機(jī)制。最常見部分改善至仍有殘疾時(shí)達(dá)到平臺(tái)期。部分再通后再閉塞或持續(xù)閉塞也可以表現(xiàn)為癥狀改善后再出現(xiàn)惡化，甚至可惡化到基線程度。橋腦的腔隙性梗塞常癥狀波動(dòng)，可導(dǎo)致之后進(jìn)展性癥狀惡化。曾有個(gè)共識(shí)“急性溶栓適應(yīng)癥再查”，以保證每個(gè)中重度卒中未能改善時(shí)需靜脈溶栓治療，除非存在其他禁忌癥。這個(gè)共識(shí)更強(qiáng)調(diào)不應(yīng)由于癥狀改善而延誤治療時(shí)機(jī)，盡早準(zhǔn)備靜注阿替普酶。中重度缺血性卒中患者，即使早期出現(xiàn)癥狀改善但仍有神經(jīng)功能缺損，經(jīng)過檢查者判斷仍有可能遺留殘疾，仍適用靜脈阿替普酶治療。（IIa類推薦，A級(jí)證據(jù)）。

發(fā)病至治療時(shí)間仍是影響預(yù)后的主要因素，為了隨訪有無(wú)進(jìn)一步改善而延遲靜脈阿替普酶治療是不合適的（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）四、快速緩解五、發(fā)病時(shí)間——推薦

最后正常時(shí)間至靜脈阿替普酶治療時(shí)間估計(jì)應(yīng)小于3小時(shí)為合適的溶栓患者。（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）

若患者年齡小于80歲，無(wú)糖尿病及既往卒中史，NIHSS<25分且不服用任何口服抗凝藥物，頭顱影像未發(fā)現(xiàn)缺血損傷面積小于1/3的大腦中動(dòng)脈區(qū)域的，也適用3-4.5小時(shí)的靜脈阿替普酶治療時(shí)間窗。（I類推薦，B級(jí)證據(jù)）在時(shí)間窗內(nèi)，應(yīng)盡早治療，預(yù)后越好（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）0-4.5小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)符合靜脈溶栓治療適應(yīng)癥的患者，不應(yīng)該體現(xiàn)肺部檢查等延誤靜脈溶栓治療的時(shí)間（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）六、頭顱CT示急性顱內(nèi)出血——推薦靜脈阿替普酶不適用于急性顱內(nèi)出血的患者（III類證據(jù)，C級(jí)證據(jù)）急性顱內(nèi)出血包括腦實(shí)質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、急性腦梗塞的出血轉(zhuǎn)化等七、妊娠及圍產(chǎn)期阿替普酶尚沒有足夠的數(shù)據(jù)以及對(duì)照研究說明妊娠婦女是否適用，僅可用于當(dāng)評(píng)估下來(lái)對(duì)胎兒危害不大是可考慮妊娠期使用靜脈或動(dòng)脈阿替普酶尚缺乏經(jīng)驗(yàn)，我們回顧發(fā)現(xiàn)了12例妊娠婦女的病例使用了靜脈或動(dòng)脈內(nèi)治療的報(bào)道。尚沒有關(guān)于栓子吸出或取栓的報(bào)道。缺血性梗塞靜脈阿替普酶可考慮用于中重度卒中，權(quán)衡陰道出血風(fēng)險(xiǎn)，仍可能獲益的患者（Iib類推薦，C級(jí)證據(jù)）靜脈阿替普酶的有效性及安全性在分娩后早期也尚無(wú)報(bào)道（Iib類推薦，C級(jí)證據(jù)）緊急婦產(chǎn)科醫(yī)生及新生兒科醫(yī)生會(huì)診，有利于母親和胎兒的處理（I類推薦，C級(jí)證據(jù)）七、妊娠及圍產(chǎn)期八、血小板9613例薈萃數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)10例患者接受靜脈阿替普酶時(shí)的血小板計(jì)數(shù)<100000mm3。因此，鮮有證據(jù)可說明這個(gè)問題。伴有INR水平升高或APTT時(shí)間延長(zhǎng)的患者接受靜脈阿替普酶也很少。從目前大樣本登記研究或觀察研究的數(shù)據(jù)存在一定選擇偏移和報(bào)道偏移，對(duì)于此類患者的報(bào)道很少，目前尚不能肯定患者若INR>1.7，APTT>40s，或PT>15s時(shí)使用靜脈阿替普酶的安全性及有效性目前尚不推薦若血小板<100000mm3，INR>1.7，APTT>40s，或PT>15s的患者使用靜脈阿替普酶。（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）

