雷公藤的毒性研究及對(duì)策

雷公藤的毒性研究及對(duì)策【內(nèi)容摘要】目的：對(duì)雷公藤的毒副作用及其影響因素，包含毒性及中毒重要表現(xiàn)，產(chǎn)生毒性的影響因素，產(chǎn)生毒性的機(jī)討論理，減低毒性的途徑，中毒的解決方法等進(jìn)行綜述?！颈疚年P(guān)鍵詞語(yǔ)】雷公藤；毒性雷公藤(tripterygiumwilfordii)性溫，味苦澀。具有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等成效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)具有抗炎、免疫抑制、抗生育抗腫瘤、抗菌、止痛等活性。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)雷公藤對(duì)器官移植的排擠反應(yīng)、本身免疫性疾病、腎病綜合征、癌癥等方面療效顯著，臨床上用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、腎病綜合癥等疑難病證的治療。迄今為止，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已從雷公藤屬植物中分離得到大約70種成分，重要是生物堿類、二萜類〔如雷公藤甲素，即雷公藤內(nèi)酯醇)、三萜類、倍半萜類及多糖[1]。雷公藤是近半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)報(bào)道發(fā)生中毒事件最多的中草藥之一。隨著人們對(duì)其有效成分和相關(guān)藥理作用的不斷深切進(jìn)入探尋求索及臨床應(yīng)用的增長(zhǎng)，它的毒副作用及其影響因素也愈加遭到關(guān)注。本文將近年來(lái)有關(guān)雷公藤毒性的研究予以綜述。1雷公藤的毒性及中毒重要表現(xiàn)雷公藤中毒重要以心肌、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟損害為主，以至發(fā)生心肝出血或壞死，發(fā)展迅速，死亡率高。癥狀呈進(jìn)行性加重，初見(jiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，繼而出現(xiàn)脈細(xì)數(shù)而弱、血壓降低、頭昏、頭痛、乏力、心慌、煩躁以致抽搐，接著可能發(fā)生腰痛、少尿、血尿、蛋白尿、非蛋白氮升高，最后因急性腎功能衰竭、循環(huán)衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞受損及嚴(yán)重骨髓抑制等單或多臟器衰竭而致死。1.1消化系統(tǒng)：發(fā)生頻率最高，且在正常劑量范圍內(nèi)就可發(fā)生[2]。重要表現(xiàn)為：惡心嘔吐、納差、腹脹、腹瀉、腹痛等，少數(shù)病人可出現(xiàn)偽膜性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎，嚴(yán)重的出現(xiàn)消化道出血如嘔血或便血[3]；長(zhǎng)期服用雷公藤制劑，還可出現(xiàn)肝臟腫大，肝區(qū)疼痛和轉(zhuǎn)氨酶增高，但停藥后可緩解[4]。1.2泌尿系統(tǒng)：慣例劑量很少發(fā)生腎毒性，極少數(shù)患者在服藥1個(gè)月～2個(gè)月后出現(xiàn)面部浮腫、蛋白尿、紅細(xì)胞管型、肌酐和尿素氮升高。過(guò)量服用雷公藤多甙引起的腎毒性，重要表現(xiàn)為急性腎功能衰竭[5]，還可出現(xiàn)腰痛、血尿和尿崩癥[6]。1.3心血管系統(tǒng)：心肌對(duì)雷公藤具有高度敏感性，可引起心肌多發(fā)性微小肌溶灶，重要表現(xiàn)為心悸、氣短、心律失常、心電圖s—t段下移和t波倒置，嚴(yán)重者可見(jiàn)血壓急劇下降，個(gè)別出現(xiàn)室顫、心源性休克而死亡[7]。