的使用說明書

3P97的使用說明3P97軟件的組成一.3P87(新版)二.生物等效性和生物利用度程序三.吸收動力學(xué)計算程序（ERAP)四.尿藥排泄累積藥量－時間數(shù)據(jù)計算藥動學(xué)參數(shù)程序（UPK）生物等效性和生物利用度程序

本程序主要用于世界各藥品管理機構(gòu)(包括我國藥品審評中心)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)兩階段(period)2×2交叉設(shè)計(cross-overdesign)估算和評價生物利用度有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)和確定受試品與參比品是否是生物等效性，包括：*輸入原始血藥濃度時間數(shù)據(jù)，用非房室模型法估算動力學(xué)參數(shù)(梯形法估算AUC)，進(jìn)行生物利用度及生物等效性評價；*直接輸入藥動學(xué)參數(shù)(如AUC,Cmax,Tmax)進(jìn)行生物等效性評價；*對其它藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行生物等效性評價。吸收動力學(xué)計算程序（ERAP)

以血藥濃度--時間數(shù)據(jù),通過計算,判定吸收速度是零級還是一級,和計算出吸收速度常數(shù).有兩種算法供選擇(1)房室模型法(a)一室模型.....Wagner-Nelson法(b)多室模型.....Loo-Riegelman法(2)反卷積法(DeconvolutionMethod)

尿藥排泄累積藥量－時間數(shù)據(jù)計算藥動學(xué)參數(shù)程序（UPK）尿藥排泄累積藥量－時間數(shù)據(jù)計算藥動學(xué)參數(shù)程序（UPK）3P87(新版)功能：判斷房室模型，計算藥物動力學(xué)參數(shù)非房室模型統(tǒng)計距的計算本說明主要講述這一部分的應(yīng)用前提：對于血藥濃度取樣點的要求對于非靜脈注射給藥，一室模型不少于五個，二室模型不少于八個，三室模型不少十一個不同時刻的血藥濃度數(shù)據(jù).對于靜脈推注給藥和靜脈滴注給藥滴完藥以后，一室模型不少于四個，二室模型不少于五個，三室模型不少于九個不同時刻的血藥濃度數(shù)據(jù).基本操作過程一.主數(shù)據(jù)的確定二.調(diào)用3P87，出現(xiàn)主菜單：1.輸入或修改數(shù)據(jù)2.用主數(shù)據(jù)計算藥代動力學(xué)參數(shù)3.對多組數(shù)據(jù)進(jìn)行批處理計算4.由用戶指定算法和條件計算藥代動力學(xué)參數(shù)5.輸出計算結(jié)果6.用簡化系統(tǒng)計算藥代動力學(xué)參數(shù)7.藥代動力學(xué)房室模型的圖示和說明8.退出3P87程序一.主數(shù)據(jù)的確定如果一個劑量組有幾個個體,主數(shù)據(jù)是指濃度數(shù)據(jù)的均數(shù)或中位數(shù),或用戶認(rèn)為最具代表性的濃度數(shù)據(jù).一般來說,對靜脈注射給藥的數(shù)據(jù)用均數(shù)或中位數(shù)比較合適,對于非靜脈注射給藥可考慮用實測點多的數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù).目的是在計算個體數(shù)據(jù)時,可參考主數(shù)據(jù)的計算結(jié)果,選定房室數(shù)和權(quán)重進(jìn)行計算.概念：均數(shù)中位數(shù)二.3P97的調(diào)用mainmenu主菜單1.inputormodifydata輸入或修改數(shù)據(jù)2.computationformeanc-tdataorselectionofmodels用主數(shù)據(jù)計算藥代動力學(xué)參數(shù)3.computationforbatchorgroupsofc-tdata對多組數(shù)據(jù)進(jìn)行批處理計算4.algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法和條件計算藥代動力學(xué)參數(shù)5.outputofcomputedresults輸出計算結(jié)果6.definitionofpharmacokineticmodels藥代動力學(xué)房室模型的圖示和說明7.simplifiedparametersestimationsystem用簡化系統(tǒng)計算藥代動力學(xué)參數(shù)8.exit退出3P87程序1.inputmenu(輸入或或修改數(shù)據(jù)據(jù)菜單)1.inputdata輸輸入數(shù)據(jù)據(jù)2.modifytitlefile修修改標(biāo)題題文件3.modifyconcentration-timedata修改濃度--時間數(shù)數(shù)據(jù)4.appendsubjectsorgroups添添濃度度--時間間數(shù)據(jù)5.deletesubjectsorgroups刪刪除濃度--時間數(shù)數(shù)據(jù)6.listingofinputdataonscreen顯示輸輸入的數(shù)據(jù)據(jù)7.listingofdataatprinter打打印印輸入的數(shù)數(shù)據(jù)8.exitorbacktomainmenu返返回回主菜單1.1輸輸入數(shù)據(jù)據(jù)1.drugorfilename藥藥名名或文件名名2.experimentalsubject實實驗對象象3.researchunit研研制單位位4.date日日期5.experimenter實實驗者6.operater計計算算者7.sensitivity測測定靈敏度度8.concentrationunit濃濃度度單位9.precision測測定定精密度(cv%)10.Unitoftime時時間單單位11.Unitofdose給給藥劑劑量單位注意：每輸輸完一項(數(shù)字或文文字)都要要按回車鍵鍵(ENTER鍵鍵)1是必填項項1.2輸輸入給藥途途徑靜靜脈脈推注靜靜脈脈滴注3.extravenous非非靜脈給藥藥1.3輸輸入劑量量組數(shù)numberofdosagegroups1.4輸輸入各劑劑量組的個個體數(shù)目,劑量和和靜脈滴注注時的滴注注時間numberofsubjects,dose,infusiontime當(dāng)上述數(shù)據(jù)據(jù)輸入完成成后,程程序自動以以用戶輸入入的藥名或或文件名中中前八個英英文字母加加后綴.TIT形形成標(biāo)題題文件,存存入當(dāng)前前盤,以以后可隨時時使用.1.5輸輸入濃度度--時間間數(shù)據(jù)1.輸入各各劑量組的的主數(shù)據(jù)供選擇模型型,算法法,權(quán)重重用2.輸入各各劑量組內(nèi)內(nèi)各個體的的濃度--時間數(shù)據(jù)據(jù).*用戶想對對每個個體體都逐一計計算各種模模型,可可將個體數(shù)數(shù)據(jù)按主數(shù)數(shù)據(jù)輸入.輸入完所有有濃度--時間數(shù)據(jù)據(jù)后,程程序自動以以用戶輸入入的藥名或或文件名中中前八個英英文字母加加后綴.INP形形成濃度度--時間間數(shù)據(jù)文件件,存入入當(dāng)前盤,以后可可隨時調(diào)用用.其他：修改標(biāo)題文文件修改濃度--時間數(shù)數(shù)據(jù)增添濃度--時間數(shù)數(shù)據(jù)1.增添添新劑量組組2.在某某劑量組內(nèi)內(nèi)增添個體體數(shù)據(jù)3.返回回輸入菜單單刪除濃度--時間數(shù)數(shù)據(jù)1.刪除除一個劑量量組的全部部數(shù)據(jù)2.刪除除一個劑量量組中的一一個個體數(shù)數(shù)據(jù)3.返回回輸入菜單單幾個概念：：數(shù)據(jù)的序號號(DataNo.)主數(shù)據(jù)號(Main*)個體序號(Subject**)給藥途經(jīng)(RouteofAdministration)劑量(Dose)數(shù)據(jù)的點數(shù)數(shù)(NumberofPairs)2.