中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南(全文)

中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南(全文)中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南(全文)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)腦腫瘤，也是目前神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域特性。例如，有些病理上診斷為低級別的膠質(zhì)瘤（良性），進展，而有些高級別膠質(zhì)瘤（惡性）行“解剖”，并且發(fā)現(xiàn)了一些能夠預(yù)測膠質(zhì)瘤患者預(yù)后及治療反應(yīng)的分子標1p19q（詳見本網(wǎng)站相應(yīng)博文）MGMT。年多的醞釀，組織國內(nèi)膠質(zhì)瘤領(lǐng)域內(nèi)的專家撰寫了《中國腦膠質(zhì)瘤分子診療指南》，并發(fā)表于《中華神經(jīng)外科雜志》20145指南編寫組成員名單：馬文斌（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科）、于士柱（究室（中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)外科）、王洪軍（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科）、王永志（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科、北京市神經(jīng)外科研究所）、王政（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科、北京市神經(jīng)外科研究所（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科、北京市神經(jīng)外科研究所）、毛穎（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科）、毛慶（四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科）、尤永平（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科）、史之峰（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科）、白紅民（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)外科（北京市世紀壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤內(nèi)科李學(xué)軍（35）、李桂林（北京市神經(jīng)外科研究所神經(jīng)病理科（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科陳凌（解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科、全軍神經(jīng)外科研究所）、陳忠平（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科）、邱曉光（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院放療科）、楊學(xué)軍（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科）、周良輔（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科）、周定標（解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科）、林毅（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科）、趙繼宗（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科）、康春生（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科、天津市神經(jīng)病學(xué)研究所神經(jīng)腫瘤實驗室）、姚坤（首都醫(yī)科大學(xué)北京三博腦科醫(yī)院病理科）、蔣傳路（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科）、秦智勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科樊小龍（北京師范大學(xué)生命科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)和腦發(fā)育實驗室）、顏偉（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科）。