胰島素分子結(jié)構(gòu)和藥學(xué)特點(diǎn)sacn.glu

谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和藥學(xué)特點(diǎn)1主要內(nèi)容21谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和制劑特征2谷賴胰島素的藥代/藥效動(dòng)力學(xué)特征3谷賴胰島素在肥胖人群中的研究31谷賴胰島素的分子結(jié)構(gòu)和制劑特征4人胰島素及其類似物的結(jié)構(gòu)和序列ZaykovAN,etal.NatRevDrugDiscov.

2016,15(6):425-39.常見的三種速效胰島素類似物

賴脯胰島素門冬胰島素谷賴胰島素

起效時(shí)間15～30min10～20min10～15min峰值時(shí)間30～70min1～3h1～1.5h作用持續(xù)時(shí)間2～5h3～5h3～5hFreemanJS.JAmOsteopathAssoc2009,109(1):26-36.5B鏈28位的脯氨酸和29位的賴氨酸互換位置B鏈28位門冬氨酸取代脯氨酸賴脯胰島素和門冬胰島素的分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)的改變：可防止胰島素單體向二聚體和六聚體轉(zhuǎn)化單體穩(wěn)定性較低，易發(fā)生自我聚合和產(chǎn)生纖維沉淀物，溶液中需添加鋅離子作為穩(wěn)定劑，因此在溶液中主要以六聚體形式存在賴脯胰島素和門冬胰島素僅在B鏈一端進(jìn)行氨基酸替換RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.67鋅在傳統(tǒng)胰島素制劑工藝中的作用ApidraPI[packageinsert].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalog[packageinsert].Indianapolis,IN:EliLillyandCompany;2009；NovoLog[packageinsert];Princeton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinSci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasafasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.胰島素單體和二聚體的穩(wěn)定性較六聚體大大降低，且易發(fā)生自我聚合和產(chǎn)生纖維沉淀物，影響保質(zhì)期商品化的胰島素溶液中（如100單位/ml）通常需要添加鋅，從而形成穩(wěn)定的胰島素Zn2+-六聚體和高階聚合物單體二聚體六聚體RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.B3門冬氨酸替換為賴氨酸；B29賴氨酸替換為谷氨酸，從而形成谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)谷賴胰島素獨(dú)特的氨基酸取代位點(diǎn)，單體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定8RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.谷賴胰島素單體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定B29位的谷氨酸可與A鏈N端相連，增加單體的穩(wěn)定性與A鏈N端相連谷氨酸

