計(jì)算機(jī)輔助診斷在病理學(xué)中的應(yīng)用研究,病理學(xué)論文

計(jì)算機(jī)輔助診斷在病理學(xué)中的應(yīng)用研究,病理學(xué)論文內(nèi)容摘要：計(jì)算機(jī)輔助診斷是人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的一個(gè)分支,現(xiàn)已應(yīng)用于病理學(xué)領(lǐng)域。本文主要介紹計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)在細(xì)胞病理學(xué)、組織病理學(xué)以及免疫組化檢測(cè)等方面的研究最新進(jìn)展。討論計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)在病理學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用所面臨的主要問(wèn)題,并對(duì)其發(fā)展前景作出瞻望。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：計(jì)算機(jī)輔助診斷;病理學(xué);人工智能;應(yīng)用進(jìn)展;計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aideddiagnosis,CAD)技術(shù)是人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的一部分。1959年,美國(guó)Ledley[1]第一次建立臨床醫(yī)學(xué)的數(shù)學(xué)模型,將Bayes定理和布爾代數(shù)用于該模型的計(jì)算機(jī)輔助診斷,并成功使用該模型對(duì)肺癌進(jìn)行診斷。隨著病理圖像數(shù)據(jù)處理技術(shù)的不斷發(fā)展,計(jì)算機(jī)能對(duì)病理數(shù)據(jù)不斷積累和深度學(xué)習(xí),使其具備處理浩如煙海的醫(yī)學(xué)信息和對(duì)病理圖片有良好的再現(xiàn)性等能力,使計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)在病理學(xué)中得到進(jìn)一步應(yīng)用。當(dāng)前,在細(xì)胞病理學(xué)診斷、組織病理學(xué)診斷以及免疫組化檢測(cè)診斷等領(lǐng)域都有報(bào)道。2021年,AlphaGo[2]依靠深度學(xué)習(xí)成功建立復(fù)雜的人類直覺(jué)模型,并具有自我學(xué)習(xí)進(jìn)化能力,且獲得驚人成績(jī),預(yù)示著計(jì)算機(jī)輔助診斷現(xiàn)代的到來(lái)。計(jì)算機(jī)輔助診斷的目的就是采用定性與定量相結(jié)合的方式方法,為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療提供可靠的病理診斷。固然計(jì)算機(jī)輔助診斷已經(jīng)在病理領(lǐng)域得到初步應(yīng)用并獲得引人矚目的成就,但對(duì)其可靠性等方面仍存在爭(zhēng)議,還需要進(jìn)一步深切進(jìn)入研究。本文就近年來(lái)計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)在病理學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的最新進(jìn)展做一綜述。1在細(xì)胞病理學(xué)中的應(yīng)用細(xì)胞病理學(xué)是計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)較早應(yīng)用并具有廣闊應(yīng)用前景的領(lǐng)域。隨著人們對(duì)宮頸癌的重視程度提高,宮頸脫落細(xì)胞涂片數(shù)量劇增,病理醫(yī)師的任務(wù)就是從含有上萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的涂片中挑選出異常細(xì)胞,超負(fù)荷的工作量嚴(yán)重地影響了病理診斷的質(zhì)量。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助閱片系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞涂片進(jìn)行篩查,顯著提高了病理醫(yī)師的診斷效率。鄭珂等[3]報(bào)道新柏氏玻片掃描分析影像系統(tǒng)(TIS)在宮頸細(xì)胞病理學(xué)中的應(yīng)用,是通過(guò)以光學(xué)細(xì)胞選取算法比擬分析細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征、核漿比例、細(xì)胞核染色等,挑選并定位22個(gè)最可疑目的視野(FOV)進(jìn)行研究。TIS輔助閱讀系統(tǒng)閱讀了宮頸液基細(xì)胞學(xué)涂片52873例,與人工閱讀宮頸液基細(xì)胞學(xué)涂片60147例在平均閱片時(shí)耗、與組織學(xué)的符合率以及上皮病變的檢出率等方面進(jìn)行比擬且相對(duì)于人工閱片,TIS的工作效率提高90.6%,在宮頸脫落細(xì)胞學(xué)鱗狀上皮病變?cè)\斷的特異性較好,但對(duì)腺細(xì)胞病變檢測(cè)效果不詳。