1.4血液系統(tǒng)：重要表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板以及急性粒細(xì)胞減少[8]，少數(shù)出現(xiàn)再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血和縱隔淋巴瘤[9]。1.5過(guò)敏反應(yīng)：重要表現(xiàn)為高熱、潮紅、皮膚瘙癢、結(jié)節(jié)性紅斑、水腫和面部色素鎮(zhèn)靜等[10]，一般在用藥半月后發(fā)生。1.6神經(jīng)系統(tǒng)：雷公藤吸收后可引起神經(jīng)細(xì)胞變性，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，重要表現(xiàn)為頭暈、乏力、嗜睡、肌肉酸痛、四肢麻木、抽搐和煩躁等[2]。1.7生殖系統(tǒng)對(duì)男性患者，雷公藤可抑制精細(xì)胞中酶的活性，導(dǎo)致精子產(chǎn)生和成熟障礙，表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動(dòng)力降低，畸形率增長(zhǎng)[11]。雷公藤可抑制女性患者的卵巢功能，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，經(jīng)量減少或閉經(jīng)[12]。1.8其它有人[13]對(duì)進(jìn)行了雷公藤地上部分的致突和致畸研究，發(fā)現(xiàn)雖未顯示明顯的致畸作用，但在劑量較高的情況下，對(duì)孕鼠體重增加、胚胎發(fā)育均有明顯的抑制造用，死胎率也顯著升高。2產(chǎn)生毒性的影響因素2.1藥用部位、采收季節(jié)對(duì)毒性的影響雷公藤全植物均有不同水平的毒性，以嫩芽及葉毒性最強(qiáng)，花次之，根皮再次之，木質(zhì)部最小。雷公藤的葉子用做殺蟲劑。雷公藤傳統(tǒng)慣用其根皮，確切地說(shuō)是去根皮的根心。由于活性強(qiáng)的環(huán)氧二萜內(nèi)酯類成分在葉中的含量比根高，故雷公藤葉毒性更強(qiáng)[14]。同一采收季節(jié)中雷公藤根皮中甲素含量高于根心，不同采收季節(jié)雷公藤甲素的含量不同，毒性也不同，以秋季采收為佳[15]。以雷公藤不同部位為原料制成了多種雷公藤制劑，雷公藤片由全根提取制成，雷諾酯片為葉提取制成，雷公藤多甙為根芯提取制成，由此導(dǎo)致這些制劑的毒性也有較大的差別。2.2不同提取方法得到的成分不同，毒性不同雷公藤的毒性來(lái)源于其復(fù)雜的化學(xué)成分及生理活性成分。毒性大小依次為二萜類、生物堿、三萜類及苷類。二萜類化合物重要損悲傷、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類重要損害肝，并可毀壞紅細(xì)胞，引起進(jìn)行性貧血，以至誘發(fā)腎小管缺氧性損害，吸收后損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良性改變。而“多甙〞中只含有微量的二萜類和生物堿類，副作用明顯減輕，總苷的毒性試驗(yàn)表示清楚，其損傷水平及范圍比生藥及生物堿小得多[16]。2.3毒性與劑量的親密相關(guān)雷公藤的治療安全范圍較窄，即有效治療量與最小中毒量比較接近。有傳說(shuō)雷公藤嫩葉7個(gè)尖(約12g)即可致死，服其葉2～3片可中毒，根的韌皮部30～60g可致死，一般中毒后24小時(shí)死亡，最多不跨越4天[17]。雷公藤生藥的極量為每日40g，雷公藤服用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則可引起積蓄中毒。2.4不同人群和不同的病理狀態(tài)毒性反應(yīng)不同雷公藤的不良反應(yīng)與患者的年齡呈負(fù)相關(guān)。老年人由于內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫功能減退，應(yīng)用此藥后起效快，急性不良反應(yīng)少，但易引起積蓄中毒。婦女(尤其育齡期婦女)、兒童或者合并心肝腎等器質(zhì)性病變的患者更容易出現(xiàn)雷公藤中毒。