多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療策略

我們陷入了耐藥的烽火年代BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaeciumStaphylococcusaureusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacterBadBugs:仍在繼續(xù)KPCCDXDR-TB非白念珠菌曲霉菌，毛霉菌第一頁，共七十六頁?；颊咚幬锛?xì)菌敏感性藥物PK/PD患者基礎(chǔ)狀態(tài)及高危因素由于抗菌藥物選擇性壓力、藥物不合理應(yīng)用等原因?qū)е挛覈退幘臋z出率逐漸上升，耐藥形式嚴(yán)峻抗菌治療時(shí)，患者是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)及病情嚴(yán)重程度是選用抗菌藥物的兩大關(guān)鍵多重耐藥時(shí)代，臨床醫(yī)生如何選擇合理的抗菌治療藥物？2第二頁，共七十六頁。降階梯治療策略—一種平衡的方法選擇正確的/最優(yōu)的抗菌藥物考慮聯(lián)合治療正確的劑量和用藥間隔監(jiān)測培養(yǎng)/實(shí)驗(yàn)室結(jié)果憑微生物學(xué)報(bào)告縮窄抗菌譜縮短治療時(shí)間監(jiān)視臨床終點(diǎn)管理對診斷的評估避免不必要的抗菌藥物起始充分的抗菌藥物治療第三頁，共七十六頁。降階梯的定義降階梯策略包括：第一步：起始廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療——避免不恰當(dāng)治療第二步：從廣譜改為窄譜抗生素治療——減少藥物數(shù)量和治療持續(xù)時(shí)間對于某些患者甚至可以停止治療該策略有助于促進(jìn)抗菌藥物的恰當(dāng)使用NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第四頁，共七十六頁。適合人群重癥感染：結(jié)合宿主免疫狀態(tài)、感染所致臨床綜合征、病原體致病性和耐藥性、獲得感染場所等，并根據(jù)器官功能狀況等評價(jià)感染嚴(yán)重程度HAPVAP菌血癥嚴(yán)重膿毒癥重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎第五頁，共七十六頁。如何實(shí)現(xiàn)有效的降階梯策略實(shí)行有效的降階梯策略，必須滿足以下幾點(diǎn)要求：制定起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果根據(jù)臨床結(jié)果評價(jià)治療反應(yīng)使用生物標(biāo)記物評價(jià)治療反應(yīng)降鈣素原(PCT)，臨床肺部感染評分(CPIS)制定安全、有效的降階梯方案起始充分治療是實(shí)現(xiàn)有效降階梯策略的重要步驟!NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第六頁，共七十六頁。如何制定最佳的起始治療方案對于VAP患者，獲得有效經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的最佳方法是以指南為基礎(chǔ)判斷是否存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素以下兩條尤為重要住院≥5天先前使用過抗菌藥物具有上述兩條危險(xiǎn)因素的患者，至少有60%的機(jī)會將發(fā)生MDR感染了解當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)特點(diǎn)包括：病原菌流行病學(xué)及其對抗菌藥物的敏感性NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第七頁，共七十六頁。以指南為基礎(chǔ)ATS/IDSA.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005,171:388–416.

SongJH,etal.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl.2008;36:S83-928第八頁，共七十六頁。判斷是否存在MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn)9第九頁，共七十六頁。判斷是否存在MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn)ATS指南：是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)、是否為晚發(fā)HAP是決定起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案的關(guān)鍵1.ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416MDR:多重耐藥；HAP:醫(yī)院獲得性肺炎MDR肺炎的主要危險(xiǎn)因素近90天內(nèi)使用抗菌藥物治療住院時(shí)間≥5天社區(qū)/醫(yī)院科室中抗菌藥物耐藥率高伴有HCAP危險(xiǎn)因素近90天內(nèi)，住院時(shí)間≥2天居住于護(hù)理院或長期護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈輸液治療(包括抗菌藥物)30天內(nèi)慢性透析家庭創(chuàng)傷護(hù)理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療10第十頁，共七十六頁。MDR致病菌感染危害嚴(yán)重3.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預(yù)后的影響患者百分比(%)MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.00111第十一頁，共七十六頁。了解當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)基礎(chǔ)G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見，其次為不動桿菌屬及銅綠假單胞菌數(shù)據(jù)來自2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果我國耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌**在G-菌中的檢出率4.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-32912第十二頁，共七十六頁。我國HAP流調(diào)-致病原總體分離情況