由于人群中血小板或凝血異常異常少見，因此急診靜脈阿替普酶治療不應(yīng)等待出凝血檢驗(yàn)結(jié)果，除非有可疑的病史（Iia類推薦，B級(jí)證據(jù)）八、血小板九、出血傾向或凝血障礙——推薦易出血傾向的病因包括肝硬化、末期腎?。‥SRD）、血液系統(tǒng)腫瘤、維生素K缺乏、敗血癥、抗心磷脂抗體綜合征及遺傳性疾病。

在已知血液疾病的卒中患者中運(yùn)用靜脈阿替普酶是否有效尚依據(jù)不足。在一些病例中，出血風(fēng)險(xiǎn)及潛在獲益可個(gè)體化考慮。

急性卒中患者靜脈阿替普酶的安全性及有效性在既往有出血傾向或凝血障礙的患者中尚不明確。靜脈阿替普酶可個(gè)體化考慮。（Iib類推薦，C級(jí)證據(jù)）十、抗凝藥物的使用——推薦靜脈阿替普酶可用于曾服用華法林但I(xiàn)NR≤1.7的患者。（IIb類推薦，B級(jí)證據(jù)）

靜脈阿替普酶不適用于服用華法林但I(xiàn)NR>1.7的患者。（III類推薦，B級(jí)證據(jù)）

靜脈阿替普酶不適用與24小時(shí)內(nèi)曾使用過低分子肝素的患者，不論是預(yù)防劑量或是治療劑量（III類推薦，B級(jí)證據(jù)）

靜脈阿替普酶是否適用于直接凝血酶抑制劑或者直接Xa因子抑制劑的患者，目前尚不明確，但可能是有害的（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）

靜脈阿替普酶不推薦用于正在服用直接凝血酶抑制劑或者直接Xa因子抑制劑的患者，除非實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如aPTT,INT，血小板計(jì)數(shù)，ECT，TT及直接Xa因子活性檢測(cè)均正?；蜃詈笠粍┓脮r(shí)間已超過48小時(shí)的患者（假設(shè)腎代謝功能正常）。十一、14天內(nèi)大手術(shù)史——推薦此條禁忌癥主要是出于手術(shù)部位或系統(tǒng)性出血的風(fēng)險(xiǎn)考量的，目前尚沒有A級(jí)或B級(jí)證據(jù)支持此條禁忌癥。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)少數(shù)研究支持大手術(shù)是靜脈溶栓的絕對(duì)禁忌癥。

因此臨床醫(yī)生必須充分權(quán)衡靜脈阿替普酶的獲益與潛在手術(shù)部位出血的風(fēng)險(xiǎn)。若考慮可能手術(shù)部位出血是可控的，則仍然可在經(jīng)篩選的患者中進(jìn)行溶栓治療。

手術(shù)后14天內(nèi)可考慮急性缺血性腦梗塞的靜脈溶栓治療，但需要謹(jǐn)慎考慮手術(shù)部位出血的風(fēng)險(xiǎn)與減少卒中帶來(lái)的神經(jīng)損傷的獲益。（Iib類推薦，C級(jí)證據(jù)）

另外，本報(bào)告有關(guān)于顱內(nèi)及脊髓手術(shù)的詳細(xì)說明。十二、14天內(nèi)重大外傷史及3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重頭部外傷史嚴(yán)重外傷史及嚴(yán)重頭部外傷史后使用靜脈阿替普酶的數(shù)據(jù)有限。

創(chuàng)傷后卒中，定義為缺血性卒中發(fā)生在動(dòng)脈分布區(qū)域，在急性重癥頭部外傷患者住院期間發(fā)病率為2-10%。但是目前尚沒有外傷后卒中應(yīng)用靜脈阿替普酶治療的數(shù)據(jù)。

