免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第一頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日目的要求一、掌握MHC、HLA的概念。二、掌握人類HLA復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)、遺傳特征.三、掌握HLAⅠⅡ類分子結(jié)構(gòu)、組織分布及其功能。四、掌握MHC的生物學(xué)功能。五、了解HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。第二頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第三頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日Howalikeareyouandme?Transplantation?第四頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日

人體器官發(fā)生病變或功能障礙后，能否象機(jī)器零件壞了更換零件一樣，更換一個(gè)器官？這是人類自古以來(lái)的一種夢(mèng)想，最早的傳說(shuō)是公元前300年，我國(guó)春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的名醫(yī)扁鵲兩個(gè)陰盛和陽(yáng)盛的病人互換了心臟，恢復(fù)了陰陽(yáng)平衡。第五頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日WeareTWINSWeareidealfortissueexchange第六頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日20世紀(jì)50年代美國(guó)科學(xué)家Murray第一個(gè)在同卵孿生子之間進(jìn)行腎移植獲得成功，獲得了1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。MurrayMHC系統(tǒng)的應(yīng)用：今天，器官移植已獲得了長(zhǎng)足發(fā)展，已成為治療相應(yīng)器官嚴(yán)重功能障礙及終末期病變的重要手段。第七頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日

主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)：GeorgeD.Snell1930s發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長(zhǎng)期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。第八頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日存活A(yù)排斥BStrainaStrainaStrainaStrainb第九頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日1980諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者：第十頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日組織相容性（histocompatibility）是指在不同個(gè)體之間進(jìn)行組織器官移植時(shí)，受體和供體雙方相互接受的程度。若移植物能被受體“容忍”或“相容”，則不被排斥而在受體體內(nèi)存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，則出現(xiàn)移植物被排斥或移植物抗宿主反應(yīng)，器官的移植亦告失敗。

第十一頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日組織相容性抗原（histocompatbilityantigen）或移植抗原（transplantationantigen）：導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)的抗原。在哺乳動(dòng)物中具有復(fù)雜的組織相容性抗原，統(tǒng)稱組織相容性抗原系統(tǒng)。主要組織相容性抗原:在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的，在移植排斥中起決定性作用的抗原，稱為主要組織相容性抗原。

第十二頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日

主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC):

編碼主要組織相容性抗原的基因群,是存在于細(xì)胞染色體上的一組緊密連鎖的基因群。MHC在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復(fù)合體，編碼產(chǎn)物稱H-2抗原。

人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA,humanleukocyteantigen）。人類MHC即編碼HLA的基因稱為HLA基因或HLA基因復(fù)合體，對(duì)應(yīng)的編碼產(chǎn)物（抗原）稱為HLA分子或HLA抗原。第十三頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日MHC或HLA復(fù)合體MHC分子或HLA分子需要區(qū)分的概念：第十四頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日需要注意的是：MHC的生物學(xué)功能并非主宰移植物排斥，主要是其產(chǎn)物提呈抗原肽而激活T細(xì)胞，在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。第十五頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容簡(jiǎn)介1.MHC結(jié)構(gòu)及多基因特性2.MHC的多態(tài)性3.MHC分子和抗原肽的相互作用5.HLA和臨床醫(yī)學(xué)4.MHC的生物學(xué)功能第十六頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)MHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特征

免疫功能相關(guān)基因Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達(dá)產(chǎn)物--HLA分子

經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第十七頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日1.小鼠的MHCH-2：17p，長(zhǎng)約1500Ⅰ類基因：K、D、LⅡ類基因：Aa、Ab、Ea、Eb分別編碼A、A、E、E四條肽鏈，組成I區(qū)。Ⅲ類基因主要編碼血清補(bǔ)體成分。一、經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第十八頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日HLA：

6p21.31

，長(zhǎng)約3600kb2.人的MHCRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對(duì)染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第十九頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日⑴經(jīng)典的HLA-I類和II類基因

HLA-Ⅰ類基因集中于遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的位置，包括B、C、A三個(gè)座位，產(chǎn)物為HLA-I類分子。編碼Ⅰ類分子異二聚體中的重鏈成分，輕鏈2微球蛋白（2-m）的編碼基因位于15號(hào)染色體。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第二十頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日⑴經(jīng)典的HLA-I類和II類基因HLA-Ⅱ類基因位于復(fù)合體中近著絲點(diǎn)一端，包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，產(chǎn)物為HLA-Ⅱ類分子。HLA第6號(hào)染色體BABCABBABABfC2BADPDQDRC4第二十一頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEF⑵HLA-III類基因與免疫功能相關(guān)的基因，如補(bǔ)體C4、C2、B因子以及TNF-a和TNF-β（淋巴毒素）的基因等。第二十二頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日二、Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達(dá)產(chǎn)物