一、意義和背景制訂本指南的目的是建立以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的腦膠質(zhì)瘤分子檢測分析物，從而用于指導(dǎo)臨床實踐并做出治療選擇。對于哪一個（類）樣本需要進行檢測，何時檢測和如何檢測，本指南中也給出了推薦。clinicalpracticeguideline，CPG)，不同于臨床隨機夠有效地幫助臨床醫(yī)生做出準確的診斷，并選擇合適的治療方案。指南應(yīng)滿足：清晰性、有效性、可靠性、可重復(fù)性、應(yīng)用靈活性、多專業(yè)審核提供依據(jù)，為合理治療和建立臨床路徑提供幫助。二、前言腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦腫瘤，其中一半以上為惡性度最高的膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）。GBM15和預(yù)后判斷的分子標志物。WHOWHO基于腫瘤遺傳學(xué)水平的分子病理分型能夠更準確地判斷臨床預(yù)后；并且對組織學(xué)上較難鑒別的混合性膠質(zhì)瘤（形細胞瘤）10進一步了解膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)特征，通過臨床試驗明確更多潛在的對臨床應(yīng)用均有深遠的意義。指南由資深專家參與擬訂，可靠性、實用性強，指南中的分子標志物據(jù)。三、流行病學(xué)32815-8)/10031998342-5432012387/109腫瘤研究的熱點。四、現(xiàn)有的膠質(zhì)瘤分類系統(tǒng)膠質(zhì)瘤是指來源于膠質(zhì)細胞的腫瘤，本指南中特指來源于星形膠質(zhì)細限性膠質(zhì)瘤（毛細胞型星形細胞瘤）與彌漫性膠質(zhì)瘤。WHO），彌漫性膠質(zhì)瘤可以分為Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級。病理特征：彌漫性星形細胞瘤（WHOⅡ級）具有大量增生的膠質(zhì)纖維，伴有輕中度核異型和明顯活躍的核分裂象。少突膠質(zhì)細胞瘤）（WHOⅢ級）表現(xiàn)為明顯的細胞核異型性和血管增生。CBM（多形性膠質(zhì)母細胞瘤，WHOⅣ級），作為最有侵襲性的膠質(zhì)血管內(nèi)皮細胞增生，可見大量的不成熟血管，可合并大片出血和壞死。GBM55GBM55CBM-10WHOWHOGBM52GBM(5.0IDHGBM(84.6％)。五、當前的治療方法目前治療指南建議對膠質(zhì)瘤采用手術(shù)和（或）放療和（或）化療的綜合治療方式。手術(shù)推薦最大程度安全切除腫瘤；放療推薦分次外照射；化易通過血腦屏障，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為強效的烷化劑，使鳥嘌呤烷基化，損傷DNA，導(dǎo)致瘤細胞死亡。現(xiàn)有的標準治療還未達到個體化治療的水平。六、膠質(zhì)瘤分子標志物（表1）（一）IDH突變1．背景：異檸檬酸脫氫酶dehydrogenase，IDH）是三isocitrate)氧化脫羧生成a-酮戊二酸(a-KCC02，為細胞新陳代謝提供能量和生物合成的前體物質(zhì)。IDH（IDHI，IDH2IDH3）。IDHI催化反應(yīng)生成的產(chǎn)物包括a-KG和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，NADPH作為體內(nèi)還原性氫的供體一方面參與了細胞抵御氧化應(yīng)激反應(yīng)；另一方面還參與了不飽和脂肪酸的氧化過程。a一酮戊二酸可能與膠質(zhì)瘤的發(fā)生有關(guān)。IDHI和IDH2的突變在原發(fā)性GBM中發(fā)生率很低(5.0％)，但是在繼發(fā)性CBM(84.6％)和WHOⅡ級、Ⅲ級膠質(zhì)瘤(星形細胞瘤(83.3％)、少突膠質(zhì)細胞瘤(80.4％)、少突星形細胞瘤(100％)、間變性星形細胞瘤(69.2％)、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤(86.1％))中發(fā)生率很高。