嚴(yán)重或輕度外傷，頸部血管夾層可造成缺血性卒中。一項(xiàng)薈萃分析分析了回顧性研究及病例報(bào)道，納入121例患者（31例曾發(fā)生外傷）予以靜脈阿替普酶治療未發(fā)現(xiàn)安全性問題。

嚴(yán)重外傷后的頸動(dòng)脈夾層并非靜脈阿替普酶使用的禁忌癥，這在之后還會(huì)討論十二、14天內(nèi)重大外傷史及3個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重頭部外傷史——推薦急性缺血性卒中患者近期重大外傷史（14天內(nèi)），因謹(jǐn)慎考慮靜脈阿替普酶治療，需要權(quán)衡傷口處出血風(fēng)險(xiǎn)以及缺血性卒中的嚴(yán)重程度及致殘程度。（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）

急性缺血性卒中患者若近期嚴(yán)重頭部外傷史（3個(gè)月），是靜脈溶栓禁忌癥。（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）

嚴(yán)重頭部外傷史可能存在出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦靜脈阿替普酶治療創(chuàng)傷后梗塞。十三、心臟情況

急性MI可先于阿替普酶的卒中劑量（0.9mg/kg），再予經(jīng)皮冠脈血管成形術(shù)級(jí)支架置入術(shù)（PTCAS）。若需要，對(duì)于急性冠脈事件來(lái)說，術(shù)前靜脈阿替普酶治療并不減少PTCAS的冠脈獲益。近期心梗史（3個(gè)月內(nèi)）已發(fā)表的文獻(xiàn)認(rèn)為近期心梗的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療存在局限性，療效因STEMI或非STEMI不同而各異，且也與心臟梗塞的部位相關(guān)。十三、心臟情況——推薦急性心肌梗塞或近期心肌梗塞史（病前3個(gè)月內(nèi)）對(duì)于患者來(lái)說，急性缺血性卒中和急性心肌梗塞可能為并發(fā)癥，可先靜脈阿替普酶治療腦梗死，再行經(jīng)皮冠脈成形級(jí)支架置入術(shù)（Iia類推薦，C級(jí)證據(jù)）對(duì)于急性缺血性卒中，且有近期3個(gè)月內(nèi)心臟梗塞病史的患者，靜脈阿替普酶可治療非STEMI心梗（IIa推薦，C級(jí)證據(jù)），STEMI且右壁或下壁心梗（IIa推薦，C級(jí)證據(jù)）的患者，以及近期STEMI相關(guān)的左前壁心肌梗塞（Iib推薦，C級(jí)證據(jù)）十三、心臟情況——推薦心包炎重癥缺血性卒中可能合并嚴(yán)重殘疾級(jí)急性心包炎，可予靜脈阿替普酶治療（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）。且需要心內(nèi)科急會(huì)診。對(duì)于輕中癥缺血性卒中，可能遺留輕度殘疾，合并急性心包炎，靜脈溶栓治療的獲益并不明確（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）感染性心內(nèi)膜炎急性缺血性卒中的患者若伴有感染性心內(nèi)膜炎，則不建議靜脈溶栓治療，可能增加顱內(nèi)出血風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)（III類推薦，C級(jí)證局）十三、心臟情況——推薦左心血栓急性重癥缺血性卒中若可能出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾且已知左心室或左心房血栓，可予靜脈阿替普酶治療（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）中度卒中患者可能遺留輕度殘疾，若已知左心室或左心房需涮，予以靜脈阿替普酶治療的凈獲益不確定（Iib類證據(jù)，C級(jí)證據(jù)）十四、3個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)/脊髓手術(shù)史－推薦3個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)或脊髓手術(shù)史的患者予以靜脈阿替普酶治療，目前尚沒有A級(jí)或B級(jí)證據(jù)。但手術(shù)部位出血可能導(dǎo)致卒中患者致命神經(jīng)功能副反應(yīng)，所以可能減少靜脈阿替普酶帶來(lái)的神經(jīng)功能改善的獲益。因此急性缺血形卒中且3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)/脊髓手術(shù)史的患者，靜脈阿替普酶治療可能是有害的（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）對(duì)于近期顱內(nèi)或脊髓手術(shù)史而又伴有大血管閉塞的卒中患者更推薦機(jī)械取栓。十五、3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中史3個(gè)月內(nèi)卒中史的患者予以靜脈阿替普酶治療的依據(jù)有限，與之前提及的既往卒中史及合并糖尿病的情況有重疊。目前的依據(jù)來(lái)自于心肺的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)性溶栓相對(duì)來(lái)說是有效且安全的。但對(duì)于急性缺血性卒中患者早期復(fù)發(fā)的靜脈溶栓治療只有少數(shù)報(bào)道。缺血性卒中的問題在于發(fā)病后多久的復(fù)發(fā)可以再予靜脈溶栓治療，如何更好的評(píng)估癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)的增加以及校正劑量和治療今后的研究有必要根據(jù)卒中大小、嚴(yán)重程度、部位及時(shí)間進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，有利于臨床醫(yī)生的判斷十五、3個(gè)月缺血性卒中史－推薦急性缺血卒中患者若近期<3個(gè)月曾有缺血性卒中史，再予以靜脈阿替普酶治療可能是有害的（III類證據(jù)，B級(jí)證據(jù)）癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加，且可能與死亡率致殘率相關(guān)，但目前缺乏循證報(bào)道（IIb類證據(jù),B級(jí)證據(jù)）對(duì)于符合溶栓適應(yīng)癥的患者，需要權(quán)衡其潛在風(fēng)險(xiǎn)以及患者溶栓治療可能的獲益，再行決定（I類證據(jù)，C級(jí)證據(jù)）十六、21天內(nèi)內(nèi)臟活動(dòng)性出血或消化道/泌尿道出血史