計算算藥代動力力學(xué)參數(shù)mainmenu主主菜菜單1.inputormodifydata輸輸入或修修改數(shù)據(jù)2.computationformeanc-tdataorselectionofmodels用主數(shù)據(jù)計計算藥代動動力學(xué)參數(shù)數(shù)3.computationforbatchorgroupsofc-tdata對多組數(shù)據(jù)據(jù)進(jìn)行批處處理計算4.algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法和和條件計算算藥代動力力學(xué)參數(shù)5.outputofcomputedresults輸出計算結(jié)結(jié)果6.definitionofpharmacokineticmodels用簡化系統(tǒng)統(tǒng)計算藥代代動力學(xué)參參數(shù)7.simplifiedparametersestimationsystem藥代動力學(xué)學(xué)房室模型型的圖示和和說明8.exit2.1用用主數(shù)據(jù)進(jìn)進(jìn)行計算在主菜單中中選擇2，輸入文件件名自動計計算.計計算時,程程序首先先判別正在在計算的數(shù)數(shù)據(jù)是符合合線性還是是符合非線線性動力學(xué)學(xué)模型.如符合線性性動力學(xué)模模型,則則分別計算算出九種情情況的結(jié)果果:一,二,三三房室各各用1,1/C,1/C/C三三種權(quán)權(quán)重;如符合非線線性動力學(xué)學(xué)模型,則則計算出出三種情況況的結(jié)果:一房室室三種權(quán)重重.2.2批批處理的計計算在主菜單中中選擇3，輸入文件件名，屏幕幕被分為左左右兩欄*選擇模型型用戶戶可根據(jù)屏屏幕右欄中中顯示的十十五種模型型,根據(jù)據(jù)主數(shù)據(jù)所所得模型結(jié)結(jié)果鍵入所所選模型前前面的數(shù)字字即可.*選擇權(quán)重重用戶戶可根據(jù)屏屏幕右欄中中顯示的三三種權(quán)重,鍵入所所選權(quán)重前前面的數(shù)字字即可.2.3指指定算法和和條件的計計算(1)文文件名(2)要要計算的數(shù)數(shù)據(jù)號用用戶要了了解數(shù)據(jù)號號,可以以用輸入菜菜單的第七七項打印出出清單(3)存存入計算結(jié)結(jié)果的記錄錄號屏屏幕提示該該號應(yīng)大于于已存有結(jié)結(jié)果的記錄錄號,因因此用戶鍵鍵入的數(shù)字字一般應(yīng)大大于已存有有結(jié)果的記記錄號的數(shù)數(shù)字,除除非用戶想想用新算出出的結(jié)果替替換原有的的結(jié)果.(4)選選擇算法根根據(jù)屏屏幕右欄中中顯示的四四種方法,鍵入所所選方法前前面的數(shù)字字.(5)選選擇模型根根據(jù)屏屏幕右欄中中顯示的十十五種模型型,鍵入入所選模型型前面的數(shù)數(shù)字.(6)給給定收斂精精度例例如取0.001或0.01.(7)確確定初值選選擇方法按按屏幕幕右欄顯示示的三種方方式由用戶戶指定:3.計算算結(jié)果的的輸出mainmenu主主菜單單1.inputormodifydata輸輸入入或修改改數(shù)據(jù)2.computationformeanc-tdataorselectionofmodels用主數(shù)據(jù)據(jù)計算藥藥代動力力學(xué)參數(shù)數(shù)3.computationforbatchorgroupsofc-tdata對多組數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行行批處理理計算4.algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法法和條件件計算藥藥代動力力學(xué)參數(shù)數(shù)5.outputofcomputedresults輸出計算算結(jié)果6.definitionofpharmacokineticmodels藥代動力力學(xué)房室室模型的的圖示和和說明7.simplifiedparametersestimationsystem用簡化系系統(tǒng)計算算藥代動動力學(xué)參參數(shù)8.exit退出3P87程序序在主菜單單中鍵入入數(shù)字5調(diào)調(diào)出輸出出程序,即出出現(xiàn)輸出菜單單(outputmenu)1.routineprintout常常規(guī)打印印輸出2.displayindividualdata顯示個體體數(shù)據(jù)計計算結(jié)果果3.correlationplotanderrorscattergram繪制相關(guān)關(guān)圖及散散點圖4.printingofcontainsinoutputfiles打印輸出出文件清清單5.exittomainmenu返返回主主菜單3.1常常規(guī)打打印輸出出1.