免疫應(yīng)答之三適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)極其機(jī)制

免疫應(yīng)答之三適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)極其機(jī)制第一頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容第二頁，共六十四頁，2022年，8月28日矛盾對立與統(tǒng)一千千萬萬的抗原特異性千千萬萬不同的淋巴細(xì)胞第三頁，共六十四頁，2022年，8月28日Burnet提出克隆選擇學(xué)說MacFarlaneBurnet（1899-1985）TopVirologist;TopEpidemiologistTopImmunologist;1960Nobelprizewinner第四頁，共六十四頁，2022年，8月28日克隆選擇學(xué)說淋巴細(xì)胞與抗體的多樣性免疫應(yīng)答的特異性免疫耐受第五頁，共六十四頁，2022年，8月28日第六頁，共六十四頁，2022年，8月28日大千世界萬物都可以是抗原那機(jī)體要預(yù)先準(zhǔn)備好那么多的TCR、BCR、抗體需要多少基因HOW？多樣性與特異性第七頁，共六十四頁，2022年，8月28日一種神奇的機(jī)制可以用少量的基因給無數(shù)多的TCR、抗體編碼第八頁，共六十四頁，2022年，8月28日基因的多樣性連接的多樣性第九頁，共六十四頁，2022年，8月28日BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)、重排及多樣性形成機(jī)制免疫應(yīng)答的特異性第十頁，共六十四頁，2022年，8月28日

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個(gè)不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結(jié)構(gòu)及其多樣性*TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)第十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日重鏈輕鏈可變區(qū)恒定區(qū)V、D、J基因C基因Ig的結(jié)構(gòu)及編碼基因第十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日Ig的編碼基因數(shù)量第十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日（30）（50）第十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制1.組合多樣性：V/D/J/的組合及輕重鏈的組合肽鏈組合多樣性連接多樣性

VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107

總計(jì)1014第十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日2.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因

CDR3區(qū)位于V/J或V/D/J片段連接處，兩個(gè)片段之間的連接點(diǎn)不同或丟失或插入數(shù)個(gè)核苷酸及倒轉(zhuǎn)。3.體細(xì)胞高突變造成的多樣性：成熟B細(xì)胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細(xì)胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力。BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制第十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日V、J基因V、D、J基因TCR的結(jié)構(gòu)及編碼基因第十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日人類TCR胚系基因通過數(shù)目眾多的編碼基因經(jīng)過不同組合重排使TCR理論多樣性達(dá)到1018之多第十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日TCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機(jī)會(huì)；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細(xì)胞高頻突變。第十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日多樣性機(jī)制abgdV7052107D0202J611322V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計(jì)10181015TCR多樣性產(chǎn)生機(jī)制第二十頁，共六十四頁，2022年，8月28日

*組合多樣性*連接多樣性*體細(xì)胞高頻突變（B細(xì)胞）

BCR、TCR多樣性的機(jī)制第二十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容第二十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫應(yīng)答的記憶性

概念：機(jī)體對抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后，所接受的活化信息及產(chǎn)生的效應(yīng)信息可存留于免疫系統(tǒng)，當(dāng)再次接受相同抗原刺激，可迅速、強(qiáng)烈、持久地發(fā)生應(yīng)答。免疫記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)：記憶T/B細(xì)胞，親和力增強(qiáng)的特異性BCR，增強(qiáng)的抗原提呈能力等。再次免疫應(yīng)答僅由記憶淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。生物學(xué)意義：對機(jī)體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預(yù)防接種的免疫學(xué)基礎(chǔ)。第二十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生第二十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

T記憶細(xì)胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原濃度較低；Tm對協(xié)同刺激信號(hào)的依賴性較Tn低；Tm分泌的CK更多，且對CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長,表達(dá)更多的bcl-2，CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細(xì)胞的維持無需CD4+T細(xì)胞輔助。第二十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日B記憶細(xì)胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉(zhuǎn)換，Bm表達(dá)膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強(qiáng)：