Palmer等[4]通過(guò)研究TIS輔助篩查宮頸液基細(xì)胞79366張后,進(jìn)一步證實(shí)TIS能顯著提高低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的檢出率,而對(duì)高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的檢出率有待研究。計(jì)算機(jī)輔助診斷是檢測(cè)DNA倍體的快速、簡(jiǎn)單方式方法。當(dāng)前,脫落細(xì)胞DNA倍體全自動(dòng)圖像分析儀已經(jīng)用于宮頸、胸腹水、尿液等脫落細(xì)胞學(xué)檢查[5]。有學(xué)者提出,DNA圖像定量分析系統(tǒng)能夠作為篩查宮頸癌的首選方式方法[6]。郭超楠等[7]為研究脫落細(xì)胞學(xué)DNA倍體分析系統(tǒng)的應(yīng)用價(jià)值,收集1676例患者的宮頸細(xì)胞學(xué)樣本,將其制成薄層細(xì)胞涂片,經(jīng)過(guò)福爾根(Feulgen)染色,用DNA倍體分析系統(tǒng)對(duì)每例4000個(gè)的細(xì)胞核掃描,并根據(jù)受檢細(xì)胞的79個(gè)核特征參數(shù)值對(duì)細(xì)胞核分類計(jì)數(shù),華而不實(shí)92例宮頸DNA倍體分析結(jié)果與宮頸活檢比擬,敏感度為77.78%;與傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)比擬,DNA倍體分析的敏感性更高層次。胸腹水的脫落細(xì)胞學(xué)檢查是診斷良、惡性的重要方式方法。王應(yīng)霞等[8]對(duì)258例胸腹水標(biāo)本同時(shí)進(jìn)行液基細(xì)胞學(xué)和全自動(dòng)細(xì)胞圖像DNA倍體分析,研究發(fā)現(xiàn),液基細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性率為31.8%,DNA倍體分析檢測(cè)陽(yáng)性率為36.1%,液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合DNA倍體分析陽(yáng)性率為40.1%,表示清楚DNA倍體分析能夠提高檢出陽(yáng)性率。寧毅等[9]對(duì)220例患有口腔疾病的患者分別用甲苯胺藍(lán)染色和DNA倍體分析兩種方式方法進(jìn)行脫落細(xì)胞檢測(cè),脫落細(xì)胞DNA倍體分析和甲苯胺藍(lán)染色的結(jié)果分別再與組織病理學(xué)診斷結(jié)果比擬,脫落細(xì)胞DNA倍體分析靈敏度為96.15%,特異度為93.75%,均高于甲苯胺藍(lán)染色。DNA倍體分析方式方法減少了人為因素的影響,具有靈敏度高、特異性強(qiáng)和重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn),在細(xì)胞病理學(xué)診斷十分是細(xì)胞篩查中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。2在組織病理學(xué)診斷中的應(yīng)用隨著數(shù)字化突飛猛進(jìn)的發(fā)展,組織病理學(xué)領(lǐng)域?qū)?huì)由人工定性診斷逐步向計(jì)算機(jī)輔助定量診斷發(fā)展。全自動(dòng)切片掃描促進(jìn)數(shù)字病理發(fā)展的同時(shí),也推動(dòng)計(jì)算機(jī)輔助診斷的圖像分析方式方法在組織病理領(lǐng)域的應(yīng)用[10]。蘇木精伊紅(HE)染色的組織病理圖像是病理診斷的根據(jù)[11]。在常規(guī)的病理診斷中,病理醫(yī)師只能定性描繪敘述間質(zhì)內(nèi)的改變,而計(jì)算機(jī)技術(shù)輔助的圖像處理能夠自動(dòng)分析間質(zhì)內(nèi)的改變,并進(jìn)行定量研究[12]。而病理醫(yī)師對(duì)圖像分析存在主觀性,怎樣避免不同觀察者間的診斷差異,成為亟待解決的問(wèn)題。陳佳梅等[13]以CriNuance多普勒系統(tǒng)采集230例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(IDC)患者的1150張HE組織細(xì)胞病理圖像,并對(duì)所采集的圖像依次進(jìn)行提高圖像質(zhì)量的預(yù)處理、分割細(xì)胞核、支持向量機(jī)分類器分割上皮-間質(zhì),對(duì)分割完成后的超像素圖像自動(dòng)分類為惡性上皮細(xì)胞的細(xì)胞團(tuán)、間質(zhì)、細(xì)胞核三個(gè)特定對(duì)象,最后分別從像素水平、高層語(yǔ)義特征以及對(duì)象水平3個(gè)層次提取730個(gè)形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行分析[14],研究結(jié)果證實(shí)計(jì)算機(jī)輔助的預(yù)后評(píng)估與人工評(píng)估結(jié)果一致;Kaplan-Meier生存分析顯示,華而不實(shí)有12個(gè)形態(tài)學(xué)特征與8年無(wú)病生存相關(guān)(P0.05),Cox回歸模型顯示癌巢特征、癌巢細(xì)胞密度、癌巢細(xì)胞核特征及間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)造特征為獨(dú)立預(yù)后因子,能夠作為預(yù)測(cè)IDC預(yù)后新指標(biāo)。