內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家建議2015

實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家建議 (2015)靜脈血栓栓塞癥 (VTE)是住院患者的常見(jiàn)并發(fā)癥和重要死亡原因之一。 臨床上，外科住院患者VTE的預(yù)防已受到重視Llj，而科住院患者 VTE的預(yù)防則相對(duì)不足。科患者 VTE通常發(fā)病隱匿、臨床癥狀不明顯、診治成本高，因此，科學(xué)評(píng)估科患者 VTE風(fēng)險(xiǎn)從而對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)科患者采取 預(yù)防措施顯得尤為重要。近年來(lái)，新的科住院患者 VTE預(yù)防的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷出現(xiàn)，由此在 2009年版本的基礎(chǔ)上，我們?cè)俅谓M織國(guó)相關(guān)學(xué)科的專家對(duì)科住院患者VTE的患病率、危險(xiǎn)因素、預(yù)防方法原則 進(jìn)行了討論，形成此專家建議，供臨床醫(yī)師參考。一、概述(一)相關(guān)定義：VTE是包括深靜脈血栓形成 (DVT)和肺血栓栓塞癥 (PTE)在的一組血栓栓塞性疾病，是遺傳性和獲得性等多種危險(xiǎn)因素共同作用的全身性疾病。DVT是指血液在深靜脈異常凝結(jié)，導(dǎo)致靜脈回流障礙的疾病好發(fā)于下肢深靜脈，可無(wú)癥狀或局部疼痛、壓痛和遠(yuǎn)端肢體水腫。發(fā)生于腘靜脈以上的近端 DVT是PTE栓子的重要來(lái)源。PTE是指來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病，可導(dǎo)致呼吸循環(huán)功能障礙，常表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、胸痛，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生低血壓、休克甚至猝死。(二)科住院患者VTE患病率與危險(xiǎn)因素1．患病率：致死性 PTE是猝死的主要原因之一，綜合醫(yī)院死于 PTE的患者中僅25％有近期手術(shù)史，其他均為因科疾病而制動(dòng)的患者，占科患者總死亡人數(shù)的 10％。國(guó)際大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，科住院患者如不采取血栓預(yù)防措施， VTE的患病率為4.96％～14.90％，約有5％可能患致死性 PTE。在危重患者中 VTE的患病率更高．重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者VTE患病率為28％～33％；急性心肌梗死(AMI)患者為22％；慢性心力衰竭患者為26％，且其危險(xiǎn)性隨左心室射血分?jǐn)?shù)的減低而增加；急性腦卒中偏癱患者 VTE的患病率達(dá)30％～50％。惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)至少增加 6倍，并導(dǎo)致其生存率下降。 惡性腫瘤患者的治療會(huì)進(jìn)一步增加 VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如手術(shù)、放療、化療、激素等治 療。國(guó)的研究結(jié)果顯示， VTE患病率在ICU患者中為27％，在腦卒中患者為 12．4％～21．7％，在心血管疾病患者中為4．0％。老年科住院患者 VTE的患病率為9．7％，其中PTE為1．9％，慢性阻塞性肺疾病 (COPD)急性加重期患者DVT的患病率為9．7％。呼吸衰竭患者的VTE患病率為16．4％，接受機(jī)械通氣者為 23．5％，位居各精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案疾病之首；其次是急性腦梗死 (15．6％)和急性感染性疾病(14．3％)。中國(guó)肺癌患者中，VTE發(fā)生率為13．2％，其中下肢DVT單獨(dú)發(fā)生率6．2％，PTE單獨(dú)發(fā)生率4．9％，同時(shí)發(fā)生DVT和PTE的患者為2．1％。2．危險(xiǎn)因素：科住院患者發(fā)生 VTE的危險(xiǎn)因素包括以下 3個(gè)方面：(1)導(dǎo)致急性入院的因素， 如急性呼吸衰竭、急性腦卒中、急性心力衰竭、急性感染性疾病、 AMI及其他導(dǎo)致活動(dòng)受限(>3d)的情況等；(2)基礎(chǔ)和慢性疾病，如VTE病史、靜脈曲、慢性心力衰竭、惡性腫瘤、偏癱、年齡 >75歲、慢性肺部疾病、糖尿病、肥胖、膠原血管病及易栓癥等；(3)能增加VTE患病危險(xiǎn)的治療措施，如機(jī)械通氣、中心靜脈置管、抗腫瘤治療、永久性起搏 器置入、激素替代治療等。