百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科黃培寧

會計學(xué)1百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科黃培寧治病致病“是藥三分毒”第1頁/共40頁藥物性肝損害:

是指在治療過程中，應(yīng)用治療劑量的藥物所引起的肝臟損害。是醫(yī)源性疾病的最主要類型之一。

第2頁/共40頁藥物性肝損害的發(fā)病率和死亡率藥源性肝損國外報道藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱第3頁/共40頁老年人更易發(fā)生藥物性肝損害其它肝炎90％藥物性肝損害10％（一般人群）其它肝炎60％藥物性肝損害40％（50歲以上人群）第4頁/共40頁在美國，藥物性肝損害的發(fā)病率和死亡率很高藥物性肝炎約占住院肝病患者的5％;占成人肝病患者的10％;美國25％的暴發(fā)性肝衰竭是由藥物引起的，其中病死率高達50％50%死亡藥物性25％藥物性爆發(fā)性肝功能衰竭所占比例第5頁/共40頁我國藥物性肝損傷的發(fā)生率我國病毒性肝炎的發(fā)病率較高，藥物性肝炎所占的比率雖低于國外，但并不少見全國13個地區(qū)16個中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年成年住院病例。急性藥物肝損傷：1376例，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）?？菇Y(jié)核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。第6頁/共40頁1100種以上的藥物已經(jīng)明確可以導(dǎo)致藥物性肝病中草藥同樣可以導(dǎo)致嚴重的藥物性肝病(國內(nèi)報道約占藥物性肝損害的20%～30%)肝損害藥物的種類JonathanGStine&JamesHLewis，ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.2011第7頁/共40頁肝損害的常見藥物解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對乙酰氨基酚、保泰松等抗菌藥：大環(huán)內(nèi)酯類藥，四環(huán)素,磺胺,磷酶素等抗結(jié)核藥：異煙肼,利福平,吡嗪酰胺等抗腫瘤藥：硫唑嘌呤、氨甲碟呤、5-氟尿嘧啶等內(nèi)分泌藥：口服避孕藥、甲睪酮、抗甲狀腺藥降糖類藥：磺脲類（第一代、第二代）甲苯磺丁脲、格列苯脲抗痛風(fēng)類：別嘌呤醇精神類疾病用藥：氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奮乃靜麻醉藥：氟烷、氯仿、甲氧氟烷等，中草藥類：第8頁/共40頁常見損害肝臟的中草藥（部分）雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國藥典中草藥已成為藥物性肝損害的主要因素之一天然藥物沒有副作用純屬誤導(dǎo)！第9頁/共40頁降血糖藥物抗癲癇藥物鎮(zhèn)靜催眠類藥物抗哮喘藥減肥藥其它格列苯脲格列齊特苯乙雙胍二甲雙胍卡馬西平苯巴比妥苯妥因安定丙戊酸鈉多慮平地西泮阿普唑侖司唑侖三唑侖強的松芬氟拉明安非拉酮麻黃堿咖啡因去氧麻黃堿四黃素西地那非氯氮平可卡因嗎啡苯丙氨等中成藥與保健品中檢出的化學(xué)藥品

—需要排除中成藥或保健食品中摻加化學(xué)藥品問題后才能開展我國純中藥制劑肝毒性的專項研究第10頁/共40頁5.5常見肝損害藥物及特點藥物種類發(fā)病率臨床特點發(fā)病機制抗生素類大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素、螺旋霉素、紅霉素、利君沙

多發(fā)于成年人，孕婦禁忌。首次使用多在10～20天發(fā)生肝損害，再次使用48小時內(nèi)迅速出現(xiàn)損害。發(fā)熱、腹痛、黃疸。肝細胞損傷和膽汁淤積。

藥物直接毒性、過敏反應(yīng)四環(huán)素類：四環(huán)素土霉素

4～10天發(fā)生。包括肝損害、氮質(zhì)血癥、胰腺炎。病死率較高。藥物直接毒性喹諾酮類：環(huán)丙沙星氧氟沙星

1%肝細胞損傷和膽汁淤積藥物直接毒性表1第11頁/共40頁藥物種類發(fā)病率臨床特點發(fā)病機制抗生素類Β-內(nèi)酰胺類：頭孢菌素、青霉素類

5%潛伏期1～6周。肝細胞損傷和膽汁淤積。

特異質(zhì)反應(yīng)磺胺類：柳氮磺胺吡啶

0.5~1%在14～30天出現(xiàn)損害，發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細胞增多。

病死率10％。免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)