計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)是診斷乳腺癌的一種潛在有效的手段。乳腺癌組織的細(xì)胞圖能夠分別在低、高倍放大情況下進(jìn)行評(píng)估診斷。國(guó)外C.Loukas等[15]為解決活體組織的快速評(píng)估問(wèn)題,從研究細(xì)胞核構(gòu)造特征和乳腺癌圖像分布特征兩個(gè)方面建立起乳腺癌圖像分類系統(tǒng)。他們的研究在10的低放大倍數(shù)下,評(píng)估60個(gè)乳腺癌圖像中提取的65個(gè)感興趣區(qū)域,并對(duì)每張讀片提取30個(gè)構(gòu)造特征,使用3種數(shù)值計(jì)算方式方法,即最接近K值法(KNN)、支持矢量機(jī)法(SVM)以及概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(PNN)對(duì)乳腺癌圖像進(jìn)行I~III級(jí)惡性等級(jí)分類。培訓(xùn)和測(cè)試形式分別用2種方式方法驗(yàn)證分辨準(zhǔn)確率,華而不實(shí)培訓(xùn)階段采用N-1的方式方法,測(cè)試階段采用相互驗(yàn)證的方式方法。在培訓(xùn)形式下,3種圖像辨識(shí)方式方法KNN、SVM和PNN的平均分辨準(zhǔn)確度為97%、95%、97%,在測(cè)試形式下,平均分辨準(zhǔn)確率可達(dá)86%、85%、90%。研究結(jié)果顯示,這種高智能化的乳腺癌圖像分類系統(tǒng)完全有潛在代替人工視覺(jué)診斷的可能性。3在免疫組化檢測(cè)診斷中的應(yīng)用隨著病理診斷數(shù)據(jù)大量激增,病理醫(yī)師的視覺(jué)評(píng)估有時(shí)很難勝任,此時(shí)借助計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)進(jìn)行信息處理成為一項(xiàng)理想的選擇。國(guó)外Shinde等[16]應(yīng)用免疫組化方式方法對(duì)Ki-67在藥物MLN8237臨床試驗(yàn)1期皮膚活檢組織中的表示出情況進(jìn)行檢測(cè),并用計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)對(duì)免疫組化結(jié)果進(jìn)行定量分析,計(jì)算機(jī)閱讀與人工閱片的結(jié)果一致性較好,Kappa值為0.81。郭蕾等[17]選取乳腺癌病例127例,進(jìn)行Ki-67免疫組化染色后,使用Aperio全自動(dòng)數(shù)字病理掃描儀智能掃描,應(yīng)用Nuclearv9軟件對(duì)細(xì)胞核進(jìn)行分析,研究計(jì)算機(jī)軟件閱片與人工閱片的一致性,研究發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助閱片具有省時(shí)、客觀性好、易質(zhì)控、重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì),證明Aperio核分析軟件(Nuclearv9)閱讀Ki-67免疫組化結(jié)果可行。計(jì)算機(jī)輔助診斷可幫助病理醫(yī)師定量研究病理圖像[18]。當(dāng)前,已有相關(guān)的分析軟件應(yīng)用于免疫組化以及免疫熒光圖像的定量分析[19]。Maeda等[20]研究計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)用于免疫組化結(jié)果診斷乳腺病變的有效性,采用200個(gè)空芯針活檢乳腺標(biāo)本,對(duì)其ER、Syn、CK14/p63進(jìn)行免疫組化染色,掃描整張切片,用PatholoScope圖像分析軟件分析細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的染色作為診斷根據(jù),結(jié)果表示清楚計(jì)算機(jī)輔助診斷能夠分析包括浸潤(rùn)性乳腺癌在內(nèi)的所有上皮增生病變數(shù)據(jù),計(jì)算機(jī)輔助免疫組化檢測(cè)技術(shù)也為計(jì)算機(jī)輔助診斷奠定了良好基礎(chǔ)。董芳莉等[21]選取腫瘤標(biāo)本40例,分別用于手工與智能免疫組化檢測(cè),并比擬其染色效果。手工切片采用EliVison兩步法,智能免疫組化只需將處理后的切片置于Leica全自動(dòng)免疫組化機(jī),確認(rèn)并參加試劑、設(shè)定程序、電腦輸入。與手工免疫組化相比擬,全自動(dòng)免疫組化染色具有定位準(zhǔn)確、不存在邊緣效應(yīng)、染色效果佳、穩(wěn)定性好以及速度快等特點(diǎn),實(shí)現(xiàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化以及質(zhì)量控制,成為臨床病理診斷重要的輔助工具。