打打印標(biāo)題題文件2.打打印供選選擇模型型用的計計算結(jié)果果3.打打印批處處理的結(jié)結(jié)果4.打打印用戶戶指定計計算的結(jié)結(jié)果5.打打印個體體數(shù)據(jù)的的計算結(jié)結(jié)果6.打打印統(tǒng)計計矩的結(jié)結(jié)果7.返返回輸出出菜單關(guān)于打印印供選擇擇模型用用的計算算結(jié)果有有以下點點：(1)擬擬合優(yōu)優(yōu)度比較較表表中列出出記錄號號,組組號,權(quán)權(quán)重,房室室數(shù)及以以下內(nèi)容容:加權(quán)殘差差平方和和(WSS)相關(guān)系數(shù)數(shù)(R)確定系數(shù)數(shù)(R*R)[=1-WSS/LYY]擬合優(yōu)度度值[=SQR(WSS/(N-P))SQR(A)表表示開A的的平方,N是是濃度度--時時間數(shù)據(jù)據(jù)點數(shù),P是是參數(shù)數(shù)個數(shù)]最大絕對對誤差(MAE)最大相對對誤差(MRE)AIC=N*LN(WSS)+2PLN(A)表表示取A的的自然對對數(shù),P是是參數(shù)個個數(shù)游移檢驗驗(RunTest)[是各點點實測濃濃度與計計算濃度度差值正正負(fù)號變變化的次次數(shù)](2)擬擬合曲曲線圖將將九九種情況況(一,二,三房房室各加加1,1/C,1/C/C權(quán)權(quán))的的計算結(jié)結(jié)果用C--T曲曲線及LN(C)--T曲曲線表表示(3)F檢檢驗各各種權(quán)權(quán)重下兩兩種房室室模型之之間的F值值和P值(4)統(tǒng)統(tǒng)計矩矩計算結(jié)結(jié)果[AUC,AUMC,MRT,VRT]說明1.關(guān)于于房室數(shù)數(shù)的選擇擇可可根據(jù)F檢檢驗和AIC值選選擇房室室數(shù).對對于相相同的權(quán)權(quán),當(dāng)當(dāng)F檢檢驗有顯顯著意義義(P<0.05或或P<0.01)時時,應(yīng)應(yīng)取AIC值值較小小的房室室數(shù),當(dāng)當(dāng)F檢驗驗無顯著著意義(P>0.05)時,則取取房室數(shù)數(shù)少者為為宜.說明2.關(guān)于于權(quán)重的的選擇如如何選擇擇權(quán)重,至今今意見不不一,以下下幾點意意見可供供參考:首先比較較擬合優(yōu)優(yōu)度值(Goodnessoffit),數(shù)數(shù)值越越小越好好,如如數(shù)值相相等或相相近,再再同時時結(jié)合最最低檢測測濃度,參考考最大絕絕對誤差差和相對對誤差.一一般說來來,權(quán)權(quán)重為1時時,最最大絕對對誤差較較小,對對高濃濃度數(shù)據(jù)據(jù)部份擬擬合較好好,有有利于計計算表觀觀分布容容積及生生物利用用度,權(quán)權(quán)重為為1/C/C時,最大大相對誤誤差較小小,對對低濃度度數(shù)據(jù)部部份擬合合較好,有有利于計計算消除除相半衰衰期,權(quán)權(quán)重為為1/C時時,通通常能能兼顧高高低濃度度兩部份份數(shù)據(jù),但最最大絕對對誤差及及相對誤誤差往往往并非最最小.幾個概念念加權(quán)殘差差平方和和(WSS)相關(guān)系數(shù)數(shù)(R)確定系數(shù)數(shù)(R*R)[=1-WSS/LYY]擬合優(yōu)度度值[=SQR(WSS/(N-P))SQR(A)表表示開A的的平方,N是是濃度度--時時間數(shù)據(jù)據(jù)點數(shù),P是是參數(shù)數(shù)個數(shù)]最大絕對對誤差(MAE)最大相對對誤差(MRE)AIC=N*LN(WSS)+2PLN(A)表表示取取A的的自然然對數(shù),P是是參數(shù)數(shù)個數(shù)游移檢驗驗(RunTest)是是各點實實測濃度度與計算算濃度差差值正負(fù)負(fù)號變化化的次數(shù)數(shù)生物等效效性和生生物利用用度程序序(一)生生物等等效性和和生物利利用度程程序的主主菜單1.