－HLA分子

I和II類MHC分子均由一條α鏈和一條β鏈非共價(jià)結(jié)合而成。

α鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈?zhǔn)强扇苄缘?m

，II類分子的β鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為⑴抗原肽結(jié)合單位，⑵Ig樣單位，⑶跨膜單位，⑷胞內(nèi)區(qū)。第二十三頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日肽結(jié)合區(qū)：1+2構(gòu)成功能區(qū),結(jié)合抗原肽。Ig樣區(qū)：

3與2m組成3：與IgC區(qū)有同源性，

MHC-I類分子與CD8類分子結(jié)合的部位2m

：維持天然構(gòu)型及其分子表達(dá)跨膜區(qū)：錨定作用。胞漿區(qū)：與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞有關(guān)。1.HLAI類分子第二十四頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日MHC-I類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD8第二十五頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日HLA-Ⅰ類分子-抗原肽復(fù)合物的三維圖第二十六頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日分布HLAI類分子廣泛分布于人體所有有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。在外周血白細(xì)胞、淋巴結(jié)和脾臟中的淋巴細(xì)胞上密度最高。在神經(jīng)細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面不表達(dá)。第二十七頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日2.HLA-Ⅱ類分子肽結(jié)合區(qū)：1+1結(jié)合抗原肽Ig樣區(qū)：2+22與CD4類分子結(jié)合?？缒^(qū)：錨定作用。胞漿區(qū)：參與胞內(nèi)外跨膜信號(hào)的傳遞。第二十八頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日MHCII類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD4第二十九頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日HLA-Ⅱ類分子-抗原肽結(jié)合區(qū)的三維圖第三十頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日分布HLAⅡ類分子主要表達(dá)于B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等APC及活化的T細(xì)胞表面。I類和Ⅱ類抗原主要分布在細(xì)胞表面，Ⅲ類抗原均分布于血清中。第三十一頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日HLA-I類分子和II類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu)HLA-I類分子HLA-II類分子第三十二頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日HLA抗原類別Ⅰ類（A、B、C）Ⅱ類（DR、DQ、DP）

肽結(jié)合域α1+α2

α1+β1

組織分布所有有核細(xì)胞表面APC，活化的T細(xì)胞功能識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽,與CD8結(jié)合,限制CTL的識(shí)別識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與CD4結(jié)合，限制Th的識(shí)別HLAⅠ類分子和HLAⅡ類分子的比較第三十三頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日三、免疫功能相關(guān)基因構(gòu)成MHC復(fù)合體的另一類基因稱為免疫功能相關(guān)基因，此類基因的產(chǎn)物一般不能和抗原肽形成復(fù)合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。第三十四頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因?qū)儆诮?jīng)典的HLAⅢ類基因，表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf、和C2。（二）抗原加工提呈相關(guān)基因類型功能PSMBTAP基因內(nèi)源性Ag加工轉(zhuǎn)運(yùn)TAP相關(guān)蛋白基因HLAⅠ類分子組裝HLA-DM促加工的外源性Ag與HLA-Ⅱ類分子結(jié)合HLA-DO負(fù)調(diào)節(jié)HLA-DM第三十五頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日1.HLA-E基因

在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)(尤其是孕早期)，是NK細(xì)胞的CD94／NKG2家族的專一性配體，與抑制性受體結(jié)合的親和力明顯高于激活性受體,抑制NK細(xì)胞的活化可能在病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成中起十分重要的作用。（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因2.HLA-G結(jié)構(gòu)與經(jīng)典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養(yǎng)層細(xì)胞，其受體為NK細(xì)胞表面的KIR家族的某些成員，在母胎耐受中發(fā)揮作用。第三十六頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日（四）炎癥相關(guān)基因1.腫瘤壞死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三個(gè)座位，其產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。2.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族包括類Ⅰ-κB基因，參與調(diào)節(jié)NF-κB的活性，這一家族還有B144基因、鋅指基因ZNF173和ZNF178。3.MHCⅠ類相關(guān)基因（MIC）家族MIC是NK細(xì)胞活化性受體NKG2的配體。4.熱休克蛋白家族其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。第三十七頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第三十八頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)MHC的多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）：指同一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。一多態(tài)性的基本概念

對(duì)于某一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別出現(xiàn)在來(lái)自父母方的同源染色體上。

位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。由于群體中的突變，同一座位所可能出現(xiàn)的基因系列稱為復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的最主要原因。第三十九頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日等位基因（allele）和復(fù)等位基因(multiplealleles)