現(xiàn)存的循證依據(jù)相當(dāng)有限。雖然靜脈阿替普酶對(duì)于少數(shù)報(bào)道的近期胃腸道出血或泌尿道出血的患者耐受性較好，但仍需進(jìn)一步依據(jù)。出于臨床考量，有必要明確患者出血的部位及結(jié)構(gòu)，尤其史一些隱匿性胃腸道/泌尿道出血的患者?；颊呷舭橛袗盒阅[瘤或明確的潰瘍，若出現(xiàn)系統(tǒng)性出血事件時(shí)，應(yīng)行治療為目的的硬化或栓塞治療。最后，對(duì)于近期消化道/泌尿道出血患者進(jìn)行靜脈阿替普酶的安全性尚不了解。如果患者出血事件已經(jīng)超過七天，那靜脈溶栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)較低。十六、21天內(nèi)內(nèi)臟活動(dòng)性出血或消化道/泌尿道出血史推薦據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道靜脈阿替普酶治療再既往消化道/泌尿道出血的患者中相對(duì)安全，因此可考慮（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）患者若存在消化道腫瘤結(jié)構(gòu)或近期21天內(nèi)的出血事件，則考慮出血風(fēng)險(xiǎn)較高，靜脈阿替普酶治療可能有害（III類退家，C級(jí)證據(jù)）十七、7天內(nèi)非可壓迫部位血管穿刺史－推薦基于專兼共識(shí)，7天內(nèi)的非可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺史史靜脈阿替普酶治療的禁忌癥。這也引來(lái)的問題，危重病人常病情復(fù)雜，予以鎖骨下動(dòng)脈或頸靜脈置管，約占8％的病例需先動(dòng)脈穿刺。急性缺血性卒中患者若7天內(nèi)非可壓迫部位血管穿刺史，予以靜脈阿替普酶的安全性級(jí)有效性尚不確定（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）十八、未控制高血壓、高血壓危象，復(fù)測(cè)血壓或需要緊急降壓未控制高血壓或高血壓危象（兩次及以上測(cè)量的收縮壓高于185mmHg或舒張壓高于110mmHg），除非緊急降壓，否則真實(shí)世界中不適于靜脈阿替普酶治療在SITS和跟著指南走4期臨床登記研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時(shí)患者高血壓與靜脈溶栓后的癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)，血壓越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越大。若收縮壓降低至185mmHg，舒張壓降低至110mmHg或更低史有必要的，且這些患者仍適合靜脈阿替普酶溶栓治療。十八、未控制高血壓、高血壓危象，復(fù)測(cè)血壓或需要緊急降壓——推薦靜脈阿替普酶適用于降壓藥物將血壓控制的患者（低于185／110mmHg），臨床醫(yī)師需在開始靜脈溶栓前平穩(wěn)控制血壓（I類推薦，B級(jí)證據(jù)）若予以藥物降壓，臨床醫(yī)師需要在靜脈阿替普酶治療前將血壓降低至180/105mmHg，且在靜脈阿替普酶治療后24小時(shí)內(nèi)維持在這一水平（I類推薦，B級(jí)證據(jù)）十九、顱內(nèi)出血史