發(fā)熱、腹瀉、感冒、勞累等可使機(jī)體對(duì)藥物的耐受性下降，導(dǎo)致雷公藤的不良反應(yīng)增大[18]。2.5與某些西藥聯(lián)合應(yīng)用增長(zhǎng)毒性服用雷公藤制劑的同時(shí)，與阿斯匹林合用會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致胃腸道刺激；與氯霉素合用會(huì)加重造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)；與氨基糖甙類藥合用會(huì)加重對(duì)腎臟功能的影響等[19]。3產(chǎn)生毒性的機(jī)討論理3.1分子的化學(xué)構(gòu)造雷公藤的抗腫瘤作用及其在消化系統(tǒng)、血液及骨髓系統(tǒng)的不良反應(yīng)均與化合物分子構(gòu)造中的環(huán)氧烷構(gòu)造相關(guān)[20]。由于雷公藤甲素的分子構(gòu)造中有3個(gè)環(huán)氧部分，與二溴衛(wèi)矛醇的脫水產(chǎn)品—脫水衛(wèi)矛醇的構(gòu)造類似，而具有生物烷化劑類的作用。雷公藤的抗腫瘤譜與脫水衛(wèi)矛醇的抗瘤譜基本一致，不良反應(yīng)也基本一致。又由于雷公藤甲素的分子構(gòu)造與抗炎激素氫化可的松的分子構(gòu)造也極為類似，而具有特別顯著的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。分子構(gòu)造中的環(huán)氧烷部分和內(nèi)酯部分是維持藥效的構(gòu)造要素，其中環(huán)氧構(gòu)造部分也是重要毒性部分。假如環(huán)氧構(gòu)造被毀壞，其抗腫瘤作用消失，毒性也將大大下降，假如內(nèi)酯被水解，其抗炎及免疫抑制造用也將消失。傳統(tǒng)炮制方法毀壞了分子構(gòu)造中的活性部分，毒性降低的同時(shí)，療效也降低。3.2機(jī)體的反應(yīng)機(jī)制吳建元等[21]研究了雷公藤片對(duì)小鼠睪丸組織毒性的分子機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤片可降低睪丸組織構(gòu)造型enos的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致睪丸組織微循環(huán)障礙。雷公藤通過(guò)一系列途徑誘導(dǎo)bax和fas．l的基因表達(dá)，促進(jìn)睪丸組織生精細(xì)胞和精子細(xì)胞的凋亡是其生殖毒性的重要原因之一。雷公藤能顯著抑制正常睪丸組織nfkb的表達(dá)，導(dǎo)致睪丸組織凋亡相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，引起組織凋亡。對(duì)nfkb表達(dá)的抑制造用，既是其發(fā)揮抗炎效應(yīng)的作用靶點(diǎn)，也是其產(chǎn)生毒副作用的因素之一[22]。雷公藤導(dǎo)致肝損傷與肝中kuffer細(xì)胞激活，釋放大量tnf及n0有關(guān)[23]，可以能與藥物在肝內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為親電子基、自在基及氧基，與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或造成脂質(zhì)過(guò)氧化而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死有關(guān)[24]。4減低毒性的途徑4.1根據(jù)需要選擇藥用部位和處理方法雷公藤毒性成分重要在地上部分和地下部分的根皮部，木質(zhì)部含量較少。使用時(shí)應(yīng)取其根部，且嚴(yán)格剝凈皮部，包含二重皮及樹縫中的皮部，去除毒性部分，保留活性部分。雷公藤的毒副反應(yīng)重要來(lái)自于二萜類，其次是生物堿。水煎劑和酒精浸膏保留比較多的毒性成分，因而副作用大[16]。雷公藤多苷片由根心部分用水和氯仿提取，色譜分離而成，去除了大量毒性較大的二萜類和生物堿等化合物，副作用明顯減輕，安全性提升，是當(dāng)前臨床常用的一種制劑。