IDHI/IDH2IDHI/IDH2TP53lp/19qGBMIDHI/IDH2TP53lp19q06_甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)呈正相關(guān)；在原發(fā)性CBM中，IDHI10TP53lp/19qGBMIDHI/IDH2TP53lp19q06_甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)呈正相關(guān)；在原發(fā)性CBM中，IDHI10ECFRIDHI/IDH2lp/19qMCMTIDHl/IDH2因的突變通常發(fā)生在年輕成年人和青少年彌漫性膠質(zhì)瘤患者中。90IDHIDHI（R132），IDH2IDH2（172），IDH3IDH好的預(yù)后。IDH突變狀態(tài)對膠質(zhì)瘤預(yù)后的影響被認為優(yōu)于組織學(xué)分級。IDHl/IDH2GBM值：IDHl/IDH2GBM6520IDHl/IDH2GBM3115IDH值，但是對于低級別彌漫性膠質(zhì)瘤預(yù)后作用還不明確。IDHlR132HIDH90IDH1395位的鳥嘌呤突變?yōu)橄汆堰?CGT—CAT)，進而導(dǎo)致編碼蛋白中第132位精氨酸(R)被組氨酸(H)取代所造成。IDHlIDHlGBMIDHII.IIDHI3.8IDHIIDHIDH手段。考慮到突變體特異性抗體的可靠性，可以用免疫組織化學(xué)方法評估IDHII.IIDHI3.8IDHIIDHIDH手段。考慮到突變體特異性抗體的可靠性，可以用免疫組織化學(xué)方法評估IDH(R132H)蛋白表達，若結(jié)果顯示陽性，可以看作存在突變；若結(jié)果顯示陰性，可以進一步檢測132172IDHIIDH2突變。此外，IDHGBM50GBM患者首選檢測。2．實驗室檢測方法：在基因水平，可采用焦磷酸測序；在蛋白質(zhì)水平，可采用免疫組織化學(xué)法。推薦使用焦磷酸測序。3IDHIDH者預(yù)后較好。IDH突變狀態(tài)可輔助診斷膠質(zhì)瘤。（二）MGMT啟動子甲基化1．背景：06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(06-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMTlOq26,06_97CG酸（cpG）CpGcpG化狀態(tài)。CpG位點甲基化會導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、導(dǎo)CpG位點甲基化會導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、導(dǎo)MGMT在細胞核中，MGMT06DNAMGMTMGMT-個分子只能修復(fù)一個烷基加合物，因此，MGMT被稱為“自殺”MGMTMGMTMGMT在細胞核中，MGMT06DNAMGMTMGMT-個分子只能修復(fù)一個烷基加合物，因此，MGMT被稱為“自殺”MGMTMGMTDNAMGMT6080％，在60-70GBM2040形細胞瘤發(fā)生率為20％-30％。GBMMGMTIDHlp/19qMGMT啟動子甲基化水平較第一次手術(shù)樣本多有明顯的增加，但膠質(zhì)瘤MGMT癌癥圖譜研究網(wǎng)絡(luò)GBMMGMTCBM(MMRMCMTTMZ展酷似的假性進展，MCMT甲基化者假性進展的發(fā)生率明顯高于非甲基MGMT膠質(zhì)瘤患者對化療、放療敏感，生存期較長。70GBM患者，若KPS70下應(yīng)用替莫唑胺治療可延緩復(fù)發(fā)并延長總生存期，改善生存質(zhì)量；若同時MGMTGBMMGMT基因啟動子甲基化發(fā)生率高，單純放療聯(lián)合輔助化療可以延長生MGMT膠質(zhì)瘤患者對化療、放療敏感，生存期較長。70GBM患者，若KPS70下應(yīng)用替莫唑胺治療可延緩復(fù)發(fā)并延長總生存期，改善生存質(zhì)量；若同時MGMTGBMMGMT基因啟動子甲基化發(fā)生率高，單純放療聯(lián)合輔助化療可以延長生MGMT存期。2．實驗室檢測方法：焦磷酸測序或甲基化特異性PCR是評估MGMTMGMTMGMT3．建議：MGMTGBM＞70MGMTMGMT年患者不建議輔助化療。（三）lp/19q1lp/19q(codeletion1臂和19號染色體長臂同時缺失，最早發(fā)現(xiàn)于少突膠質(zhì)細胞瘤樣本中。lp/19q80-90％，在間變性少突膠質(zhì)細胞瘤中發(fā)生率為50％-70％，在彌漫性星形細胞瘤中發(fā)生率為15％，而在膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)生率僅為5.0％。lp/19qIDH啟動子甲基化，和G-CpGG-CIMPTP53lp/19q細胞瘤的分子特征，是其診斷性分子標志物。