類似于之前靜脈阿替普酶禁忌癥，大樣本回顧研究中僅報(bào)道了少數(shù)風(fēng)險(xiǎn)病例。目前尚缺乏依據(jù)，因此FDA修改了適應(yīng)證，去除“腦出血史”為禁忌癥，僅“近期”顱內(nèi)出血認(rèn)為需要慎用。但FDA史如何定義“近期”尚不明確總體而言，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)與1）既往腦出血造成軟化病灶的體積相關(guān)2）既往腦出血是否與本次急性腦梗塞在同一血管分布區(qū)域3）腦出血發(fā)生的時(shí)間臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮上述因素進(jìn)行癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的分層，再判斷是否予以靜脈溶栓治療?；谀壳澳X微出血的患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)很低，因此對(duì)于遠(yuǎn)隔部位腦出血的患者不太可能發(fā)生癥狀性腦出血，因此靜脈溶栓治療仍能獲益。十九、顱內(nèi)出血史——推薦在腦微出血的患者中，靜脈阿替普酶并不增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此靜脈阿替普酶治療適用于此類患者（IIa類推薦，B級(jí)證據(jù)）對(duì)于既往腦出血的患者來(lái)說，靜脈阿替普酶治療可能是有害的。（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）二十、未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤——推薦一些病例系列報(bào)道提示為破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者中靜脈阿替普酶治療并不顯著增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。雖然存在選擇偏倚，但仍提示顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者予以靜脈溶栓治療是安全的急性缺血性卒中的患者，若伴有小或中度（<10mm）未破裂動(dòng)脈瘤，仍可進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（IIa類推薦，C級(jí)證據(jù)）尚沒有數(shù)據(jù)評(píng)估在為破裂的巨大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者中進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的安全性，且可能帶來(lái)腦出血的高風(fēng)險(xiǎn)。靜脈阿替普酶的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)有效性在巨大未破裂或不穩(wěn)定顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者中的依據(jù)目前尚不確定（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）廿一、顱內(nèi)血管畸形——推薦顱內(nèi)血管畸形（包括還轉(zhuǎn)莊血管瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，靜脈發(fā)育異常，動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)靜脈瘺）患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)目前尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)。靜脈溶栓在此類患者中的安全性尚不明確?；稳毖宰渲谢颊呷舭榘l(fā)未破裂或未治療顱內(nèi)血管畸形，則靜脈阿替普酶治療的安全性及風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）由于此類患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，靜脈阿替普酶治療可適用于重癥神經(jīng)功能缺損的患者。溶栓治療可能緩解高風(fēng)險(xiǎn)死亡率級(jí)致殘率，但帶來(lái)高出血風(fēng)險(xiǎn)，（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）廿二、顱內(nèi)腫瘤——推薦雖然靜脈阿替普酶在略腫瘤患者的經(jīng)驗(yàn)僅個(gè)例報(bào)道，但系統(tǒng)性溶栓對(duì)于非中軸的顱內(nèi)腫瘤是安全的。急性缺血性腦梗塞的患者若伴有非中軸的顱內(nèi)腫瘤，可推薦靜脈溶栓治療（IIa類推薦，C級(jí)證據(jù)）靜脈阿替普酶治療缺血卒中患者若伴有中軸腫瘤可能是有風(fēng)險(xiǎn)的（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，在腎細(xì)胞瘤最多見、膽管癌和黑色素瘤中少見。最終，組織學(xué)、部位、腫瘤基線出血風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)納入考量。廿三、合并其他危重疾病——推薦腎病終末期予以血液透析的患者，若aPTT正常，仍推薦靜脈阿替普酶治療（I類推薦，C級(jí)證據(jù)）。但若aPTT升高，則出血風(fēng)險(xiǎn)增加?；颊呒韧姓J(rèn)知障礙仍可從靜脈阿替普酶治療獲益（IIb推薦，B級(jí)證據(jù)）需個(gè)體化考慮預(yù)期壽命、病前功能后判斷阿替普酶治療能帶來(lái)的臨床獲益。阿替普酶在惡性腫瘤患者中的安全性及有效性上不明確（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）?；颊呷纛A(yù)期壽命超過6個(gè)月則仍能從靜脈阿替普酶中獲益，但需注意凝血障礙，近期手術(shù)史及系統(tǒng)性易出血體質(zhì)等禁忌癥。廿四、病前殘障——推薦病前殘疾并不獨(dú)立增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但與神經(jīng)功能改善減少，死亡率增加相關(guān)。長(zhǎng)期護(hù)理院或康復(fù)院治療的患者是否進(jìn)行溶栓治療尚存在爭(zhēng)議。靜脈阿替普酶溶栓治療適用于病前功能殘障mRS>2分的患者，但需考慮一項(xiàng)相關(guān)因素（包括生活質(zhì)量、社會(huì)支持、居住地、阿替普酶治療后的護(hù)理、患者及家屬的意愿以及康復(fù)目標(biāo)等）（IIb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）廿五、血糖低血糖或高血糖都可能造成急性神經(jīng)功能缺損，是急性缺血性卒中的鑒別診斷之一。臨床發(fā)現(xiàn)，在GWTG卒中登記研究中，<1％的患者存在此禁忌癥。疑似卒中患者若血糖<50mg/dl或>400mg/dl可先糾正血糖（例如予以葡萄糖或胰島素）重復(fù)神經(jīng)體檢（例如15分鐘），若仍存在卒中癥狀，仍考慮靜脈阿替普酶治療。血糖糾正后仍存在明顯神經(jīng)功能缺損，可考慮靜脈阿替普酶治療，但這類患者的數(shù)據(jù)尚缺乏。廿五、血糖——推薦