雷公藤鮮品較干品的毒性大，儲(chǔ)存在高濕環(huán)境或存儲(chǔ)時(shí)間較長(zhǎng)，可使毒性降低。有研究表示清楚[26］，通過(guò)蒸法炮制的雷公藤全根，其毒性明顯降低，以至比根木質(zhì)部的毒性還小，而與去根皮的雷公藤比較，其抗炎作用類似，因而以為炮制去毒比去皮減毒要好。通過(guò)延長(zhǎng)雷公藤煎煮時(shí)間可以降低毒性，入湯劑必需先煎2小時(shí)。4.2嚴(yán)格控制臨床用量本品劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率呈正相關(guān)[27]，因而臨床上應(yīng)以既能發(fā)揮最佳臨床療效，副作用又小來(lái)控制用量。復(fù)方全根煎劑以15g為宜，1日不得跨越20g[28]。雷公藤多苷片臨床慣例用量為天天60mg，但以30mg為佳，最大劑量為天天120mg。根據(jù)動(dòng)物急性死亡率法測(cè)得的雷公藤片毒效半衰期推算[29]，臨床每日給藥2次，可避免雷公藤蓄積性中毒。4.3發(fā)揮中藥復(fù)方配伍減毒的優(yōu)勢(shì)羅雪芹等[30]以溶血素抗體生成和睪丸萎縮為指標(biāo)，觀察了不同配伍中藥對(duì)雷公藤制劑的減毒增效作用，通過(guò)大量挑選性研究發(fā)現(xiàn)，不同配伍的中藥復(fù)方可到達(dá)不同水平的減毒增效目的。通過(guò)配伍降低雷公藤的毒性，是雷公藤減毒的一個(gè)主要的對(duì)策。有關(guān)雷公藤與一些中藥配伍起到減毒增效作用的研究，李波文章[31]已做了較全面的綜述，這里不再反復(fù)。4.4改變劑型及給藥方式雷公藤最初的應(yīng)用劑型是湯劑，然后出現(xiàn)了合劑、沖劑、糖漿劑、膠囊劑、丸劑、片劑等劑型[32]。通過(guò)改變劑型降低雷公藤的毒性，是雷公藤減毒的又一個(gè)主要的對(duì)策。上世紀(jì)70—80年代，上市了雷公藤多苷片、雷公藤片，90年代后，雷公藤制劑研究發(fā)展迅猛，十分是緩釋雙層片、β—環(huán)糊精包合微囊片、腸溶滴丸等的研究，對(duì)提升雷公藤的療效，降低毒副作用起到了主要作用。將雷公藤內(nèi)酯醇制成固體脂質(zhì)納米粒，提升藥物療效的同時(shí)能顯著降低雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)肝臟的損傷[33]。與傳統(tǒng)給藥方式相比，外用制劑通過(guò)皮膚黏膜吸收，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)及腸胃滅活，具有生物利用度高，毒副作用低的特點(diǎn)。雷公藤制成雙層栓，進(jìn)人肛管后，空白層溶化，防止藥物溶化后向上擴(kuò)散，避免了藥物由上靜脈經(jīng)門肛系統(tǒng)吸收，而直接進(jìn)人大循環(huán)；減少了藥物對(duì)肝及胃腸道的毒性。4.5進(jìn)行化學(xué)構(gòu)造改造上世紀(jì)90年代初，人們開始研究對(duì)雷公藤有效成分進(jìn)行氧化或修飾，成功地將雷公藤內(nèi)酯醇氧化為雷公藤內(nèi)酯酮，呂燮余[34]等從雷公藤中分得雷公藤內(nèi)酯醇的衍生物—雷公藤氯內(nèi)酯醇，發(fā)現(xiàn)其毒性較甲素小，療效較甲素高，但該化合物由原植物提取的得率極低。有人[35，36]對(duì)雷公藤甲素及內(nèi)酯酮進(jìn)行構(gòu)造改造，成功獲得雷公藤氯內(nèi)酯醇，實(shí)現(xiàn)了雷公藤氯內(nèi)酯醇的半合成。葉敏課題組[37]利用微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)對(duì)雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯酮進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，共得到17個(gè)產(chǎn)品，其中11個(gè)為新化合物。