Bm表達(dá)MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細(xì)胞記憶的重要分子基礎(chǔ)。第二十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容第二十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性第二十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日天然免疫耐受Owen（1945）第三十頁，共六十四頁，2022年，8月28日Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)處于發(fā)育階段的免疫細(xì)胞若接觸抗原可誘導(dǎo)免疫耐受！第三十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日克隆選擇學(xué)說

胚胎期免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，異型紅細(xì)胞進(jìn)入胎牛體內(nèi)，使具有相應(yīng)抗原識(shí)別受體的免疫細(xì)胞克隆受到抑制或被排除。第三十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日第三十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對該抗原的特異性弱應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。

*免疫抑制：無抗原特異性，對所有抗原均呈無應(yīng)答或低應(yīng)答。第三十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的比較T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受耐受形成較易較難耐受誘導(dǎo)期較短（1~2天）較長（約70天）耐受維持時(shí)間較長（~150天）較短（~50天）耐受原種類TD抗原TD抗原、TI抗原TD抗原高劑量低劑量可耐受可耐受可耐受不耐受TI抗原高劑量低劑量不耐受不耐受可耐受不耐受主要耐受機(jī)制：中樞外周克隆清除缺乏共刺激分子致克隆失能克隆流產(chǎn)抑制SIgM表達(dá)致克隆失能第三十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別免疫耐受免疫抑制直接原因特異性免疫細(xì)胞被排除或不能被活化免疫細(xì)胞發(fā)育缺損或增殖分化障礙發(fā)生機(jī)制免疫系統(tǒng)未成熟、免疫力減弱、抗原性狀改變而誘生先天免疫缺損，應(yīng)用X射線、免疫抑制藥物特異性針對特異性抗原無第三十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性第三十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）抗原方面第三十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）抗原方面1）抗原的性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2）抗原劑量TI抗原：高劑量B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細(xì)胞耐受（低帶耐受）第三十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日牛血清白蛋白第四十頁，共六十四頁，2022年，8月28日T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的主要區(qū)別T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導(dǎo)時(shí)間較短(24h)較長(1-2周)持續(xù)時(shí)間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受第四十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）抗原方面3）抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4）其他因素是否用佐劑等第四十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（2）機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動(dòng)物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機(jī)體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。第四十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機(jī)制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性第四十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。2.免疫耐受的機(jī)制第四十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細(xì)胞克隆即被清除或被“禁閉”，機(jī)體將該抗原視為自身成分，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。中樞免疫耐受：克隆清除學(xué)說（clonaldeletiontheory）第四十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日中樞免疫耐受克隆清除機(jī)制（陰性選擇）自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結(jié)合，從而啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡，致克隆清除?？寺∏宄?、克隆流產(chǎn)、BCR抑制學(xué)說第四十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日T細(xì)胞中樞耐受第四十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題：為什么胸腺會(huì)表達(dá)眾多的來自其他組織的自身抗原呢?第四十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日B細(xì)胞中樞耐受Nossal于1974年提出B細(xì)胞克隆流產(chǎn)學(xué)說：前B細(xì)胞在發(fā)育為B細(xì)胞之前接觸抗原，則B細(xì)胞發(fā)育中止；Vitetta于1975年提出mIgM抑制學(xué)說：未成熟B細(xì)胞表面mIgM接觸抗原可啟動(dòng)胞內(nèi)抑制信號(hào)，導(dǎo)致抗原特異性B細(xì)胞無能。第五十頁，共六十四頁，2022年，8月28日B細(xì)胞陰性選擇陰性選擇（骨髓）未成熟B(mIgM)+自身抗原

克隆清除或無能

自身耐受第五十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日B細(xì)胞陰性選擇

未成熟B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的凋亡第五十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日外周免疫耐受自身反應(yīng)性T及B細(xì)胞逃避中樞耐受的原因

胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)某些外周器官的組織特異性抗原或機(jī)體成熟后表達(dá)的抗原；自身抗原表達(dá)水平太低或與TCR/BCR的親和力低。第五十三頁，共六十四