靜脈阿替普酶適用于患者血糖>50mg／dl（I級(jí)推薦，A類證據(jù)）臨床醫(yī)生因注意低血糖或高血糖均可引起疑似急性卒中表現(xiàn)的癥狀，需在靜脈溶栓前監(jiān)測(cè)血糖水平。靜脈阿替普酶不適用于非血管原因造成的神經(jīng)功能缺損（III級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）急性缺血性靜脈阿替普酶治療是若發(fā)現(xiàn)基線血糖>400mg/dl應(yīng)先糾正血糖，之后若仍有神經(jīng)功能缺損可予以靜脈溶栓治療（IIb推薦，C級(jí)證據(jù)）廿六、以驚厥起病的卒中靜脈阿替普酶治療以驚厥起病的卒中患者的數(shù)據(jù)主要來(lái)自與回顧性分析以及前瞻性登記性研究。共有300例驚厥起病類似卒中樣癥狀的患者接受了靜脈阿替普酶治療的文獻(xiàn)報(bào)道。其中，癥狀性出血患者2例，其中1例患者既往有遠(yuǎn)隔腦腫瘤切除史，且可能是本次出血的源頭。綜上，既往卒中登記研究發(fā)現(xiàn)以驚厥起病的卒中不應(yīng)該作為靜脈阿替普酶治療的絕對(duì)禁忌癥。廿六、以驚厥起病的卒中——推薦靜脈阿替普酶可用于急性期卒中患者，即使以驚厥起病的患者，若有證據(jù)認(rèn)為肢體功能障礙來(lái)自于卒中，而非發(fā)作后現(xiàn)象（IIa類推薦，C級(jí)證據(jù)）廿七、早期大面積腦梗死體積、大范圍缺血性梗塞、基于ASPECTS評(píng)分的早期缺血改變及1/3原則基于目前的文獻(xiàn)依據(jù)，對(duì)于重癥卒中的早期學(xué)學(xué)改變（EIC）但仍在治療時(shí)間窗內(nèi)的患者不予以靜脈阿替普酶治療尚依據(jù)不足。不論是大腦中動(dòng)脈1/3原則或是基于ASPECTS評(píng)分都沒有明確界定出適于靜脈阿替普酶治療的范圍，而且除了靜脈阿替普酶治療外可改善這組患者遠(yuǎn)期預(yù)后的方法。雖然臨床應(yīng)該遵循>1/3大腦中動(dòng)脈限制溶栓治療，但現(xiàn)實(shí)中并不如此?；诜窃鰪?qiáng)CT掃描的早期缺血性該病并不該嚴(yán)格決定了是否予以靜脈阿替普酶治療。但是，隨機(jī)對(duì)照研究納入了少量廣泛EIC（ASPECTS0-2）的患者或意圖剔除這部分患者（例如ECASS3），所以至今為止這組伴有廣泛早期EIC表現(xiàn)的患者適用阿替普酶的安全性及有效性有待商榷。廿七、早期大面積腦梗死體積、大范圍缺血性梗塞、基于ASPECTS評(píng)分的早期缺血改變及1/3原則機(jī)構(gòu)年邁阿替普酶治療適用已經(jīng)有輕中度早期缺血改變（而非單純低密度病灶）的患者（I類推薦，A級(jí)證據(jù)）目前對(duì)于重度廣泛低密度的病灶是否影響阿替普酶治療的效果仍不明確。但對(duì)于靜脈阿替普酶治療不推薦治療在CT上已顯影廣泛低密度的患者。這些患者除了靜脈阿替普酶治療外預(yù)后很臭，但廣泛低密度預(yù)示者低密度即將出現(xiàn)，后者代表著不可逆的損傷（III類推薦，A級(jí)證據(jù)）廿八、糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變和/或其他出血性眼科疾病總體而言，眼部出血或球內(nèi)出血可見于符合適應(yīng)癥的靜脈阿替普酶治療，例如急性缺血性卒中、急性心肌梗塞，但非常少見糖尿病患者的最佳預(yù)測(cè)發(fā)生率為0％（95％可信區(qū)間為0.0-0.05%），而非糖尿病患者的出血率為0.003%（95%可信區(qū)間為0.0-0.006%）。