體外細(xì)胞毒活性挑選結(jié)果表示清楚，大多數(shù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)品表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。4.6選擇恰當(dāng)?shù)姆脮r(shí)間有實(shí)驗(yàn)證明雷公藤毒性作用具有時(shí)間節(jié)律性[38]。小鼠連續(xù)給藥4周，早上給藥組和晚上給藥組小鼠各系統(tǒng)的毒性差別不大，連續(xù)給藥12周后，早上給藥組較晚上給藥組具有更明顯的生殖系統(tǒng)毒性和肝臟毒性。雷公藤乙酸乙酯提取物正午給藥動(dòng)物的死亡率較高，而下午8時(shí)至次日清晨8時(shí)給藥動(dòng)物的死亡率最低[39]。因而臨床上，為減少不良反應(yīng)，建議在晚飯后服用雷公藤制劑。4.7其它方法實(shí)驗(yàn)研究表示清楚[40]，艾炙能減輕雷公藤甲素對(duì)臟器的毒副作用，其效果與艾炙的剌激量有關(guān)，實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)：刺激量越大，白細(xì)胞升高也越明顯，而且和療程有關(guān)，其機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。當(dāng)前，對(duì)于雷公藤減毒的研究重要集中于采取新的劑型和采取中藥復(fù)方來(lái)對(duì)抗雷公藤的毒性作用，這也是最行之有效的方法。5中毒的解決方法雷公藤中毒搶救時(shí)除慣例催吐、洗胃、輸液等對(duì)癥支持法外，當(dāng)前尚無(wú)特異對(duì)抗雷公藤的西藥?？捎悯r風(fēng)尾草500—1000g煎水內(nèi)服或用綠豆125g，甘草50g煎水分服，可以用鮮蘿卜125g或萊菔子250g燉服[29]。用鮮韭菜汁、生雞蛋清或濃茶以保衛(wèi)胃粘膜也是解毒的辦法[41]。6瞻望雷公藤毒副作用限制了其在臨床上的應(yīng)用，怎樣能力使其毒性降低，而不影響療效，開發(fā)出高效低毒的雷公藤新藥是雷公藤研究發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。筆者以為，這種研究不能僅僅停留在對(duì)毒性單體化合物的分離與提純上，而應(yīng)在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論指點(diǎn)下，發(fā)揮中藥復(fù)方配伍減毒的優(yōu)勢(shì)，將血清藥理學(xué)、分子生物學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)等現(xiàn)代技術(shù)手段，用于雷公藤的毒性研究之中，以期從細(xì)胞和基因水平說(shuō)明雷公藤毒性的實(shí)質(zhì)和機(jī)理，并進(jìn)行體內(nèi)外的定量監(jiān)測(cè)，只要整體條件下的研究，對(duì)臨床應(yīng)用才有的意義。已經(jīng)有人利用基于核磁共振的代謝組學(xué)方法討論了雷公藤甲素的腎臟毒性[42]。積極研制和開發(fā)雷公藤外用制劑，對(duì)推動(dòng)中醫(yī)內(nèi)病外治理論的發(fā)展、提升雷公藤制劑療效、降低毒副作用具有主要作用。我們相信，隨著國(guó)家“十一期間對(duì)中藥毒性研究的看重和科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，雷公藤毒性研究方面定會(huì)獲得突破性進(jìn)展?！疽韵聻閰⒖嘉墨I(xiàn)】1張亮，張正竹，安登魁．雷公藤植物化學(xué)成分研究進(jìn)展[j].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1990，21(4)：251-253.2萬(wàn)同己．雷公藤的不良反應(yīng)[j]．實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(6)：149-150.3金達(dá)茂．口服雷公藤片致偽膜性腸炎1例[j]．新藥與臨床，1993，12(2)：94.4趙鋮，陳戰(zhàn)瑞，周明彤．