lp/19q合性少突星形細胞瘤更傾向于少突還是星形，這對于治療選擇有一定的意啟動子甲基化，和G-CpGG-CIMPTP53lp/19q細胞瘤的分子特征，是其診斷性分子標志物。lp/19q合性少突星形細胞瘤更傾向于少突還是星形，這對于治療選擇有一定的意義。存在lp/19q聯(lián)合性缺失的少突膠質(zhì)細胞瘤生長速度較慢，并對化療敏感。lp/19q狀態(tài)，用替莫唑胺或單純放療治療lp/19q聯(lián)合性缺失的少突膠質(zhì)細胞瘤lp會延長無進展生存期。1000lp/19q合性缺失的間變性少突膠質(zhì)細胞瘤患者進行替莫唑胺(TMZ)單純化療和VV（甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿比化療方案對腫瘤控制更好，但是否能夠延長存活期并不明確。lp/19q長緩慢并且總生存期長，一部分醫(yī)師選擇了臨床觀察。而對于有癥狀的患者，治療效果較好，治療后能改善癥狀、提高生活質(zhì)量。2．實驗室檢測方法：實驗室檢測lp/19q狀態(tài)的方法包括熒光原位雜2．實驗室檢測方法：實驗室檢測lp/19q狀態(tài)的方法包括熒光原位雜交、基于雜合性缺失分析的聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)和陣列比較基因組雜交(CGH)。推薦采用熒光原位雜交技術(shù)。3．建議：對于有l(wèi)p/19q聯(lián)合缺失的少突或間變性少突膠質(zhì)細胞瘤患者，推薦化療或聯(lián)合放化療。（四）EGFREGFRvⅢ重排1．背景：表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)基因定位于染色體7p12，編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體(EGFR/Erb/Herl)。EGFR跨膜區(qū)和細胞內(nèi)段的酪氨酸激酶區(qū)。EGFREGF、TGF-a(amphiregulin，AR)的結(jié)合后使酪氨酸激酶磷酸化，進一步激活胞內(nèi)下交、基于雜合性缺失分析的聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)和陣列比較基因組雜交(CGH)。推薦采用熒光原位雜交技術(shù)。3．建議：對于有l(wèi)p/19q聯(lián)合缺失的少突或間變性少突膠質(zhì)細胞瘤患者，推薦化療或聯(lián)合放化療。（四）EGFREGFRvⅢ重排1．背景：表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)基因定位于染色體7p12，編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體(EGFR/Erb/Herl)。EGFR跨膜區(qū)和細胞內(nèi)段的酪氨酸激酶區(qū)。EGFREGF、TGF-a(amphiregulin，AR)的結(jié)合后使酪氨酸激酶磷酸化，進一步激活胞內(nèi)下MAPK3PI3K)，從而促進細胞增殖、遷移。EGFR發(fā)生率，并常常伴隨編碼蛋白的過表達。EGFR17％，GBM50Phillips94％。組織學(xué)上，小細胞GBM中GFAP表達很低，從形態(tài)學(xué)上難以和高級別的少突膠質(zhì)細胞瘤相鑒別。GBMEGFRGBM與高級別的少突膠質(zhì)細胞瘤。對于臨床癥狀和神經(jīng)影像學(xué)提示診斷為GBM的患者，由于取材的局限導(dǎo)致組織病例學(xué)上不能充分的證明是GBMEGFRGBMFISHEGFRCBMEGFR與高級別的少突膠質(zhì)細胞瘤。對于臨床癥狀和神經(jīng)影像學(xué)提示診斷為GBM的患者，由于取材的局限導(dǎo)致組織病例學(xué)上不能充分的證明是GBMEGFRGBMFISHEGFRCBMEGFRECFREGFR2-7EGFRvⅢ重排，EGFRvGBM2030％。EGFREGFRvⅢ成為截斷體蛋白，從而不能綁定配體的短胞外區(qū)。由于降解能力受損和激酶活性增加，EGFRvⅢ重排能夠激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。EGFRvⅢ重排是否與預(yù)后相關(guān)還存在著爭議，但是長期來看，EGFRvEGFRGBM還沒有明顯的療效，然而EGFRvⅢ重排給我們提供了一個靶向治療EGFRvⅢ重排的疫苗能夠改善患者的預(yù)后。現(xiàn)在，三期臨床試驗(ClinicaIT，No.NCT01480479)正在進EGFRvGBMEGFRvⅢ重EGFRvⅢ重排的疫苗有望改善EGFRvⅢ重排陽性患者的預(yù)后。2．實驗室檢測方法：EGFR擴增：熒光原位雜交；EGFRvⅢ重排：實2．