610名HAP患者中79.84%（487/610）檢測到病原菌病原菌菌株數(shù)%鮑曼不動桿菌18330.00銅綠假單胞菌13421.97金黃色葡萄球菌8213.44肺炎克雷伯桿菌599.67白色念珠菌376.07嗜麥芽窄食單胞菌284.59大腸埃希菌203.28陰溝腸桿菌132.13凝固酶陰性葡萄球菌111.80熱帶念珠菌111.80煙曲霉101.64其他不動桿菌屬81.31其他腸桿菌屬71.15屎腸球菌71.15光滑念珠菌71.15其他假單胞菌屬60.98洋蔥伯克霍爾德菌60.98產(chǎn)氣腸桿菌40.66奇異變形桿菌40.66病原菌菌株數(shù)%醋酸鈣不動桿菌40.66肺炎鏈球菌30.49流感嗜血桿菌20.33卡他莫拉菌20.33近平滑念珠菌20.33克柔念珠菌20.33其他20.33產(chǎn)酸克雷伯桿菌10.16其他克雷伯菌屬10.16其他枸櫞酸桿菌屬10.16沙門菌10.16產(chǎn)堿桿菌10.16黃桿菌10.16其他厭氧菌10.16黃曲霉10.16其他革蘭氏陽性球菌406.56其他革蘭陰性桿菌182.95其他真菌50.82第十三頁，共七十六頁。關(guān)注產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CPGNs)近年來，產(chǎn)碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，CPGNs在某些國家和地區(qū)(歐洲南部、美國東北部、印度)甚至出現(xiàn)過暴發(fā)常見的CPGNs多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對碳青霉烯類抗生素的耐藥率有上升趨勢，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢更加明顯歐洲南部印度美國東北部AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第十四頁，共七十六頁。國內(nèi)CPGNs檢出率逐年升高碳青霉烯類耐藥比例上海華山醫(yī)院2002～2009年間

碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌檢出率0005651182567362500549602528564637肺炎克雷伯菌株總數(shù)：碳青霉烯類耐藥菌株數(shù)：HuF,etal.JMedMicrobiol.2012;61(Pt1):132-6.第十五頁，共七十六頁。CPGNs可引發(fā)多種感染院內(nèi)獲得性肺炎，包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎導(dǎo)管相關(guān)菌血癥手術(shù)部位及切口感染腹膜炎尿路感染心內(nèi)膜炎、縱隔炎AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第十六頁，共七十六頁。CPGNs感染顯著增加患者死亡率碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達(dá)51.2%~95%碳青霉烯類耐藥大腸桿菌(CRE)感染患者死亡率為18.9%~48.0%碳青霉烯類耐藥(MIC*

>4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)顯著高于碳青霉烯類敏感(MIC≤4mg/L)