輸輸入藥動動學(xué)參數(shù)數(shù)(InputPKparameters[AUC,Cmax,Tmax,...])2.用用主菜單單第一項項功能輸輸入的藥藥動學(xué)參參數(shù)進(jìn)行行生物等等效性分分析(BioequivalenceAnalysisofPKparametersfileinputin1.)3.輸輸入濃度度-時間間數(shù)據(jù)建建立文件件(InputConcentration-Timedataandcreateadatafile)4.對對主菜單單第三項項功能建建立的濃濃度-時時間數(shù)據(jù)據(jù)文件進(jìn)進(jìn)行估算算(EstimationofConcentration-Timedatafile)5.實實例示范范(ExampleFrom:Textbooks&Monographs:S-CChow&J-PLiu)6.返返回3p97主主控程序序(1)輸輸入藥藥動學(xué)參參數(shù)：當(dāng)當(dāng)用戶選選擇主菜菜單功能能“1””后，出出現(xiàn)7個個可供選選擇的參參數(shù)，即即AUC(0-n)、、AUC(0-inf)、Cmax、Tpeak、Ke、T1/2Ke、Other。括括號代表表積分的的時間域域，是從從零時至至第n個個時間點點還是無無限時，，其它(other)可用于于計算藥藥效學(xué)指指標(biāo)的生生物等效效性分析析。隨后后用戶可可根據(jù)屏屏幕提示示依次輸輸入受試試對象數(shù)數(shù)(Subjectnumbers=)，參數(shù)數(shù)值及給給藥階段段(period)1或2，，修改數(shù)數(shù)據(jù)(y/n)和數(shù)據(jù)據(jù)文件名名。程序序按照輸輸入文件件名，自自動建立立后綴為為“.bio””的數(shù)據(jù)據(jù)文件。。(2)生生物等等效性分分析：當(dāng)當(dāng)用戶選選擇主菜菜單功能能“2””后，屏屏幕提示示輸入文文件名，，即用戶戶在功能能“1””中輸入入的文件件名。輸輸入后屏屏幕顯示示以下生生物等效效性評價價結(jié)果。。其中包包括兩部部分如下下：方差分析析表：注注明參數(shù)數(shù)名稱、、數(shù)據(jù)已已經(jīng)對數(shù)數(shù)轉(zhuǎn)換。。方差表表包括變變異來源源(Source)、、平方和和(Sumofsquares)、自自由度(DF)、均方方(Meansquares)、、F值(Fvalue)和和P值(Pvalue)。。對于F檢驗有有統(tǒng)計意意義的用用黃色提提示。一一般說來來受試對對象間常常常有顯顯著意義義的差異異。這對對受試對對象數(shù)的的估計有有一定提提示。Schuirman雙雙單側(cè)檢檢驗和90%置信區(qū)區(qū)間法的的分析結(jié)結(jié)果：包包括雙單單側(cè)檢驗驗的參數(shù)數(shù)：參比比品和受受試品的的均數(shù)；；判斷下下限t-檢驗的的T值是是≥或＜＜自由度度的單側(cè)側(cè)t值，，以及上上限t-檢驗的的T值是是≥或＜＜單側(cè)t值，如如有統(tǒng)計計意義時時以紅色色顯示。。90%可信區(qū)區(qū)間的下下限和上上限。最最后顯示示受試品品與參比比品是否否生物等等效的文文字結(jié)論論。(3)輸輸入濃濃度-時時間數(shù)據(jù)據(jù)建文件件：當(dāng)用用戶選擇擇主菜單單功能““3”后后，程序序進(jìn)入生生物等效效性的濃濃度時間間輸入程程序，本本程序的的使用方方法和3p87程序基基本相同同，但是是按照標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)兩階階段(period)2××2交叉叉設(shè)計，，必須按按照屏幕幕提示按按受試對對象順序序輸入數(shù)數(shù)據(jù)，必必須準(zhǔn)確確地輸入入每個受受試對象象的給藥藥階段(period)1或或2。