實驗室檢測方法：EGFR擴增：熒光原位雜交；EGFRvⅢ重排：實PCR，免疫組織化學(xué)，多重探針依賴式擴增技術(shù)。推薦使用熒光原位雜交檢測EGFR重排。3EGFR60GBM的意義表現(xiàn)在兩方面：對小細胞GBM的診斷；輔助判定活檢組織的病理結(jié)果。（五）PTEN基因突變1．背景：磷酸酯酶與張力蛋白同源物phosphataseandtensinhomolog，PTENlOq23.3，PCR，免疫組織化學(xué)，多重探針依賴式擴增技術(shù)。推薦使用熒光原位雜交檢測EGFR重排。3EGFR60GBM的意義表現(xiàn)在兩方面：對小細胞GBM的診斷；輔助判定活檢組織的病理結(jié)果。（五）PTEN基因突變1．背景：磷酸酯酶與張力蛋白同源物phosphataseandtensinhomolog，PTENlOq23.3，是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶tyrosinephosphatases，PTP）基因家175tenasin、auxilinPTEN1997TP53泛地與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的基因。PTEN蛋白是磷酸酶，它使蛋白質(zhì)去磷酸化而發(fā)揮作用。PTEN參與信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細胞生長、分裂的速度過快或者分裂不受控制時，能夠調(diào)控細胞分裂周期，使細胞停止分裂并誘導(dǎo)凋亡，這些功能可以阻止細胞的異常增殖進而限制腫瘤的形成。PTEN還可以輔助抑制細胞轉(zhuǎn)移、細胞與周圍基質(zhì)的粘附和血管發(fā)生等功能。此外，它在維持細胞遺傳信息的穩(wěn)定性上也可能具有重要作用。PTEN此外，它在維持細胞遺傳信息的穩(wěn)定性上也可能具有重要作用。PTEN基因是眾多腫瘤預(yù)后的評價指標，研究其作用機制對腫瘤的診斷及其基因治療具有重要意義。PTENRTK/PI3K86GBMPTENRTK/PI3KGBMPTEN基因是眾多腫瘤預(yù)后的評價指標，研究其作用機制對腫瘤的診斷及其基因治療具有重要意義。PTENRTK/PI3K86GBMPTENRTK/PI3KGBMPTEN2634(18％)突變GBMPTENPTEN突變。3WHOPTENPTEN（六）TP53基因突變1．背景：TP5317p13.1，編碼蛋白稱為p53p53p5350TP53TP535060TP53GBM70GBM25-37％。在低級別星形細胞瘤和繼發(fā)性M3基因突變多在膠質(zhì)瘤形GBM，TP53發(fā)生，主要是由于基因組的不穩(wěn)定性增加導(dǎo)致。在彌漫性膠質(zhì)瘤患者中TP53TP53GBMp53定、石蠟包埋的組織定期免疫組織化學(xué)檢測。然而，其免疫組織化學(xué)的結(jié)果必須結(jié)合詳盡的臨床信息進行分析，因為無證據(jù)證明基因突變和蛋白的TP53p53待進一步的研究。TP53GBMp53定、石蠟包埋的組織定期免疫組織化學(xué)檢測。然而，其免疫組織化學(xué)的結(jié)果必須結(jié)合詳盡的臨床信息進行分析，因為無證據(jù)證明基因突變和蛋白的TP53p53待進一步的研究。TP53突變。3．建議：TP53GBMTP53（七）BRAF融合和點突變17q34，190kbBRAFserine/theroninespecifickinaseBRAFRAFRAFARAFRAFlCRAF)基因，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細胞內(nèi)多種生物學(xué)事件，如細胞生長、分化和凋亡等。BRAF783NCRAS結(jié)合區(qū)、富半胱氨酸區(qū)(Cys)、甘氨酸環(huán)(Cloop)和激活區(qū)。MEK/ERKCRI、CR2CR3CR1RBD（Ras-binding區(qū)為激酶結(jié)構(gòu)域，含甘氨酸環(huán)(GloopCRI、CR2CR3CR1RBD（Ras-binding區(qū)為激酶結(jié)構(gòu)域，含甘氨酸環(huán)(GloopATPT598S601BRAFBRAFS364、S428、T439、T598S601。BRAFT598S601位點氨基酸的置換將導(dǎo)致激酶持續(xù)性激活。此外，該兩個位點的磷酸化對ERKBRAFNIH3rl3BRAFKIAA1549-BRAF少見）。KIAA1549-BRAF（50而在其他級別膠質(zhì)瘤或其他腫瘤中極為少見。KIAA1549-BRAF融合是一個重要的診斷標志物，由于毛細胞型細胞瘤也存在微血管的增生，在組織CBMKIAA1549-BRAF毛細胞型星形細胞瘤。BRAFVa1600Glu錯義突變。