VPKP感染(18.9%)*MIC：最低抑菌濃度#VPKP：產(chǎn)VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2%~95%18.9%~48.0%42.9%AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.死亡率第十七頁，共七十六頁。MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治療18第十八頁，共七十六頁。研究目的：評估血液惡性腫瘤患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素及預(yù)后研究方法：對156例大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血癥血液惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)分析分析數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、微生物學(xué)、Pitt菌血癥評分、治療等5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.19第十九頁，共七十六頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素參數(shù)ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值醫(yī)院獲得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒細(xì)胞減少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手術(shù)治療2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制劑18(48.6)69(58.0)0.318中心靜脈插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重癥膿毒血癥15(40.5)32(26.9)0.114近期使用抗菌藥物24(64.9)50(42.0)0.015頭孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025研究顯示：醫(yī)院獲得性感染，入住ICU，既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.20第二十頁，共七十六頁。研究目的：評估血流感染患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素研究方法：一項(xiàng)回顧性、病例對照研究病例組來自2005年-2007年入院的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌血流感染患者；對照組與病例組1:1配對，為同期入院的非-ESBL大腸埃希菌血流感染患者6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–31621第二十一頁，共七十六頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素參數(shù)病例組(n=91)對照組(n=91)OR(95%CI)P值住院時(shí)間>14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)<0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)<0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)<0.001中心靜脈內(nèi)插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)<0.001機(jī)械通氣15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)<0.001既往抗菌治療58(63.7)16(17.6)——<0.001研究顯示：住院時(shí)間延長，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的高危因素多因素回歸分析顯示，留置導(dǎo)尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–31622第二十二頁，共七十六頁。醫(yī)院獲得性感染住院時(shí)間>14天入住ICU插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療)5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素包括：23第二十三頁，共七十六頁。MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治療24第二十四頁，共七十六頁。研究目的：評估MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥的高危因素研究方法：一項(xiàng)前瞻性病例分析研究患者均來自2005-2007年入院的成年鮑曼不動桿菌感染患者分析數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、感染部位、既往用藥情況等7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.25第二十五頁，共七十六頁。MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素參數(shù)非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值入住ICU3(12)9(37.5)4.40(1.02-18.99)0.04感染前住院時(shí)間3(0-50)15.5(0-94)1.04(1.002-1.08)0.008鮑曼不動桿菌定植4(16)11(45.8)4.42(1.17-16.92)0.02既往使用抗菌藥物14(56)24(100)——<0.001抗菌藥物數(shù)量2(1-6)4.5(2-9)1.89(1.16-3.07)0.003經(jīng)鼻胃管6(24)16(66.7)6.33(1.81-22.11)0.003中心靜脈插管3(12)17(70.8)17.81(4.00-79.28)<0.001機(jī)械通氣4(16)14(58.3)7.35(1.92-28.14)0.002APACHEII評分17(4-35)24(14-45)1.11(1.02-1.21)0.005研究顯示，入住ICU，長期住院，鮑曼不動桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.26第二十六頁，共七十六頁。研究目的：評估MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥的高危因素研究方法：一項(xiàng)回顧性、病例對照研究病例組來自1996年-2002年入院的MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥患者；對照組與病例組1:1配對，為同期入院的非-MDR耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥患者8.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-12327第二十七頁，共七十六頁。MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素參數(shù)病例組(n=63)對照組(n=63)OR(95%CI)P值鮑曼不動桿菌定植17(27.0)3(4.7)7.99(2.1-30.6)0.002近期接受抗菌治療58(92.1)44(69.8)6.10(1.2-29.9)0.026抗菌藥物的數(shù)量2.6±1.51.8±1.71.35(1.0-1.8)0.026近期接受侵襲性操作24(38.1)8(12.7)4.17(1.6-11.1)0.004多因素回歸分析顯示：鮑曼不動桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素8.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-12328第二十八頁，共七十六頁。住院時(shí)間延長(達(dá)15天)入住ICU插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染(APACHEII評分達(dá)24分)鮑曼不動桿菌定植7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.8.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素包括：