位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達(dá)的HLA抗原特異性型別稱為表型。第四十頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日HLA基因座位的等位基因ABCDRB1DRB347880525652723第四十一頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日共顯性表達(dá)(codominance)一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中的HLA表型的多樣性。因此除了同卵雙生者外，無(wú)關(guān)個(gè)體間HLA型別完全相同的可能性極小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A個(gè)體AB個(gè)體BHLA分子：A2，A10，B40，B16第四十二頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日多態(tài)性是一個(gè)群體的概念，指一個(gè)基因座位存在兩種以上等位基因，在群體中可以編碼多種抗原分子多基因性是指

復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所組成,編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多態(tài)性和多基因性的區(qū)別：

多態(tài)性：著重于群體中各座位等位基因的變化；多基因性：著重于同一個(gè)體中MHC基因座位的變化。第四十三頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日HLA基因系統(tǒng)的命名例:HLA-DRB1*1102基因座位等位基因第四十四頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡：基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等位基因總數(shù)中所占的比率。HLA－DRB1：15.6％HLA－DQB1：21.9％理論上兩個(gè)基因同時(shí)出現(xiàn)：15.6％×21.9％＝0.034，但實(shí)際檢測(cè)的結(jié)果是11.3％連鎖不平衡：分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在同一染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。第四十五頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日

單元型（haplotype）：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。A1A2B8B35單元型A1、B8/A2、B35單元型（haplotype）第四十六頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第四十七頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義多態(tài)性主要為經(jīng)典的Ⅰ類基因和Ⅱ類基因，其產(chǎn)物主要與抗原提呈有關(guān)。HLA多態(tài)性的產(chǎn)生是變異和自然選擇的共同結(jié)果。HLA多態(tài)性賦予種群極大的應(yīng)變能力，使之能對(duì)付多變的環(huán)境和各種病原體的侵襲。但同時(shí)也為器官移植尋找HLA匹配的供體帶來(lái)困難。第四十八頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第四十九頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第五十頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其產(chǎn)物結(jié)合抗原肽并提呈給TCR識(shí)別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。兩類MHC分子是如何結(jié)合抗原的，其結(jié)合和提呈的抗原肽有何區(qū)別呢？一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)第五十一頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日Ⅰ類分子：凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短,8-10aa；Ⅱ類分子：凹槽兩端開(kāi)放，接納的Ag肽長(zhǎng)，13～17個(gè)aa1、Ag結(jié)合槽MHCI類分子結(jié)合的多肽長(zhǎng)度約為8-10氨基酸MHCI和MHCII類分子的抗原結(jié)合槽b2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHCII類分子結(jié)合的多肽長(zhǎng)度為13-17以上氨基酸第五十二頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日2、結(jié)合部位錨定位：Ag肽鏈上與凹槽結(jié)合的特定部位錨定殘基（anchorresidue）:錨定位上被結(jié)合的氨基酸殘基能夠和同一類MHC分子結(jié)合的抗原肽,都含有9肽共同基序(consensusmotif),其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。第五十三頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)

專一性：特定MHC分子可憑借其所需要的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個(gè)體（MHC不同）對(duì)同一抗原的應(yīng)答強(qiáng)度有所區(qū)別。第五十四頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日

共同基序中x氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以變化；

MHC分子要求的錨定殘基不止一種；不同MHC分子接受的抗原肽可以具有相同的基序。

包容性：一種類型的MHC分子識(shí)別一群具有特定基序的肽段。第五十五頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能1.T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別，CD8+CTL細(xì)胞識(shí)別MHCI類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽，CD4+Th細(xì)胞識(shí)別MHCII類分子提呈的外源性抗原肽，形成T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)中的MHC限制性。2.MHC分子參與構(gòu)成自身免疫性、對(duì)非己MHC抗原的應(yīng)答，參與T細(xì)胞在胸腺中的分化和選擇。3.MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。4.MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答第五十六頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日T細(xì)胞識(shí)別抗原肽的同時(shí)還要識(shí)別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)稱MHC限制性。第五十七頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日

二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答MHC中免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控，主要表現(xiàn)在以下三方面：經(jīng)典的Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分，參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。非經(jīng)典Ⅰ類基因和MIC基因產(chǎn)物以不同親和力結(jié)合激活性或抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷性細(xì)胞的活性。炎癥相關(guān)基因參與炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)。第五十八頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日第五節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無(wú)親緣者。在腎移植中，各位點(diǎn)座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、HLA與器官移植第五十九頁(yè)，共六十六頁(yè)，2022年，8月28日目前公認(rèn)的規(guī)律：①供者與受者在HLA-A和HLA-B相配的位點(diǎn)數(shù)越多，移植物存活率越高，②HLA-DR是否匹配十分重要，如果HLA-DR匹配，HLA-DQ多能匹配，因?yàn)镠LA-DR和HLA-DQ有很強(qiáng)的連鎖不平衡。通常不作HLA-