通過針對該種突變的特異性抗體的免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，多形性黃色瘤型星形細胞瘤中約有60％-70％發(fā)生該突變，是突變最多的一種星形細胞瘤。10％，其他膠質(zhì)瘤中少見。針對于Va1600Clu(vemurafenibBRAF的膠質(zhì)瘤的治療提供了新的治療方式。2．實驗室檢測方法：KIAA1549-BRAF時定量PCR；BRAFVa1600Glu突變：免疫組織化學(xué)，焦磷酸測序。3．建議：KIAA1549-BRAFBRAFVa1600Glu細胞型星形細胞瘤密切相關(guān)，具有很強的診斷價值；是靶向治療的標志物。（八）Ki-671．背景：Ki-67是一種增殖細胞相關(guān)的核抗原，其功能與有絲分裂密切相關(guān)，在細胞增殖中是不可缺少的。Ki-67作為標記細胞增殖狀態(tài)的抗Va1600Clu(vemurafenibBRAF的膠質(zhì)瘤的治療提供了新的治療方式。2．實驗室檢測方法：KIAA1549-BRAF時定量PCR；BRAFVa1600Glu突變：免疫組織化學(xué)，焦磷酸測序。3．建議：KIAA1549-BRAFBRAFVa1600Glu細胞型星形細胞瘤密切相關(guān)，具有很強的診斷價值；是靶向治療的標志物。（八）Ki-671．背景：Ki-67是一種增殖細胞相關(guān)的核抗原，其功能與有絲分裂密切相關(guān)，在細胞增殖中是不可缺少的。Ki-67作為標記細胞增殖狀態(tài)的抗原，其染色陽性說明癌細胞增殖活躍。Ki-67蛋白存在于所有的有活性的細胞周期中(G1，S，G2，M)，而不存在于靜止期(GO)。Ki-67定的閾值作為評定腫瘤級別的指標。Ki-67表達水平均能較客觀地反應(yīng)腦WHOIIKi-67得普遍認可，在許多腫瘤中，Ki-67陽性標記指數(shù)對于區(qū)別良惡性、確定分級都有參考價值。（分級）越差。在不同腫瘤中，其良惡性之間、不同級別之間，陽性標記指數(shù)總有一些重疊交叉，而且不同研究者所得的結(jié)果還常有相當大的差別，很難一概而論。一般主張選擇腫瘤細胞豐富、陽性細胞（定位于細胞核）較多的熱點107越差。在不同腫瘤中，其良惡性之間、不同級別之間，陽性標記指數(shù)總有一些重疊交叉，而且不同研究者所得的結(jié)果還常有相當大的差別，很難一概而論。一般主張選擇腫瘤細胞豐富、陽性細胞（定位于細胞核）較多的熱點107代表的陽性標記指數(shù)明顯高于低級別膠質(zhì)瘤。Ki-67H3有預(yù)后價值，尤其是低級別彌漫性膠質(zhì)瘤。在間變性少突膠質(zhì)細胞瘤中，Ki-67是一個重要的單因素分析預(yù)后指標，而不是多因素分析預(yù)后指標。2．實驗室檢測方法：免疫組織化學(xué)。3．建議：對于低級別彌漫性膠質(zhì)瘤是一個預(yù)測預(yù)后的可靠指標（九）miR-18ldRNAmiRNAs)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具（九）miR-18ldRNAmiRNAs)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具RNA2025miRNAsmRNAmRNAmiRNA節(jié)途徑，包括發(fā)育、病毒防御、造血過程、器官形成、細胞增殖和凋亡、脂肪代謝等等。miRNA可以擔任抑癌基因或癌基因．與腫瘤的惡性進展有著密切的聯(lián)系。ChineseGliomaGenomeAtlasCGGA)與美國波士頓貝斯醫(yī)療中心合作研究發(fā)現(xiàn)：與正常腦組織相比，膠miR-18ldGBMTCGA4miRNA-同可以預(yù)GBMmiR-18ldmiR-18ldCGGA)與美國波士頓貝斯醫(yī)療中心合作研究發(fā)現(xiàn)：與正常腦組織相比，膠miR-18ldGBMTCGA4miRNA-同可以預(yù)GBMmiR-18ldmiR-18ldKRAS、BCL-2MGMT。miR-18ldMGMTmRNAmiR-18ldMGMTmiR-18ld達的患者組的中位生存期明顯比低表達的組群長；表達上調(diào)的miR-18ldGBMmiR-18ldMGMT的作用。MGMTDNAGBMDNAMGMTGBMmiR-18ldGBMmiR-18ld高表達提示預(yù)后較好。2．實驗室檢測方法：原位雜交。3．建議：miR-18ldGBMmiR-18ldGBMTMZ七、根據(jù)特定基因分類的膠質(zhì)瘤?型膠質(zhì)瘤分子基因表達研究的進一步開展，將為膠質(zhì)瘤分類與新型分子膠質(zhì)瘤分子基因表達研究的進一步開展，將為膠質(zhì)瘤分類與新型分子Phillips107（WHOⅢ和Ⅳ級）的研究中，用35增殖型和間質(zhì)型。