雷公藤治療原發(fā)性腎病綜合征的肝臟毒副作用的觀察[j]．臨床薈萃，1998，13(24)：1131-1132.5黃真，毛慶秋．雷公藤多甙的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及預(yù)防[j]．藥品評(píng)價(jià)，2005，2(2)：125-1276莫華新．雷公藤引起尿崩癥2例[j]．雜志，1989，5(2)：75.7靳麗萍，韓寶利．雷公藤致心動(dòng)過(guò)緩7例的臨床辨析[j]，心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2001，10(3)：267-268.8李茂超，高文雅，王慧英，等．雷公藤對(duì)血細(xì)胞影響的觀察[j]．中華皮膚病雜志，1993，24：229-231．9鄔曉寧．雷公藤多甙治療關(guān)節(jié)病型銀屑病發(fā)生縱隔淋巴瘤1例[j]．雜志，1991，24(2)：135．10韓玲，張建青．雷公藤片致面部色素鎮(zhèn)靜[j]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1996，16(1)：43-44．11蘇全勝，于德勇，薛艷龍．雷公藤對(duì)男性生殖系統(tǒng)影響的臨床觀察(附18例報(bào)告)[j]．江蘇醫(yī)藥，1987，(12)：666-667．12唐政，黎磊石，周惠忠，等．雷公藤治療狼瘡性腎炎對(duì)性激素水平的影響[j]．江蘇醫(yī)藥，1987，(12)：653-655．13黃芒莉，夏義武，熊瑋，等.雷公藤地上部分的致突變性和致畸性研究[j]，癌變·畸變·突變，2001，13(3)：169-17114李漢保，王玉璽，徐學(xué)銀．雷公藤葉與根重要有效成分的比較[j].雜志，1994，19(4)：206-207.15程子珍.不同季節(jié)和部位的雷公藤根中甲索含量的測(cè)定[j].中草藥，l986，17(2)：122-123.16孫新，張素敏，田春華，等.雷公藤及其安全性[j].中國(guó)新藥雜志，200l，10(7)：539-543.17趙鋮，陳戰(zhàn)瑞，周明彤．雷公藤治療原發(fā)性腎病綜合征的肝臟毒副作用的觀察[j]．臨床薈萃，1998，13(24)：1131-1132.18李瑛，陳軍，劉伏友.對(duì)雷公藤毒副作用的認(rèn)識(shí)[j].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，25〔5〕：62-64.19李國(guó)忠，薛翠英.雷公藤的不良反應(yīng)[j].雜志，1996，3〔12)：25-26.20李家明.從構(gòu)效關(guān)系角度討論中藥雷公藤的藥效和毒性的關(guān)系[j].中國(guó)中藥雜志，2005，30〔20〕：1638-1640.21吳建元，肖玉玲，丁虹，等.雷公藤片對(duì)小鼠睪丸組織的毒性作用及其分子機(jī)制研究[j].中藥材，2005，28(3)：207-210．22郭艷紅，譚墾.雷公藤的毒性及其研究大概情況[j].中藥材，2007，30〔1〕：112-117.23丁虹，吳建元，童靜，等.雷公藤甲素急性毒性及其機(jī)制研究[j].中藥材，2004，27(2)：115-117.24彭勃，苗明三，王宇亮.雷公藤多甙片致小鼠急性肝損傷的初步討論[j].中國(guó)中藥雜志，2003，8(11)：1067-1069.25甫林，李娟.超氧化物歧化酶比活性在肝腎疾病中的應(yīng)用[j].天津醫(yī)藥，1993，21(10)：612-613.26蔡鐘欽，張文娟，施覺(jué)民．雷公藤炮制研究初探[j]．浙江中醫(yī)雜志，1993，28(4)：183-184.27莫惠平，潘秋榮，譚柳群．雷公藤多苷的不良反應(yīng)及防治辦法[j]．雜志，2003，23(5)：386-387.28徐國(guó)榮.雷公藤的臨床應(yīng)用與毒性反應(yīng)及中毒挽救[j].黑龍江中醫(yī)藥，2004，〔3〕：50-51.29蘇銀法．動(dòng)物急性死亡率法估雷公藤片的毒效半衰期[j]．中藥藥理與臨床，2002，18(1)：