29第二十九頁，共七十六頁。鮑曼不動桿菌在人體的定植率高于感染發(fā)生率DijkshoornL等在Nature發(fā)表的一篇綜述中指出：鮑曼不動桿菌在人體定植比感染更為常見，在鮑曼不動桿菌易感人群也如此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-951第三十頁，共七十六頁。院內(nèi)獲得鮑曼不動桿菌的臨床影響鮑曼不動常出現(xiàn)于伴嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病患者，因此死亡率的上升與其說是不動桿菌感染，不如說病情嚴(yán)重一些對照研究顯示，鮑曼不動的感染并未增加死亡率有一些隊(duì)列研究顯示，伴鮑曼不動感染的患者死亡率高于對照組爭議依舊……3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-951第三十一頁，共七十六頁。MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治療32第三十二頁，共七十六頁。研究目的：評估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預(yù)后研究方法：一項(xiàng)回顧性病例對照研究病例組患者為2006-2007年入院的銅綠假單胞菌血流感染患者，其中MDR銅綠假單胞菌感染患者40例，非-MDR銅綠假單胞菌感染患者66例；對照組與病例組2:1配對，為非銅綠假單胞菌感染或非血流感染患者9.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.33第三十三頁，共七十六頁。MDR銅綠假單胞菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析參數(shù)MDR銅綠假單胞菌(n=40)對照組(n=212)OR(95%CI)P值住院時(shí)間41±2320±29——<0.001中心靜脈插管35(87.5)45(21.2)25.97(9.25–88.40)<0.001機(jī)械通氣21(52.5)22(10.3)9.54(4.14–21.84)<0.001經(jīng)鼻胃管14(35)27(12.7)3.68(1.56–8.34)<0.001尿路插管24(60)56(26.4)4.17(1.95–9.02)<0.001外科引流14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001全身營養(yǎng)14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001化療13(32.5)26(12.2)3.44(1.43–7.93)0.001皮質(zhì)激素治療19(47.5)27(12.7)6.19(2.74–13.80)<0.001中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm38(20)5(2.3)10.35(2.74–42.18)<0.001既往接受抗菌治療31(77.5)83(39.1)5.35(2.32–13.36)<0.0019.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.34第三十四頁，共七十六頁。住院時(shí)間延長(>20天)插管(包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3)外科引流及全身營養(yǎng)9.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素包括：

35第三十五頁，共七十六頁。細(xì)菌共同點(diǎn)不同點(diǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染長期住院(>14天)入住ICU既往接受抗菌治療插管(如尿路插管、中心靜脈插管、經(jīng)鼻胃管)機(jī)械通氣尤其與既往接受頭孢菌素或青霉素治療相關(guān)MDR鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌定植MDR銅綠假單胞菌感染住院時(shí)間更長，多>20天化療、皮質(zhì)激素治療、外科引流、全身營養(yǎng)、粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3)了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以幫助我們做好院感防控工作，也有助于臨床醫(yī)生評估患者可能存在的感染，為經(jīng)驗(yàn)性治療提供依據(jù)多重耐藥G-菌感染高危因素匯總36第三十六頁，共七十六頁。針對不同的MDR致病菌感染，應(yīng)如何經(jīng)驗(yàn)性治療？MDR致病菌感染推導(dǎo)路線圖

（依據(jù)高危因素）患者存在以下高危因素：住院時(shí)間≥5天)、入住ICU、既往接受抗菌治療(90天內(nèi)）、插管、機(jī)械通氣考慮可能存在MDR感染風(fēng)險(xiǎn)首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療;留置導(dǎo)尿管;國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā);醫(yī)院或科室高發(fā)既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細(xì)胞<500;住院時(shí)間延長>20天鮑曼不動桿菌定植;近期接受侵襲性操作;住院時(shí)間延長>15天;考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風(fēng)險(xiǎn)；但另一方面，臨床不動桿菌定植更為多見HAI第三十七頁，共七十六頁。MDR致病菌感染高危因素產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治療38第三十八頁，共七十六頁。CPGNs定植的危險(xiǎn)因素之前抗生素暴露或目前使用抗生素使用氟喹諾酮類惡性腫瘤功能狀態(tài)不佳非外科侵入性操作住院時(shí)間長收住ICU收住post-acute-care病房和已知病原攜帶者共住同一房間使用尿布AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第三十九頁，共七十六頁。多種因素增加CPGNs感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)老年患者嚴(yán)重的潛在性疾病惡性腫瘤機(jī)械通氣實(shí)體器官移植重癥膿毒癥/膿毒癥休克碳青霉烯類耐藥不恰當(dāng)?shù)目股刂委熋舾锌股刂委煏r(shí)間不足(≤72小時(shí))感染7天內(nèi)未能有效清除細(xì)菌AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第四十頁，共七十六頁。經(jīng)驗(yàn)性治療，如何做到恰當(dāng)和充分？經(jīng)驗(yàn)性治療必須做到恰當(dāng)和充分，包括選用正確的抗菌藥物使用正確劑量具備良好組織穿透性必要時(shí)聯(lián)合治療NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第四十一頁，共七十六頁。病死率C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療n=24不適當(dāng)治療n=16治療延誤n=36不適當(dāng)治療＋治療延誤n=52延遲或不適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療顯著增加患者病死率1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降第四十二頁，共七十六頁。產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療產(chǎn)ESBL腸桿菌對碳青霉烯類藥物依然高度敏感致病菌菌株數(shù)(株)敏感率大腸埃希菌2633799.2%產(chǎn)ESBL大腸埃希菌1096299.4%肺炎克雷伯菌1715497.9%產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌477198.4%碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，患者死亡率最低碳青霉烯類被推薦為治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選藥物2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：肺炎、菌血癥腹腔感染、復(fù)雜尿路感染類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染亞胺培南美羅培南阿米卡星1.呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-3472.TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.3.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33343第四十三頁，共七十六頁。常用于治療鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物