存在兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生 VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高。3．科住院患者VTE預(yù)防現(xiàn)狀：來(lái)自國(guó)際急癥科住院患者VTE調(diào)查結(jié)果顯示，住院的VTE高危患者中僅39％～40％進(jìn)行了預(yù)防。我國(guó)科VTE高?；颊呓邮茴A(yù)防的僅為 13．0％～20．2％，其中ICU的VTE預(yù)防比率為16．9％；COPD急性加重患者VTE預(yù)防率為26.6％。(三)VTE預(yù)防效果評(píng)價(jià)： VTE預(yù)防包括機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防。1．機(jī)械預(yù)防效果評(píng)價(jià)： 包括分級(jí)加壓彈力襪 (GCS)、間歇充氣加壓泵 (IPC)和足底靜脈泵(VFP)。目前單獨(dú)機(jī)械性預(yù)防措施在科住院患者中的療效尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究。一項(xiàng)涉及全球 9個(gè)國(guó)家的3114例急性腦卒中患者，比較過(guò)膝長(zhǎng)筒襪與膝下長(zhǎng)筒襪預(yù)防 VTE的效果，結(jié)果顯示過(guò)膝長(zhǎng)筒襪組 VTE發(fā)生率(6.3％)低于膝下長(zhǎng)筒襪組(8.8％)，而皮膚破損的發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意。缺血性腦卒中患者 GCS+IPC聯(lián)合預(yù)防VTE與單用GCS相比，應(yīng)用10d后經(jīng)超聲診斷的DVT發(fā)生率在聯(lián)合預(yù)防組為4.7％,而單用組為15．9％。單純機(jī)械預(yù)防不能替代藥物預(yù)防。2．藥物預(yù)防效果評(píng)價(jià)：包括低劑量普通肝素(LDUH)、低分子肝素(IMWH)、磺達(dá)肝癸鈉和新型口服抗凝藥。(1)LDUH：皮下注射LDUH可以預(yù)防VTE。早期研究結(jié)果證實(shí)，與應(yīng)用安慰劑比較使用 LDUH降低無(wú)癥狀DVT的患病率，但住院病死率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在 ICU患者中，與安慰劑組比較使用 LDUH患者VTE發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)降低55.0％。LDUH的有效劑量為5000U，LDUH3次/d的療效是否優(yōu)于 2次/d尚不明確。LDUH3次/d組的主要出血事件增加， 而LDUH2次/d組的VTE事件雖有增加但不顯著?；诨颊咭缽男院湍褪苄?， LDUH2次/d可能優(yōu)于3次/d。(2)LMWH：LMWH皮下注射預(yù)防科住院患者 VTE的療效明顯。多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示， LMWH組的總體VTE危險(xiǎn)比安慰劑組減少50％，有效劑量為依諾肝素 40mg皮下注射，1次/d；達(dá)肝素5000U，1次/d。在221例重癥COPD機(jī)械通氣治療患者中， 那屈肝素組較安慰劑組的 DVT相對(duì)危險(xiǎn)降低了 45％，而大出血發(fā)生率未增加。亞組分析結(jié)果顯示，充血性心 力衰竭患者(紐約心功能分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí) )中，依諾肝素40mg/d 組的VTE患病率為4.0％，安慰劑組為14.6％。精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案采用GCS聯(lián)合LMWH與單獨(dú)采用OCS的預(yù)防VTE發(fā)生率低(0.8％比8.1％，P=0．01)，提示機(jī)械預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防可能優(yōu)于單獨(dú)機(jī)械預(yù)防。LMWH預(yù)防用藥時(shí)間一般為 6～14d。在一項(xiàng)超過(guò)4000例患者延長(zhǎng)使用 LMWH的隨機(jī)研究中，分別給予LMWH 6～14d和30d，經(jīng)下肢加壓超聲(CUS)篩查證實(shí)，VTE患病率分別為4.9％和2.8％，有癥狀的VTE分別為1．1％和0.3％，但延長(zhǎng)預(yù)防組出血和大出血發(fā)生率增加，全 因病死率無(wú)差異。2010年一項(xiàng)入組6085例急癥科患者的臨床研究結(jié)果再次證實(shí)，延長(zhǎng)預(yù)防時(shí)間 可能導(dǎo)致大出血風(fēng)險(xiǎn)增加。