余桂州等[22]利用人肝癌組織為模型,在同一張切片上進(jìn)行肝癌3種陽(yáng)性蛋白的免疫組化染色,最終借助計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù),將3張圖合成1張多重蛋白表示出圖。該免疫組化多重染色技術(shù),避免連續(xù)切片所導(dǎo)致的非同一細(xì)胞而引起的定位不精準(zhǔn)等問(wèn)題。4存在的問(wèn)題與瞻望隨著數(shù)據(jù)容量的增加以及智能算法的進(jìn)步,具有大數(shù)據(jù)儲(chǔ)備及處理能力的計(jì)算機(jī)技術(shù)越來(lái)越受人們的重視[23]。其內(nèi)涵豐富的圖片和病理信息能夠幫助病理醫(yī)師全面獲取切片信息和輔助病理醫(yī)師快速對(duì)疾病進(jìn)行篩查,甚至做出明確診斷,同時(shí)病理醫(yī)師可以以從計(jì)算機(jī)的診斷思路中得到啟示,將其作為查閱系統(tǒng)加以參考利用。隨著專業(yè)人士不斷努力和研究證實(shí),人工智能的可靠性完全能夠成為病理醫(yī)師的有效輔助工具,人工智能正在勾畫出將來(lái)病理學(xué)家使用圖像的方式。當(dāng)前,計(jì)算機(jī)輔助診斷在病理學(xué)領(lǐng)域逐步得到較廣泛應(yīng)用,但其想要在病理領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)技術(shù)上的突破仍然需要解決很多問(wèn)題:(1)標(biāo)注置信度。如在乳腺癌細(xì)胞核免疫組化Ki-67的檢測(cè)中,不但乳腺癌細(xì)胞核被Ki-67染色,淋巴細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、良性的上皮細(xì)胞同樣可能染色而被計(jì)數(shù)。對(duì)病理切片進(jìn)行合理的置信度標(biāo)注,病理專家需要花費(fèi)大量的時(shí)間和精神。(2)圖像分割方面難以到達(dá)對(duì)病理切片精準(zhǔn)區(qū)分。如對(duì)于HE定量分析中,有絲分裂象的檢測(cè)以及腺管構(gòu)造的分割仍然具有挑戰(zhàn)性。(3)對(duì)于大尺寸像素的病理數(shù)字切片,需建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)并對(duì)計(jì)算機(jī)進(jìn)行訓(xùn)練,有些病變電腦尚不能區(qū)分。(4)在模型的建立方面,計(jì)算機(jī)模型不能完全代替實(shí)際需要模型,具體表現(xiàn)出在很難對(duì)計(jì)算機(jī)進(jìn)行參數(shù)設(shè)置以知足疾病的復(fù)雜性,很多信息很難錄入電腦,而且計(jì)算機(jī)并不能結(jié)合臨床病史對(duì)復(fù)雜疾病做出綜合的診斷。而且一種疾病對(duì)應(yīng)著一種模型,需要對(duì)所有疾病逐一建立病理模型,難度會(huì)劇增。(5)在數(shù)字切片缺乏的條件下,很難對(duì)計(jì)算機(jī)進(jìn)行很好的訓(xùn)練。(6)HE制片和免疫組化染色等病理技術(shù)都是多步驟、多因素決定的實(shí)驗(yàn)方案,這些技術(shù)方式方法的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化以及嚴(yán)格的質(zhì)量控制是推廣計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)應(yīng)用的前提條件,也是當(dāng)前面臨的宏大挑戰(zhàn)。只要逐步解決好這些問(wèn)題,計(jì)算機(jī)輔助診斷才能更好地為病理醫(yī)師所用?？傊?隨著人工智能的發(fā)展,計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)在病理學(xué)中的應(yīng)用前景是樂(lè)觀的,病理醫(yī)師的缺少也為其發(fā)展提供良好契機(jī)。在今后的病理研究中,計(jì)算機(jī)輔助診斷將會(huì)越來(lái)越深地融入到病理醫(yī)師的工作中。對(duì)此,病理醫(yī)師更需要關(guān)注人工智能的發(fā)展,并介入到計(jì)算機(jī)輔助的病理診斷研究領(lǐng)域中,推動(dòng)其在病理學(xué)中的應(yīng)用和發(fā)展。以下為參考文獻(xiàn)[1]GmezMMY,EscalanteHJ,SeguraA,etal.Advancesinartificialintelligence:IBERAMIA2021[M].SpringerInternationalPublishing,2021.Proceedings.[2]GranterSR,BeckAH,JrPapkeD.AlphaGo,deeplearning,andthefutureofthehumanmicroscopist[J].ArchPatholIabMed,2021,141(5):619-621.[3]鄭珂,張聲,唐堅(jiān)清,等.計(jì)算機(jī)輔助閱片系統(tǒng)在宮頸細(xì)胞學(xué)篩查中的應(yīng)用[J].診斷病理學(xué)雜志,2021,22(6):364-366