碳青霉烯類、舒巴坦及含舒巴坦的合劑藥物名稱優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)碳青霉烯類碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)顯示，碳青霉烯類藥物可用于MDR鮑曼不動桿菌感染的治療鮑曼不動桿菌存在對碳青霉烯類耐藥的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合劑舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對鮑曼不動桿菌具有很好的體外抗菌活性含舒巴坦的合劑(如氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)可用于鮑曼不動桿菌感染的治療舒巴坦合劑的抗菌活性主要來自舒巴坦，氨芐西林或頭孢哌酮并不能增強(qiáng)舒巴坦的抗菌活性近年來，鮑曼不動桿菌對舒巴坦的耐藥性也逐漸增加1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第四十四頁，共七十六頁。常用于治療鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物

利福平、多粘菌素E、替加環(huán)素藥物名稱優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)利福平利福平在體內(nèi)或體外均對鮑曼不動桿菌具有很好的抗菌活性在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校Ｆ絾嗡幓蚵?lián)合其他抗菌藥物對MDR鮑曼不動桿菌肺炎或腦膜炎具有很好的療效由于利福平可能誘導(dǎo)鮑曼不動桿菌對該藥物的耐藥性，因此在臨床使用中，利福平一般不作為單藥治療多粘菌素E多粘菌素E對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性最強(qiáng)多粘菌素E對鮑曼不動桿菌感染實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷寞熜Р⒉焕硐肱R床研究也顯示，多粘菌素E對鮑曼不動桿菌肺炎的臨床療效不佳，可能與藥物的肺組織穿透力較弱相關(guān)替加環(huán)素替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加環(huán)素廣泛分布于人體各組織和體液，導(dǎo)致血清中的藥物濃度較低目前，替加環(huán)素治療重度鮑曼不動桿菌感染的臨床研究有限，對于重度肺部感染患者，常規(guī)給藥劑量可能療效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第四十五頁，共七十六頁。鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇：

對碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯治療治療藥物說明非MDR鮑曼不動桿菌感染首選：β-內(nèi)酰胺類根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他：根據(jù)藥敏結(jié)果選擇其他抗菌藥物MDR鮑曼不動桿菌感染首選：碳青霉烯類菌株對碳青霉烯類敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染首選：多粘菌素E對敏感菌株聯(lián)合利福平治療治療支氣管炎或VAP時(shí)聯(lián)合霧化多粘菌素E治療治療腦室炎時(shí)聯(lián)合膜內(nèi)注射多粘菌素E治療其他：替加環(huán)素復(fù)雜腹腔和皮膚軟組織感染(尤其是多種致病菌混合感染)時(shí)，替加環(huán)素可作為首選治療肺炎的最佳起始劑量尚未確定1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第四十六頁，共七十六頁。鮑曼不動桿菌感染：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素EHAP：醫(yī)院獲得性肺炎熱病/桑福德抗微生物指南47第四十七頁，共七十六頁。MDR鮑曼不動桿菌感染：