直接比較LDUH和LMWH療效的4項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示， DVT患病率和出血事件二者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析結(jié)果顯示，用 LDUH和LMWH進(jìn)行血栓預(yù)防時(shí) 二者大出血發(fā)生率相似。但在另一項(xiàng)納入8項(xiàng)研究的薈萃分析中，LMWH比LDUH組大出血的發(fā)生率減低 52％。在1762例急性缺血性腦卒中患者中，LMWH(依諾肝素，40mg／d)較LDUH(5000U ，2次／d)預(yù)防DVT尤其是近端DVT的發(fā)生更有效，且不增加出血并發(fā)癥。薈萃分析結(jié)果顯示，急性缺血性腦卒中、患者無(wú)癥狀 DVT患病率在LDUH組為22％，而在達(dá)那肝素和依諾肝素組為 13％。由于LMWH的療效不亞于LDUH．并且其生物利用度更好，蛋白結(jié)合率更低，不良反應(yīng)更少，加之不需要監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間 (APTT)、全血激活凝血時(shí)間 (ACT)等凝血指標(biāo)，臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便易行。(3)磺達(dá)肝癸鈉：磺達(dá)肝癸鈉 2．5mg1次/d可有效預(yù)防科住院患者 VTE的發(fā)生。6～14d后，磺達(dá)肝癸鈉VTE總患病率為5.2％，安慰劑組為10.5％。在充血性心力衰竭(美國(guó)紐約心功能分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí) )、急性呼吸系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病患者及入院時(shí)同時(shí)存在多個(gè)危險(xiǎn)因素的患者中，磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防 VTE的療效優(yōu)于安慰 劑。(4)新型口服抗凝藥：新型抗凝藥物用于 VTE預(yù)防主要應(yīng)用在外科手術(shù)特別是骨科，用于科患者VTE預(yù)防的研究較少。尚無(wú)短期服用(<14d)阿哌沙班進(jìn)行科患者VTE預(yù)防的研究結(jié)果?？萍卑Y住院患者服用阿哌沙班2．5mg／d30d與應(yīng)用依諾肝素40mg／d6～14d比較，前者預(yù)防效果未顯優(yōu)勢(shì)，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加。轉(zhuǎn)移癌患者在化療開(kāi)始 4周服用不同劑量的阿哌沙班 (5mg、10mg與20mg)12 周后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，服用阿哌沙班者未發(fā)生 VTE且出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加。 已抗凝治療6～12個(gè)月的科患者每天兩次服用阿哌 沙班2.5mg或5.0mg觀察12個(gè)月，與安慰劑比較，服用阿哌沙班的患者 VTE復(fù)發(fā)率低于服用安 慰劑的患者且出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。利伐沙班用于科急癥 VTE預(yù)防不劣于依諾肝素，延長(zhǎng)利伐沙班治療期可降低 VTE風(fēng)險(xiǎn)．但顯著升高出血風(fēng)險(xiǎn)。比較利伐沙班和依諾肝素 對(duì)VTE的預(yù)防作用，納入8101例科急癥住院患者，10d時(shí)，利伐沙班(10mg/d)組與依諾肝素(40mg／d)組VTE發(fā)生率均為2.7％，臨床相關(guān)性出血率分別為 2.8％和1.2％；35d時(shí)利伐沙班組與依諾肝素組VTE發(fā)生率分別4.4％和5.7％，出血率分別為 4.1％和1.7%。(5)維生素K拮抗劑(VKA)：服用VKA預(yù)防科住院患者VTE的研究較少。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)觀察了 311例進(jìn)展期精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案乳腺癌接受化療患者口服華法林的療效， 研究結(jié)果顯示有癥狀的 VTE患病率在低劑量華法林組 [凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)維持在1．3～1．9]為0．8％，而安慰劑組為4．5%。對(duì)2185例肺癌患者薈萃分析發(fā)現(xiàn)， 使用VKA或普通肝素均可降低患者 VTE發(fā)生率，但兩者均增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。