糖尿病患者95％可信區(qū)間上限也僅0.05％球內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，是非常少見的，尤其是相對(duì)于阿替普酶可已證實(shí)可避免急性缺血卒中患者的殘疾率。糖尿病視網(wǎng)膜病變不應(yīng)該考慮為急性缺血性卒中適用靜脈阿替普酶的絕對(duì)禁忌癥。廿八、糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變和/或其他出血性眼科疾病——推薦既往有糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他眼科出血情況史的急性缺血性卒中患者仍適用靜脈阿替普酶治療。但存在實(shí)力喪失的風(fēng)險(xiǎn)，需要權(quán)衡阿替普酶可減少的神經(jīng)功能缺損的獲益（IIa類推薦，B級(jí)證據(jù)）廿九、疑似SAH的治療前評(píng)估——推薦疑似SAH的患者需結(jié)合病史、例如急性劇烈或雷擊樣頭痛，腰穿發(fā)現(xiàn)“黃變”。若頭顱CT影像提示SAH，則是溶栓治療的絕對(duì)禁忌癥。但臨床上，也有急性缺血性卒中表現(xiàn)為雷擊樣頭痛，頭顱CT提示陰性，之后應(yīng)進(jìn)一步行頭和頸部CTA或MRA檢以及頭顱MRI篩查，而非立即行腰穿檢查。臨床醫(yī)生根據(jù)急性血管成像考慮SAH可能性以及卒中缺損的癥狀，權(quán)衡利弊后再行機(jī)構(gòu)年邁阿替普酶治療。靜脈阿替普酶治療禁止用于臨床癥狀及體征均提示SAH的患者（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）三十、基于ECASS-3研究研創(chuàng)治療時(shí)間窗的排除標(biāo)準(zhǔn)——推薦根據(jù)美國(guó)FDA并不推薦超時(shí)間窗適用阿替普酶，但在臨床使用卻相當(dāng)常見。靜脈阿替普酶應(yīng)嚴(yán)格在符合ECASS-3標(biāo)準(zhǔn)的患者中挑選后才能在3－4.5小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)使用（I類推薦，B級(jí)證據(jù)）時(shí)間窗3－4.5小時(shí)年齡大于80歲的患者，靜脈阿替普酶治療是安全的，且與年輕患者同樣有效（IIa推薦,B級(jí)證據(jù)）時(shí)間窗在3－4.5小時(shí)的患者既往服用華法林且INR<1.7，靜脈阿替普酶是安全的且可能有效。（IIb推薦，B級(jí)證據(jù)）時(shí)間窗在3－4.5小時(shí)且急性缺血性卒中的基線NIHSS評(píng)分>25分的患者，靜脈阿替普酶治療不一定獲益（IIb推薦，C級(jí)證據(jù)）時(shí)間窗在3－4.5小時(shí)的急性缺血性卒中患者既往糖尿病史，靜脈阿替普酶可能與0－3小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)同樣有效，可作為選擇之一。