亞胺培南+頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合治療對25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用48第四十八頁，共七十六頁。病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17).KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率一項(xiàng)對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療，MDR鮑曼不動桿菌菌血癥患者病死率明顯下降第四十九頁，共七十六頁。亞胺培南可有效治療鮑曼不動桿菌肺炎亞胺培南治療鮑曼不動桿菌VAP患者的臨床治愈率達(dá)57%-83%VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎臨床治愈率(n=14)(n=63)1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第五十頁，共七十六頁。以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可作為不動桿菌的治療選擇1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–844.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246鮑曼不動桿菌常對抗菌藥物多重耐藥，且耐藥機(jī)制多樣化，增加了治療的困難目前可有效治療MDR鮑曼不動桿菌的抗菌藥物非常有限，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療第五十一頁，共七十六頁。碳青霉烯類與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用百分比亞胺培南類與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合，協(xié)同作用最大，可達(dá)32.5%

N=40株+頭孢哌酮/舒巴坦4.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)所得到的效果比兩藥作用相加更好第五十二頁，共七十六頁。碳青霉烯類與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合降低鮑曼不動桿菌感染患者病死率碳青霉烯類聯(lián)合氨芐西林/舒巴坦治療，MDR鮑曼不動桿菌菌血癥患者病死率最低碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+阿米卡星碳青霉烯類單藥治療病死率1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第五十三頁，共七十六頁。銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12第五十四頁，共七十六頁。銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42頭孢吡肟氨曲南美羅培南亞胺培南頭孢他啶慶大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素第五十五頁，共七十六頁。面對CPGNs感染日益嚴(yán)重的現(xiàn)狀，首先應(yīng)了解導(dǎo)致其感染率逐年增加原因，以選擇適當(dāng)抗菌藥物?第五十六頁，共七十六頁。碳青霉烯類藥物的應(yīng)用

導(dǎo)致CPGNs感染率增加？以色列一項(xiàng)對298例住院患者篩查發(fā)現(xiàn)，CPKP*攜帶者中僅18%使用過碳青霉烯類藥物Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-9.*CPKP，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌82%

未使用過碳青霉烯類藥物使用情況18%

曾使用過研究顯示：碳青霉烯類藥物的應(yīng)用并非CPGNs檢出率逐年增加的決定因素哪些藥物的應(yīng)用加劇了CPGNs的感染率？Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-349第五十七頁，共七十六頁。碳青霉烯類應(yīng)用所致耐藥問題遠(yuǎn)低于其它藥物一項(xiàng)對產(chǎn)KPC株進(jìn)行的研究，結(jié)果提示：多數(shù)產(chǎn)KPC感染患者既往多接受喹諾酮或酶抑制劑復(fù)合制劑治療；而使用碳青霉烯類的百分比僅為20%，遠(yuǎn)低于其它藥物百分比BratuArchInternMed2005；165：1430－1435第五十八頁，共七十六頁。喹諾酮類藥物的大量應(yīng)用增加G-菌的耐藥問題氟喹諾酮耐藥的菌株(%)r=0.976,p<0.001銅綠假單胞菌0301990–199325年5101520351994199519961997199819992000r=0.891,p<0.007for革蘭陰性桿菌025020050100150耐藥銅綠假單胞菌耐藥革蘭陰性桿菌氟喹諾酮使用量氟喹諾酮的使用(kgx103)Neuhauseretal.JAMA2003;289:885888第五十九頁，共七十六頁。面對CPGNs感染，我們應(yīng)如何選擇適當(dāng)抗菌藥物？?第六十頁，共七十六頁。對于產(chǎn)KPC*的CPE#最常用的抗生素為黏菌素、替加環(huán)素及磷霉素1然而，近年來，黏菌素及替加環(huán)素抵抗的變異菌株檢出率也在不斷上升1治療CPGNs能否仍選用碳青霉烯類抗生素？碳青霉烯類抗生素對于大部分產(chǎn)KPC、CPE的最小抑菌濃度(MIC)提高，少部分菌株MIC減小21.AntoniadouA,etal.

JAntimicrobChemother2007;59:786–790.2.EndimianiA,etal.