抗結(jié)核類抗結(jié)核藥：利福平異煙肼

12.9%易感因素：年齡、聯(lián)合用藥、劑量。多在1～2月后發(fā)生，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)，病死率超過10％。利福平可影響膽紅素的代謝，臨床多伴黃疸。

毒性代謝產(chǎn)物表2第12頁/共40頁藥物種類發(fā)病率臨床特點發(fā)病機制解熱鎮(zhèn)藥：撲熱息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等

14.1%與劑量過大、醉酒有關(guān)，潛伏期1天至數(shù)月。病死率高，美國10％自殺者服用。以肝細胞損傷為主。胃黏膜損傷、胃潰瘍、出血

藥物直接毒性、特異質(zhì)抗腫瘤藥：絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤藥、抗嘧啶藥

14.9%細胞損傷與膽汁淤積。慢性肝損害可見：肝硬化、血管損害、腫瘤。藥物直接毒性抗甲亢藥：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等

2.12%

2～4周出現(xiàn)。除外丙硫氧嘧啶，大部分為膽汁淤積型。

與甲亢性肝炎鑒別藥物直接毒性、過敏反應(yīng)表3第13頁/共40頁藥物種類發(fā)病率臨床特點發(fā)病機制降糖藥：優(yōu)降糖、拜糖平、曲格列酮等，

(磺酰脲類)

55%潛伏期1－6個月之間。肝細胞損傷和膽汁淤積。與糖尿病性肝病鑒別

藥物直接毒性（硝基苯基）

過敏反應(yīng)女性激素與口服避孕藥：

40%消化道癥狀、瘙癢、黃疸。腫瘤、血管損害、膽石癥。

細胞損傷與膽汁淤積。藥物直接毒性抗精神病藥物：氯丙嗪、奮乃靜

1~2%1～5周出現(xiàn)、瘙癢、黃疸、發(fā)熱、消化道癥狀。淤膽多見。多1～2月痊愈。免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)抗驚厥、癲癇藥物：苯妥英納、卡馬西平、丙戊酸鈉潛伏期1周～4年不等。發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細胞增多。病死率30％

免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)表4第14頁/共40頁藥物種類發(fā)病率臨床特點發(fā)病機制抗抑郁藥：阿米替林托洛沙酮14.1%

肝細胞損傷與膽汁淤積藥物毒性鎮(zhèn)靜藥：安定佳樂定少

以膽汁淤積多見。

心血管用藥抗心律失常藥奎尼丁、異搏定、胺碘酮

9.8%

肝細胞損傷與膽汁淤積

與心源性肝病鑒別

中毒及免疫損傷抗高血壓藥：甲基多巴、肼曲嗪等

2~5%降脂藥：苯氧芬酸類表5第15頁/共40頁藥物種類發(fā)病率臨床特點發(fā)病機制麻醉類藥：氯仿、氟烷異氟醚

55%由于手術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)缺氧、休克、輸血反應(yīng)感染，往往掩蓋了肝損傷的發(fā)生。多急性發(fā)作，病死率高約50％。常表現(xiàn)發(fā)熱、黃疸等。

中毒及免疫性損傷中草藥：黃藥子、雷公藤、首烏、柴胡、大黃、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合歡皮、貫眾、半夏、薄荷、天花粉、丁香、地榆、澤瀉、寄生、蒼耳子等。

發(fā)病多隱匿。臨床可表現(xiàn)為急、慢性肝損害、膽汁淤積、肝硬化、腫瘤。中毒及免疫性損傷表6第16頁/共40頁藥物毒性代謝物肝損害（中毒性肝損害）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性復(fù)合物（免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝損害）過敏特異超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性肝藥物性肝損害的發(fā)生機制第17頁/共40頁中毒性肝損害短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害與個體敏感性無關(guān)與劑量相關(guān)潛伏期較短，可預(yù)測性可復(fù)制成動物模型如對乙酰氨基酚第18頁/共40頁免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝損害(特異體質(zhì)反應(yīng))大多數(shù)藥物為苯類僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損害與個體敏感性有關(guān)與劑量無關(guān)引起肝病潛伏期變化大(數(shù)周—數(shù)月)很難復(fù)制動物模型如苯妥英、異煙肼第19頁/共40頁藥物性肝損害的病理急性肝炎：肝細胞氣球樣變性，嗜酸性粒細胞浸潤慢性肝炎：同慢性肝炎脂肪變(胺碘酮,丙戊酸,NSAIDs,四環(huán)素)纖維化和肝硬化(INH,甲基多巴,甲氨蝶呤,VItA)膽汁淤積肉芽腫(別嘌呤醇,卡馬西平,保泰松)血管病變(避孕藥,同化激素,白消安,吡咯烷堿)腫瘤(硫唑嘌呤,避孕藥,同化激素,白消安，氯化烯)第20頁/共40頁藥物性肝損傷的臨床分型