B29賴氨酸

B3N端甘氨酸A1B3位的賴氨酸誘導(dǎo)單體分子間空間結(jié)構(gòu)的改變和靜電排斥，從而改變單體和低聚體之間的平衡910ApidraPI[packageinsert].Bridgewater,NJ:sanofi-aventisU.S.;2009；Humalog[packageinsert].Indianapolis,IN:EliLillyandCompany;2009；NovoLog[packageinsert];Princeton,NJ:NovoNordiskInc.;2010；BakayaDL,etal.ProteinSci1996,5:2521-2531；2009ADAAbstract528-PInsulinglulisinehasafasteronsetofactionthaninsulinaspart；ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118(9):662-664.成分功能定性組成賴脯胰島素門冬胰島素谷賴胰島素胰島素或胰島素類似物活性成分100U/ml100U/ml100U/ml間甲酚防腐劑+++苯酚防腐劑微量+﹣氨基丁三醇緩沖劑﹣﹣+磷酸氫二鈉緩沖劑++﹣氯化鈉張度劑++丙三醇（85%）張度劑++﹣鋅（Zn）絡(luò)合劑++﹣聚山梨醇脂20穩(wěn)定劑﹣﹣+氫氧化鈉酸堿調(diào)節(jié)劑+++鹽酸酸堿調(diào)節(jié)劑+++注射用水溶劑+++谷賴胰島素的制劑特點(diǎn)-無需鋅離子作為穩(wěn)定劑聚山梨醇酯20穩(wěn)定體系可減少單體解折疊，從而防止胰島素分子變性，降低纖維沉淀發(fā)生的可能性鋅離子穩(wěn)定體系形成穩(wěn)定的胰島素Zn2+-六聚體和高階聚合物11聚山梨醇酯20穩(wěn)定體系vs鋅離子穩(wěn)定體系RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.VS不同的氨基酸取代位點(diǎn)聚山梨醇脂20作為系統(tǒng)穩(wěn)定劑制劑中不添加鋅離子谷賴胰島素谷賴胰島素在分子結(jié)構(gòu)和制劑工藝方面的特點(diǎn)1213GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.谷賴胰島素在溶液中的狀態(tài)以解離平衡為主谷賴胰島素在溶液中主要以單體和二聚體形式存在賴脯胰島素、門冬胰島素（含鋅）谷賴胰島素（無鋅）谷賴胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和制劑特點(diǎn)，使谷賴胰島素有更少的六聚體生成，在溶液中更多以單體和二聚體形式存在，可直接被吸收入血KangS,etal.DiabetesCare.1991;14(11):942-8.BakaysaDL,etal.ProteinSci.1996Dec;5(12):2521-31.14151.GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.2.BeckerRH,FrickAD.ClinPharmacokinet.2008,47(1):7-20.Zn會(huì)導(dǎo)致谷賴胰島素的吸收延遲Zn會(huì)導(dǎo)致谷賴胰島素出現(xiàn)與人胰島素相類似的解離行為Zn影響谷賴胰島素在溶液中的解離行為和吸收16GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.Zn2+對(duì)谷賴胰島素和人胰島素解離動(dòng)力學(xué)的影響17PBS1:20稀釋的情況下幾種速效胰島素的解離動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)GastK,etal.PharmRes.

2017(6):1-17.在1:20稀釋的溶液中，谷賴胰島素幾乎是100%的以解離狀態(tài)存在。小結(jié)181谷賴胰島素分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特，單體更加穩(wěn)定2谷賴胰島素緩沖體系中使用聚山梨醇脂20作為系統(tǒng)穩(wěn)定劑，可確保無鋅結(jié)構(gòu)的藥理學(xué)穩(wěn)定性3谷賴胰島素在溶液中主要以解離狀態(tài)存在，其吸收要顯著快于其他速效胰島素和人胰島素192谷賴胰島素的藥代/藥效動(dòng)力學(xué)特征三種速效胰島素皮下注射后的藥代動(dòng)力學(xué)曲線P.D.Home.Diabetes,ObesityandMetabolism2012,14(9):780-788.與賴脯胰島素和門冬胰島素相比，谷賴胰島素的吸收和起效更快。AUC0-1.5hAUC0-2hAUC0-鉗夾終止AUC0-1h胰島素曲線下面積BeckerRHA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2005,113:435-443曲線下面積（AUC

μIU,min/ml）非糖尿病人群分別接受0.3IU/kg的谷賴胰島素與賴脯胰島素，與賴脯胰島素相比，谷賴胰島素總暴露量顯著更高，達(dá)峰時(shí)間更短。與賴脯胰島素相比：谷賴胰島素皮下吸收更快達(dá)峰時(shí)間tmax（min）胰島素達(dá)峰時(shí)間21與賴脯胰島素相比，谷賴胰島素到達(dá)20%總葡萄糖輸注率曲線下面積的時(shí)間比賴脯胰島素快10分鐘。BeckerRHA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2005,113:435-443不同胰島素的PK與PD特征比較與賴脯胰島素相比：谷賴胰島素起效更快22中國I期臨床研究結(jié)果顯示：0-1h葡萄糖輸注率曲線下面積谷賴胰島素顯著大于賴脯胰島素，提示谷賴胰島素起效更快。ChaoM,etal.Endocrine.2010Aug;38(1):48-52