AntimicrobAgentsChemother2010;54:526–529*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶#CPE：產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌第六十一頁，共七十六頁。碳青霉烯類治療CPGNs的基礎(chǔ)研究體外藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，適合劑量的碳青霉烯類抗生素單用或與替加環(huán)素合用，24~48小時(shí)內(nèi)可導(dǎo)致顯著的、一過性的產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌數(shù)量減少，其中包括對碳青霉烯類耐藥的菌株1動物實(shí)驗(yàn)顯示，碳青霉烯類可有效治療產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌(MIC≤8mg/L)感染的免疫功能正常或中性粒細(xì)胞減少小鼠21.WiskirchenDE,

etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55:1420–1427.2.BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:4112–4115.第六十二頁，共七十六頁。雙碳青霉烯類方案

有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長體外恒化器條件下KPC354菌株在24h內(nèi)細(xì)菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時(shí)間(h)給藥方案D2gq8hD2gq8h+E1gq24hD2gq8h+E2gq24hD：多利培南；E：厄他培南24小時(shí)內(nèi)LogCFU/mL變化多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對KPC354的治療效果比較P

<0.008P<0.006BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(6):3002-4.第六十三頁，共七十六頁。CPKP臨床治療策略：單一治療AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.目前已有的報(bào)道主要集中在CPKP感染的治療，對于其他CPGNs感染治療尚無定論對CPKP的治療方式可分為單一抗生素治療及聯(lián)合抗生素治療希臘一項(xiàng)回顧性研究觀察不同抗菌方案對CPKP感染患者的療效，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類單藥治療明顯高于其它單藥治療第六十四頁，共七十六頁。碳青霉烯類單藥有效治療CPE*感染50例CPE感染患者的治療結(jié)果碳青霉烯單藥治療，15項(xiàng)研究TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707碳青霉烯酶MIC值(μg/mL)病例數(shù)治療成功治療失敗失敗率(%)≤11712529.42129325.0475228.6864233.3分類合計(jì)42301228.6#>882675.0#合計(jì)50321836#P=0.02，比值比=7.5，95%可信區(qū)間=1.32~42.52第六十五頁，共七十六頁。碳青霉烯類單藥治療CPKP感染

優(yōu)于其他抗生素治療成功率18/2335/645/812/16一項(xiàng)綜述對9項(xiàng)研究的234例CPKP感染患者進(jìn)行分析，其中111例患者接受單藥治療。主要目的是了解不同治療方案對CPKP感染的臨床療效。AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.碳青霉烯類單藥治療CPKP的臨床成功率遠(yuǎn)高于其它抗菌藥物第六十六頁，共七十六頁。CPKP臨床治療策略：聯(lián)合治療1.AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.2.SouliM,etal.

AntimicrobAgentsChemother2011;55:2395–2397.3.BratuS,etal.

JAntimicrobChemother2005;56:128–132.有研究表明，黏菌素與替加環(huán)素、利福平、強(qiáng)力霉素合用，可加強(qiáng)抗CPKP的作用1另一項(xiàng)研究也表明，碳青霉烯類、黏菌素或慶大霉素與磷霉素聯(lián)合使用也具有協(xié)同作用2一項(xiàng)回顧性分析也表明采用碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，治療成功率明顯高于不含碳青霉烯類的聯(lián)合治療3第六十七頁，共七十六頁。聯(lián)合治療可更有效治療CPKP感染治療成功率(%)66/8270/111*AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.*使用兩種或兩種以上的活性藥物，所使用的藥物包括：黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類、替加環(huán)素、氨曲南、四環(huán)素類P=0.01聯(lián)合方案治療CPKP具有顯著的臨床優(yōu)勢，其臨床成功率達(dá)80.5%第六十八頁，共七十六頁。含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案

優(yōu)于不含碳青霉烯類方案治療成功率(%)*AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.P=0.0428/3038/52聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療CPKP的臨床成功率顯著高于未聯(lián)合碳青霉烯類方案第六十九頁，共七十六頁。含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案

優(yōu)于不含碳青霉烯類方案產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2