（國際共識會議意見，1989）伍百賀,藥物性肝病的診斷與治療進展,2008肝細胞型ALT≥3×ULNALT/ULNALP/ULN≥5&膽汁淤積性ALP≥2×ULNALT/ULNALP/ULN≤2&混合性ALT≥3×ULN

ALT/ULNALP/ULN<5&ALP≥2×ULN2<&第21頁/共40頁慢性肝損害除了包括急性損害的三個類型外，還可慢性肝纖維化、靜脈阻塞性疾病肝功能異常持續(xù)3個月以上（WHOCIOMS醫(yī)學(xué)科學(xué)國際委員會）半年內(nèi)肝功能兩次以上異常或肝功能異常持續(xù)半年以上（我國）第22頁/共40頁藥物性肝損傷的診斷發(fā)病時間差異大，臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎，忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準第23頁/共40頁藥物性肝病的診斷標準回顧陳成偉，藥物性肝損害診斷標準的評價，診斷學(xué)理論與實踐，2009①用藥后1～4周（無絕對限定）發(fā)生肝功損害②初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮診、瘙癢和黃疸等（>2項）③外周血嗜酸性細胞增加（>6%）或白細胞增加④藥物淋巴細胞刺激試驗和皮膚試驗陽性⑤偶然再用藥再次發(fā)生肝損①+④或①+⑤項可確診，如①+②或①+③項則擬診1978年，日本“肝和藥物”研究會首先提出DILI的診斷標準：第24頁/共40頁藥物性肝病簡易臨床量表——Maria評分系統(tǒng)給以下指標打分時間順序排除其他病因肝外表現(xiàn)再次給藥文獻報道的藥物總分--6～20分結(jié)果判定肯定:>17分很可能:14～17分可能:10～13分不太可能:6～9分除外:<6分MariaVAJ,VictorinoRMM.Hepatology1997第25頁/共40頁臨床思路一：臨床分析排除標準是否完全排除肝損傷的其他病因？應(yīng)追問患者既往病史及嗜酒史。除外其他疾病引起的肝臟損傷。肝炎病毒（包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV、Herpes病毒）感染膽道病變酒精性肝損傷低血壓，休克，心力衰竭，自身免疫性疾病遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致的肝損傷等任曉非，急性藥物性肝損傷診斷方法及評價，安徽醫(yī)藥，2008第26頁/共40頁臨床思路二：時序性是否具有藥物性肝損傷血清生化指標改變的時序特征？藥物暴露必須出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前，才能考慮藥物誘發(fā)肝損傷。急性藥物性肝損傷血清生化指標改變的時序特征是：首劑用藥至發(fā)生肝損傷的時間一般在5～90天內(nèi)；停藥后肝臟生化的異常升高指標一般迅速恢復(fù)；再次服用該藥后又出現(xiàn)肝臟生化指標明顯異常（再用藥反應(yīng)陽性）。第27頁/共40頁肝損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)特征？在藥品說明書中已注明或曾有報道，是診斷急性藥物性肝損傷的重要參考依據(jù)對于肝毒性不明的可疑藥物，尚需上網(wǎng)檢索，盡可能獲得有關(guān)藥物肝毒性的報道性信息，依此作為診斷的參照信息臨床思路三：藥物說明書第28頁/共40頁藥物性肝損傷的診斷基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于

2-3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標亦應(yīng)有所改善第29頁/共40頁藥物性肝損傷的診斷參考條件肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷；血象顯示嗜酸性粒細胞增多(大于6%)；組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤等；偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)；第30頁/共40頁藥物性肝損害的預(yù)防

藥物性肝損害重在預(yù)防嚴格掌握藥物的適用證，不可濫用，尤其是已經(jīng)有報道可引起肝臟損害的藥物，即使是尚無報道的藥物也應(yīng)想到可能會導(dǎo)致的肝臟不良反應(yīng)不要同時使用幾種有肝損害作用的藥物在用藥過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測患者的血象、轉(zhuǎn)氨酶等生化指標，尤其是既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者對于老年人、新生兒、營養(yǎng)不良者和已患有肝、腎疾病的患者應(yīng)適當調(diào)整用藥劑量曾患藥物性肝病的患者應(yīng)避免再次使用誘發(fā)藥物第31頁/共40頁1.立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物;2.促進藥物清除和應(yīng)用解毒劑;3.抗炎、抗氧化、肝細胞保護劑4.免疫抑制劑治療：強的松5.肝功能衰竭的治療；6.支持治療藥物性肝損傷的治療第32頁/共40頁