然然后程序序自動生生成后綴綴為“.BIT”的標(biāo)標(biāo)題文件件，和后后綴為““.BNP”的的濃度時時間數(shù)據(jù)據(jù)輸入文文件。(二)生生物等等效性分分析菜單單(ANALYSISOFBIOEQUIVALENCE)：包包括以下下內(nèi)容：：1.輸輸入濃度度-數(shù)據(jù)據(jù)文件名名并估算算動力學(xué)學(xué)參數(shù)(InputConcentration-TimedatafileandEstiamtionofParameters)2.屏屏幕顯示示方差分分析和雙雙單側(cè)檢檢驗(DisplayFTestandTwotwoOne-sidedtestsProcedure)3.屏屏幕顯示示指定個個體的濃濃度-時時間數(shù)據(jù)據(jù)和曲線線(DisplayIndividualsubjectConcentration-Timedataandcurve)4.打打印濃度度時間數(shù)數(shù)據(jù)及藥藥代動力力學(xué)參數(shù)數(shù)估算值值及其均均數(shù)和標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差(PrintoutC-TdataandEstimatedParametersonPrinter)5.返返回主菜菜單(ReturntoMainmenu)(1)輸輸入濃濃度-數(shù)數(shù)據(jù)文件件名并估估算動力力學(xué)參數(shù)數(shù):當(dāng)當(dāng)用戶選選擇二級級菜單功功能“1”后，，程序提提示輸入入用戶欲欲進(jìn)行生生物等效效性或生生物利用用度評價價的濃度度時間數(shù)數(shù)據(jù)文件件名(后后綴為.BNP)，首首先計算算受試品品及參比比品的濃濃度時間間數(shù)據(jù)的的均數(shù)、、標(biāo)準(zhǔn)差差和變異異系數(shù)；；顯示兩兩制品各各時間點點濃度均均數(shù)和標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差圖圖形(誤誤差柱柱線)，，需要時時可以通通過鍵入入"Shift-PrintScreen"鍵鍵在打印印機輸出出.接接著屏幕幕顯示方方差分析析表,雙雙單側(cè)側(cè)檢驗,等效效法評價價的各種種統(tǒng)計參參數(shù),以以及兩兩制品是是否生物物等效性性的結(jié)論論文字.(2)屏屏幕幕顯顯示示方方差差分分析析和和雙雙單單側(cè)側(cè)檢檢驗驗當(dāng)當(dāng)用用戶戶選選擇擇二二級級菜菜單單功功能能““2””后后，，程程序序屏屏幕幕顯顯示示受受試試品品及及參參比比品品的的方方差差分分析析表表、、雙雙單單側(cè)側(cè)檢檢驗驗、、等等效效法法評評價價的的各各種種統(tǒng)統(tǒng)計計參參數(shù)數(shù)，，以以及及兩兩制制品品是是否否生生物物等等效效性性的的結(jié)結(jié)論論文文字字。。本本功功能能與與““1””不不同同處處在在讀讀入入數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)文文件件名名后后可可反反復(fù)復(fù)顯顯示示。。(3)屏屏幕幕顯顯示示指指定定個個體體的的濃濃度度-時時間間數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)和和曲曲線線直直接接觀觀察察受受試試品品及及參參比比品品在在每每個個受受試試者者中中的的血血藥藥濃濃度度時時間間曲曲線線的的差差異異，，對對于于有有經(jīng)經(jīng)驗驗的的藥藥理理學(xué)學(xué)家家的的評評價價和和進(jìn)進(jìn)一一步步改改進(jìn)進(jìn)制制劑劑有有很很大大用用處處，，程程序序提提供供了了這這個個功功能能。。當(dāng)當(dāng)用用戶戶選選擇擇二二級級菜菜單單功功能能““3””后后，，屏屏幕幕詢詢問問受受試試者者編編號號，，在在輸輸入入編編號號后后屏屏幕幕顯顯示示該該受受試試者者的的血血藥藥濃濃度度時時間間數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)和和曲曲線線。。說明明:1.在在由由生生物物利利用用度度計計算算和和