前神經(jīng)元型表達神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的基因），具有完整的PTEN、正常的EGFRNotch40增殖型與間質(zhì)型腫瘤分別表達細胞增殖和血管生成／間質(zhì)相關(guān)的基因，如Phillips107（WHOⅢ和Ⅳ級）的研究中，用35增殖型和間質(zhì)型。前神經(jīng)元型表達神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的基因），具有完整的PTEN、正常的EGFRNotch40增殖型與間質(zhì)型腫瘤分別表達細胞增殖和血管生成／間質(zhì)相關(guān)的基因，如10EGFRAkt常發(fā)生在年齡稍大的人群中(＞50歲)，有不良的預(yù)后。Verhaak等在TheCancerGenome202GBM840GBM元型、神經(jīng)元型、經(jīng)典型和間質(zhì)型。前神經(jīng)元型的發(fā)生率較低，有少突膠質(zhì)細胞的特性，主要發(fā)生在繼發(fā)GBMIDHTP53lp/19q雜合性缺失、PDGFR-A107神經(jīng)亞型表現(xiàn)為表達神經(jīng)元相關(guān)基因，包含有星形細胞和少突細胞，ECFR(5/19，26％)，它的表達模式和正常腦組織樣本是最相似的。經(jīng)典亞型表達了神經(jīng)前體和干細胞的標志物，具有星形細胞的特性，其特點是7號染色體擴增和0號染色體的缺失(3R擴增5％)，TP53TP53NotchshhSonichedgehogsignaling)信號通路，PTEN(5/22，230-/0EGFRv5/22，23％)。間質(zhì)亞型具有培養(yǎng)的星形細胞瘤的特點，包括PTEN缺失(12/38，32％)，NFI基因突變(14/38，37％)，壞死和炎性反應(yīng)的增加。chinesegliomagenomeatlasCCGA225為了三個亞型（G1，G2和G3）。G1IDHPTEN(5/22，230-/0EGFRv5/22，23％)。間質(zhì)亞型具有培養(yǎng)的星形細胞瘤的特點，包括PTEN缺失(12/38，32％)，NFI基因突變(14/38，37％)，壞死和炎性反應(yīng)的增加。chinesegliomagenomeatlasCCGA225為了三個亞型（G1，G2和G3）。G1IDH的預(yù)后。而相對于G1IDHG2CIG3lp/19qC2G1C3TCGARembrandt八、膠質(zhì)瘤分子診斷的質(zhì)控分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的技術(shù)進展，將膠質(zhì)瘤的診治水準提升到了分子水平，同時也對腫瘤樣本的質(zhì)量提出了更高的要求。因此，腫瘤樣本的質(zhì)量控制是包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的所有腫瘤臨床樣本分子診斷過程中的基本環(huán)節(jié)。根據(jù)膠質(zhì)瘤術(shù)程長、易復(fù)發(fā)、異質(zhì)性高等特點，在進行分子診斷檢測之前，應(yīng)當從以下幾個方面進行質(zhì)控。1．標準操作程序(standardoperationprocedure，SOP)和臨床實踐指南(clinicalpracticeguideline，CPG)。一旦膠質(zhì)瘤樣本離開患者身體后，由于缺乏必需的生存環(huán)境，必然發(fā)生組織降解，使其內(nèi)部的生物分子發(fā)生降解，導(dǎo)致生物信息改變、甚至丟失，從而降低樣本的可利用價值。子發(fā)生降解，導(dǎo)致生物信息改變、甚至丟失，從而降低樣本的可利用價值。樣本降解的速度與很多因素(pre-analyticalvariables)有關(guān)，需要檢測的目的生物分子對致降解因素的易感性也各不相同。SOPCPG，在分子診斷中將人為影響和環(huán)境因素的作用降到最低，才能最大限度地維持所檢分子的完整性，確保膠質(zhì)瘤分子診斷的準確性。2．個體化分析：需要指出的是患者自身體質(zhì)、腫瘤血運分布、腫瘤細胞組成等個體因素可以對單個膠質(zhì)瘤標本的降解速度的影響不盡相同；因此，在臨床操作中，應(yīng)當對每例患者樣本的取材方法、冷凍時間、保存運輸條件等諸多分子診斷前數(shù)據(jù)做個體化分析。推薦對各例樣本進行降解程度評估，用以校正分子診斷結(jié)果。對經(jīng)歷放、化療的患者，做分子診斷時應(yīng)當考慮放、化療等因素對所檢分子的影響，并區(qū)別放化療因素造成膠質(zhì)瘤的繼發(fā)性分子變化。3．推薦的精細化的分子診斷：首先，考慮到膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性，不宜將整塊腫瘤組織一同勻漿進行分子分析；而應(yīng)當對每例待檢樣本進行病