二、預(yù)防指征與方法(一)需要進(jìn)行VTE預(yù)防的科患者：應(yīng)對(duì)所有科住院患者進(jìn)行 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并考慮是否需要進(jìn)行 VTE預(yù)防。如何評(píng)估科住院患者的 VTE風(fēng)險(xiǎn)，各國(guó)指南推薦的風(fēng)險(xiǎn)因素和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 不盡相同，可考慮選擇以下兩種方法之一進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防。1．關(guān)國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院科患者 VTE預(yù)防指南第9版中Padua預(yù)測(cè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：見(jiàn)表 1。積分≥4的患者VTE患病風(fēng)險(xiǎn)高，須按照推薦的措施進(jìn) 行VTE預(yù)防。表1科住院患者靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)因素Padua評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)因素評(píng)分活動(dòng)性惡性腫瘤，患者先前有局部或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和(或)6個(gè)月接受過(guò)化療和放療3既往靜脈血栓栓塞癥3制動(dòng)，患者身體原因或遵醫(yī)囑需臥床休息至少3d3有血栓形成傾向，抗凝血酶缺陷癥，蛋白C或S缺乏，LeidenV因子、凝血酶原G20210A突變，抗磷脂3抗體綜合征近期(≤1個(gè)月)創(chuàng)傷或外科手術(shù)2年齡≥70歲1心臟和(或)呼吸衰竭1急性心肌梗死和(或)缺血性腦卒中1急性感染和(或)風(fēng)濕性疾病1肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥30kg／m2)1正在進(jìn)行激素治療12．對(duì)下列科住院患者進(jìn)行 VTE預(yù)防：40歲以上因急性科疾病住院患者，臥床 >3d，同時(shí)合并下列病癥或危險(xiǎn)因素之一：呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病 (COPD)急性加重、急性腦梗死、心力衰竭 (美國(guó)紐約心功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí))、急性感染性疾病 (重癥感染或感染中毒癥 )、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、 VTE病史、惡性腫瘤、炎性腸病、慢性腎臟疾病、下肢靜脈曲、肥胖 (體質(zhì)指數(shù)>30kg/m2)及年齡>75歲。該評(píng)分模型建立基于對(duì) 1例科住院患者前瞻性觀察， 60.3％的患者為低風(fēng)險(xiǎn)， 39.7％的患者為高風(fēng)險(xiǎn)。在精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案未進(jìn)行VTE預(yù)防的患者中，高風(fēng)險(xiǎn)患者和低風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生 VTE的比率分別為11．0％和0．3%[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=32.95％CI：4．1～251.0]，在高風(fēng)險(xiǎn)患者中， DVT、非致命PTE、致命PTE發(fā)生率分別為6.7％、3.9％和0.4%。(二)VTE預(yù)防方法推薦：建議對(duì)所有符合上述條件的科住院患者和 (或)Padua評(píng)分≥4分的VTE高風(fēng)險(xiǎn)科住院患者進(jìn)行預(yù)防。根據(jù)個(gè)體情況選擇一種機(jī)械預(yù)防和 (或)一種藥物預(yù)防措施；預(yù)防一般需 6～14d，目前無(wú)臨床證據(jù)表明需延長(zhǎng)預(yù)防時(shí)間。預(yù)防過(guò)程中應(yīng)對(duì)患者的 VTE和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估。1．機(jī)械性預(yù)防措施：無(wú)機(jī)械預(yù)防禁忌證的患者建議用以下方法預(yù)防 VTE：(1)無(wú)抗凝藥物應(yīng)用禁忌的患者建議機(jī)械預(yù)防與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用； (2)出血性和(或)缺血性腦卒中，抗凝預(yù)防弊大于利的患者及有抗凝禁忌的患者建議單用機(jī)械預(yù)防。 (3)患肢無(wú)法或不宜應(yīng)用機(jī)械性預(yù)防措施者可以在 對(duì)側(cè)實(shí)施預(yù)防。機(jī)械預(yù)防禁忌證： 嚴(yán)重下肢動(dòng)脈硬化性缺血、充血性心力衰竭、肺水腫、下肢 DVT(GCS除外)、血栓性靜脈炎、下肢局部嚴(yán)重病變?nèi)缙ぱ住木?、近期手術(shù)及嚴(yán)重畸形等。2．藥物預(yù)防措施：對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的科住院患者，必須仔細(xì)權(quán)衡血栓與出血風(fēng)險(xiǎn) (見(jiàn)附錄一)，如無(wú)禁忌證，根據(jù)患者情況，可選擇以下 1種藥物進(jìn)行預(yù)防。 (1)LDUH 5000U，皮下注射，1次／12h。LDUH禁忌證：活動(dòng)性出血、活動(dòng)性消化道潰瘍、凝血功能障礙、外傷與術(shù)后滲血、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后惡性高血壓、細(xì)菌性心膜炎、嚴(yán)重肝腎功能損害及對(duì)肝素過(guò)敏者。 LDUH應(yīng)用中需重視的幾個(gè)問(wèn)題： ①密切觀察出血并發(fā)癥和嚴(yán)重出血危險(xiǎn)，一旦發(fā)生，除立即停用肝素外，可靜脈注射硫酸 魚精蛋白(1mg／100U肝素)；②用藥期間對(duì)年齡 >75歲、腎功能不全、進(jìn)展期腫瘤等出血風(fēng)險(xiǎn)較高的人群宜監(jiān)測(cè) APTT以調(diào)整劑量；③監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)， 警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)，如血小板計(jì)數(shù)下降 50％以上，并除外其他因素引起的血小板下降， 應(yīng)立即停用肝素 (見(jiàn)附錄二)。(2)LMWH ：皮下注射1次/d。LMWH的禁忌證：對(duì)LMWH過(guò)敏，其余禁忌證同普通肝素。 LMWH應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題：①每 2～3d監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)；②不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血因子 Xa，但對(duì)于特殊患者 (如腎功能不全、肥胖)如有條件可進(jìn)行測(cè)定，并據(jù)此調(diào)整劑量。 (3)磺達(dá)肝癸鈉：用藥前請(qǐng)仔細(xì)閱讀藥物說(shuō)明書(三)一些特殊臨床情況下的VTE預(yù)防1．惡性腫瘤：因科急癥住院的 VTE高危惡性腫瘤患者，建議常規(guī)給予血栓預(yù)防；因化療或糖皮質(zhì)激素治療而入院的惡性腫瘤患者，不建議常規(guī)進(jìn)行 VTE預(yù)防。2．AMI：AMI患者不需要常規(guī)進(jìn)行 VTE預(yù)防。因AMI患者雖有較高的 VTE風(fēng)險(xiǎn)，但其常規(guī)治療中已經(jīng)包括充分的抗凝治療。VTE高危的AMI患者如無(wú)禁忌證，可延長(zhǎng) LMWH治療時(shí)間至2周，延療期間改為預(yù)防劑量，也可聯(lián)合使用機(jī)械性預(yù)防措施。3．COPD急性加重：COPD急性加重患者有高凝傾向。 對(duì)合并感染、臥床、紅細(xì)胞增多癥、心衰難以糾正、精彩文檔實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案因呼吸衰竭需要無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，如無(wú)禁忌證均可考慮使用普通肝素 (UFH)或LMWH抗凝預(yù)防血栓形成，療程7～10d，或直到危險(xiǎn)因素去除。 COPD急性加重一旦合并 DVT和PTE時(shí)應(yīng)予相應(yīng)抗凝治療，發(fā)生高危 PTE可予溶栓治療。4．急性腦卒中：缺血性腦卒中患者應(yīng)盡早考慮 LDUH或LMWH，并建議聯(lián)合機(jī)械性預(yù)防措施預(yù)防 VTE，但用藥前必須仔細(xì)權(quán)衡血栓和出血 的風(fēng)險(xiǎn)。建議對(duì)出血性腦卒中患者使用機(jī)械性措施預(yù) 防VTE。5．腎功能不全：腎功能不全會(huì)延長(zhǎng) LMWH的半衰期而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此基于安全考慮，嚴(yán)重腎功能不全的患者，建議選擇 LDUH作為預(yù)防