0-1小時(shí)葡萄糖輸注率曲線下面積（AUC0-1h）P=0.0237AUC0-1h,mg/kg與賴脯胰島素相比：谷賴胰島素起效更快23一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，對(duì)12名健康志愿者皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素或門冬胰島素，并進(jìn)行葡萄糖鉗夾術(shù)。AUC-INS0-30min：0~30分鐘胰島素曲線下面積AUC-INStot：0~10小時(shí)胰島素曲線下面積注射后即刻的胰島素濃度ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(9):662-664AUC-INS0-30min/AUC-INStotP<0.05谷賴胰島素注射后即刻的胰島素濃度顯著高于門冬胰島素與門冬胰島素比較：谷賴胰島素皮下吸收更快INSmax～t20%INSmax～t10%到達(dá)x%胰島素峰濃度的時(shí)間（min）P=0.0005P=0.0005到達(dá)固定峰值比例的時(shí)間谷賴胰島素注射后到達(dá)一定胰島素濃度的時(shí)間小于門冬胰島素24ArnoldsS,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2010;118:662-4.87%給藥后0~30分鐘葡萄糖輸注曲線下面積（AUC-GIR0~30min）至最大葡萄糖輸注率10%（GIRmax-t10%）所用時(shí)間（min）0-30min葡萄糖輸注率面積到達(dá)最大葡萄糖輸注率的時(shí)間47%谷賴胰島素的起效速度顯著優(yōu)于門冬胰島素與門冬胰島素比較：谷賴胰島素起效更快25小結(jié)谷賴胰島素與其他速效胰島素類似物比較的PK/PD研究結(jié)果顯示：在健康人群中，谷賴胰島素具有吸收和起效更快的特點(diǎn)26273谷賴胰島素在肥胖人群中的藥理學(xué)研究(一般肥胖人群/肥胖T2DM人群)BeckerRH,FrickAD,BurgerF,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes,2005,113(08):435-443.谷賴胰島素吸收和藥效不受BMI與皮下脂肪厚度的影響一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉研究，分析了在18名非糖尿病肥胖人群中（平均BMI34.7），皮下注射不同胰島素的起效情況，結(jié)果顯示谷賴胰島素達(dá)到最大葡萄糖輸注率的時(shí)間不受皮膚厚度和BMI影響注：皮爾森相關(guān)系數(shù)是一種線性相關(guān)系數(shù)，用來反映兩個(gè)變量線性相關(guān)程度的統(tǒng)計(jì)量，其絕對(duì)值越大表明相關(guān)性越強(qiáng)28皮爾森相關(guān)系數(shù)谷賴胰島素賴脯胰島素RHIBMI(kg/m2)皮下脂肪厚度（mm）在不同BMI人群中谷賴胰島素比賴脯胰島素的藥物吸收更快HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2007;9:746?753.80例非糖尿病患者分別接受谷賴胰島素與賴脯胰島素注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)谷賴胰島素在所有體重指數(shù)患者中均可快速吸收且與劑量無關(guān)不同BMI人群接受兩種劑量胰島素AUC0-1h/0-10h體重指數(shù)胰島素AUC0-1h/0-10h（%）********P<0.05；**P<0.001vs.賴脯胰島素胰島素AUC0-1h/0-10h（%）0.2IU/kg0.4IU/kg體重指數(shù)29谷賴胰島素對(duì)所有體重指數(shù)患者均快速起效且與劑量無關(guān)，其早期代謝作用大于賴脯胰島素。不同BMI人群接受兩種劑量胰島素注射的葡萄糖輸注率曲線下面積比值HeiseT,NosekL,HeinemannL,etal.Consistentfastonsetofactionandabsorptionofinsulinglulisine(GLU)inleantoobesesubjects[poster].Diabetes.2005;54(suppl1):A145.Poster588-P..