（IIb推薦，B級(jí)證據(jù)）卅一、爭(zhēng)議問題——推薦醒后卒中/發(fā)病時(shí)間不詳?shù)淖渲徐o脈阿替普酶不推薦用于醒后卒中或最后正常時(shí)間超過3或4.5小時(shí)的患者（III類推薦，B級(jí)證據(jù)）靜脈阿替普酶不推薦用于發(fā)病時(shí)間不明或發(fā)病時(shí)無(wú)人見證或最后正常時(shí)間已經(jīng)超過3或4.5小時(shí)的患者（III類推薦，B級(jí)證據(jù)）除非臨床研究，否則即使經(jīng)影像學(xué)篩選的醒后卒中或發(fā)病時(shí)間不明的患者也不推薦使用阿替普酶治療（III類推薦，B級(jí)證據(jù)）卅一、爭(zhēng)議問題——推薦經(jīng)期或陰道出血靜脈阿替普酶治療可用于缺血性卒中急性期，即使是在經(jīng)期的婦女，只要既往無(wú)陰道出血也適用。但應(yīng)該告訴患者可能由于阿替普酶治療，月經(jīng)量增加（IIa類推薦，C級(jí)證據(jù)）近期或活動(dòng)性陰道出血的患者，應(yīng)該權(quán)衡靜脈阿替普酶可能獲益及重度失血的風(fēng)險(xiǎn)，且需排除臨床重度貧血或低血壓的情況，仍可以考慮靜脈阿替普酶治療（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）近期或活動(dòng)性陰道出血七俄臨床伴有嚴(yán)重貧血的患者，應(yīng)請(qǐng)婦產(chǎn)科急會(huì)診相關(guān)情況以及是否適用靜脈阿替普酶。（IIa類推薦，C級(jí)證據(jù)）患者為月經(jīng)期或陰道活動(dòng)行出血的若予阿替普酶治療，應(yīng)24小時(shí)內(nèi)監(jiān)測(cè)陰道出血情況（I類推薦，C級(jí)證據(jù)）卅一、爭(zhēng)議問題——推薦心臟腫瘤重癥急性缺血性卒中患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾且合并心房黏液瘤，可考慮靜脈阿替普酶治療（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）重癥急性缺血行卒中患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾且合并乳頭狀纖維彈力瘤，可考慮靜脈阿替普酶治療（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）卅一、爭(zhēng)議問題——推薦已知或疑似主動(dòng)脈弓夾層、頸部血管夾層已知或疑似主動(dòng)脈弓夾層合并急性缺血性卒中的患者予以靜脈阿替普酶治療并不推薦，可能是有害的（III類推薦，C級(jí)證據(jù)）已知或疑似顱外機(jī)構(gòu)年內(nèi)動(dòng)脈合并急性缺血性卒中的患者予以靜脈阿替普酶治療在4.5小時(shí)時(shí)間窗內(nèi)是安全的，可考慮使用（IIa類推薦，C級(jí)證據(jù)）已知或疑似顱內(nèi)動(dòng)脈夾層合并急性缺血性卒中的患者予以靜脈阿替普酶治療的出血風(fēng)險(xiǎn)和有效性尚不明確（IIb類推薦，C級(jí)證據(jù)）卅一、爭(zhēng)議問題——推薦7天內(nèi)腰穿靜脈阿替普酶治療可考慮用于7天內(nèi)進(jìn)行過腰穿的急性缺血性卒中的患者（II