在不同BMI人群中谷賴胰島素比賴脯胰島素更快發(fā)揮藥效30GIR-AUC(0-1h)/GIR-AUC(0-10h)劑量0.2IU/kg（n=80）劑量0.4IU/kg（n=80）谷賴胰島素賴脯胰島素在T2DM肥胖患者中比較餐前注射谷賴胰島素與賴脯胰島素31這是一項(xiàng)隨機(jī)，開放標(biāo)簽，雙臂，交叉研究研究目的：比較比較谷賴胰島素和賴脯胰島素這兩種餐前速效胰島素制劑對(duì)患者日血糖和胰島素變化曲線的影響篩選期（第0期）洗脫期（7±2天）18例T2DM入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18~75歲BMI：男性，36.7[33.2-43.8]kg/m2;女性，40[35.7-46.5]kg/m2在測試的12小時(shí)內(nèi)接受三頓標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)餐，間隔4小時(shí)間，每餐前立即（2min內(nèi)）皮下注射谷賴胰島素或賴脯胰島素（0.15U/kg）0.15IU/kg賴脯胰島素0.15IU/kg谷賴胰島素0.15IU/kg谷賴胰島素0.15IU/kg賴脯胰島素注：主要終點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)：AUCs，GLUmax，GLUmin，ΔGLUmax，ANOVA，CIs，GLU-Tmax藥效學(xué)：AUCData，INS-Cmax，INS-Tmax，胰島素吸收速度（第0,10,20,30分鐘）其他終點(diǎn)：皮膚厚度，C-多肽水平研究期（第1期）研究期（第2期）LuzioS,PeterR,DunseathGJ,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.31LuzioS,PeterR,DunseathGJ,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.在T2DM肥胖患者中谷賴胰島素比賴脯胰島素的藥物吸收更快相同給藥劑量，谷賴胰島素的藥物吸收速度為1.45μU/min，高于賴脯的0.97μU/min。胰島素濃度（μU/mL）早餐午餐晚餐時(shí)間（min）32谷賴胰島素賴脯胰島素ns=無顯著性差異早餐午餐晚餐總體最大餐后血糖波動(dòng)(mmol/L)02486谷賴胰島素賴脯胰島素p=nsp<0.01p<0.01p=ns谷賴胰島素vs.賴脯胰島素-12%p=0.007相比賴脯胰島素，谷賴胰島素更快發(fā)揮藥效，更好改善T2DM肥胖患者餐后血糖波動(dòng)LuzioS,PeterR,DunseathGJ,etal.DiabetesResearch&ClinicalPractice,2008,79(2):269-275.33一項(xiàng)多國家、隨機(jī)、雙盲、交叉研究研究目的：比較標(biāo)準(zhǔn)餐前立即給予谷賴胰島素和與門冬胰島素在肥胖2型糖尿病患者中的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性篩選期（1-2周）洗脫期（7天）30例T2DM入選標(biāo)準(zhǔn)：BMI：30-40kg/m218-70歲糖尿病病程至少1年OADs治療至少6個(gè)月HbA1c<8.5%試驗(yàn)餐開始前2min內(nèi)分別注射兩種胰島素，標(biāo)準(zhǔn)餐需在30min內(nèi)完成0.2IU/kg門冬胰島素0.2IU/kg谷賴胰島素0.2IU/kg谷賴胰島素0.2IU/kg門冬胰島素BolliGB,etal.DiabetesObesMetab2011;13(3):251-257主要終點(diǎn)：進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐后的1h內(nèi)，比較谷賴和門冬胰島素對(duì)PPG波動(dòng)的PD影響，以胰島素注射后0-1h間的血糖濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-1h）來衡量PD參數(shù)來源于個(gè)體血糖濃度分布模式，PK參數(shù)來源于血清門冬胰島素和谷賴胰島素的濃度試驗(yàn)餐是指692千卡：54%碳水化合物、17%蛋白質(zhì)和28%脂肪研究期（6小時(shí)）研究期（4小時(shí)）在T2DM肥胖患者中比較餐前注射谷賴胰島素與門冬胰島素34BolliGB,et