病因與危險因素的研究

會計學1病因與危險因素的研究教學要求1、掌握掌握病因及危險因素的概念。2、熟悉病因與危險因素研究的主要方法。

3、了解病因與危險因素研究證據(jù)的評價方法。教學時數(shù)：3學時教學對象：本科班第1頁/共56頁3主要內(nèi)容第一節(jié)臨床實踐：探求病因第二節(jié)可供探討與驗證病因或危險因素病因模型第三節(jié)病因與危險因素所致疾病的因果效應(yīng)第四節(jié)病因與危險因素的研究方法第五節(jié)病因與危險因素的分析評價第2頁/共56頁在循證醫(yī)學臨床實踐中，當遇到某種疾病的發(fā)病原因或有危險因素不明時，自然要帶著相關(guān)的臨床問題去尋求證據(jù)，用以指導臨床診斷和治療。這就要涉及到本章所論及的病因與危險因素證據(jù)的分析與評價。第一節(jié)：臨床實踐：探求病因第3頁/共56頁5第4頁/共56頁“反應(yīng)?！笔录?/p>

1.根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)的特殊患者提出病因假說★1961年德國,首先報道海豹肢畸形胎兒首先排除1.遺傳---有人研究了34個家系2.病毒,孕期X線,清潔劑,避孕藥★目標集中于孕期服用反應(yīng)停第5頁/共56頁2.采用回顧性的病例對照研究Weiker的回顧性的病例對照研究第6頁/共56頁3.前瞻性的研究驗證假設(shè)的病因McBridge的隊列研究孕婦隊列海豹肢畸形合計例數(shù)畸形率+-服反應(yīng)停10142441.67%未服5121434214850.24%RR=1175第7頁/共56頁4.實施有針對性的干預(yù)措施驗證病因1961年12月停止反應(yīng)停的市場銷售2015105反應(yīng)停銷售1501005000195819571959196019611962海豹肢畸形的例數(shù)第8頁/共56頁第一節(jié)：臨床實踐：探求病因（一）病因：能使人群疾病發(fā)病概率升高的的因素。一定的原因可能導致一定的結(jié)果。（二）危險因素：指足以引起或增加疾病發(fā)生可能的條件，也包括疾病發(fā)生時，致使疾病加重的條件。流行病學中的病因一般稱為危險因素。不一定有因果關(guān)系。第9頁/共56頁第10頁/共56頁（一）流行病學三角A、三者處于平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為健康；B、環(huán)境不變、病因作用增強：如流感V出現(xiàn)變種，引起流感流行；C、環(huán)境不變、宿主狀態(tài)變化：如宿主免疫力下降；D、環(huán)境因素變化，加強了病原因子的作用：如多雨高溫促進蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行；第11頁/共56頁優(yōu)點

充分考慮了發(fā)病的三要素，是比較全面的。缺點

①強調(diào)了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現(xiàn)明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；

②將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。（一）流行病學三角第12頁/共56頁（二）輪狀模型（1）含義

強調(diào)疾病的發(fā)生是宿主和環(huán)境相互作用的結(jié)果，環(huán)境又分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包括遺傳內(nèi)核。

（2）特點

所謂的病因本身就來自于宿主或環(huán)境，模型中各部分的相對大小反映了在疾病發(fā)生中所起作用的大小。第13頁/共56頁15（三）病因網(wǎng)模型病因鏈與病因網(wǎng)絡(luò)模型----1970年，MacMahon等：該模型認為，根據(jù)流行病學三角、輪狀模型或疾病因素模型提供的框架可以尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，按時間先后聯(lián)接起來就構(gòu)成一條病因鏈（chainofcauses），當多條病因鏈存在相互聯(lián)系，交錯聯(lián)接起來時就形成病因網(wǎng)（webofcausation），它提供了因果關(guān)系的完整路徑。第14頁/共56頁16表11-1尋找病因的指南清單一、宿主因素1.先天的基因、染色體、性別2.后天的年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、體格、行為類型、獲得性免疫、既往病史二、環(huán)境因素1.生物的病原體、感染動物、媒介昆蟲、食入或接觸的動植物2.化學的營養(yǎng)素、天然有毒動植物、化學藥品、微量元素、重金屬3.物理的電離輻射、噪聲、振動、氣象、地理（位置、地形、地質(zhì)）4.社會的社會/人口（人口密度、居室、流動、都市化、交通、戰(zhàn)爭、災(zāi)害）、經(jīng)濟（收入、財產(chǎn)、景氣）、家庭（構(gòu)成、婚姻狀況、家庭功能）、生活方式、飲食習慣、嗜好興趣（煙、酒、茶、運動、消遣）、教育文化、醫(yī)療保健、職業(yè)（種類、場所、條件、福利、勞保設(shè)施）、政治、宗教、風俗第15頁/共56頁第16頁/共56頁18單因單果模式單因多果模式多因單果模式第17頁/共56頁單一病因致病★

20世紀前，傳染病流行猖獗，病因?qū)W研究局限于描述性研究，大多數(shù)人認為疾病是由單一、特異的因素引起?！颣och提出單一病因假說：1、患者體內(nèi)均有引起該病的病原體存在。2、病原體可從該病患者體內(nèi)分離培養(yǎng)純化。3、該病原體接種易感動物，可復制出該病的動物模型。4、在被感染動物體內(nèi)，又能分離出該病原體。第18頁/共56頁20病因作用的聯(lián)接方式I．單因多果病因模式II．多因多果病因模式III．多因多果病因模式圖11-6病因作用的聯(lián)接方式示意圖第19頁/共56頁第20頁/共56頁22病因與危險因素研究的基本過程與方法第21頁/共56頁病因?qū)W研究的基本過程

（一）提出病因假設(shè)（二）驗證病因假設(shè)（三）病因推斷第22頁/共56頁Duringaroutinehealthmaintenancevisit,weseea45-year-oldwomanwhocomplainsofurgeincontinencewhichhasgottenprogressivelyworseoverthelast2years,significantlyimpactingonherqualityoflife.Herpasthistoryisremarkableforthreepregnancies(shehadurgeincontinenceassociatedwitheachofthese),andforcepswereusedduringtwoofthebirths.Shetakeslorazepamoccasionallyatnightfordifficultysleeping.Sheisonnoothermedicationsandhasnosmokinghistory.Hercaffeineintakeconsistsof750mL(25oz)ofcoffeeperday.Herclinicalexaminationisunremarkableexceptforvisibleurineleakagewhensheisaskedtocoughwhileinthelithotomyposition.Herpost-voidresidualurinevolumeis20mLandaurinalysisisunremarkable.Sherecentlyreadinthepaperthatcaffeinecancauseurinaryincontinenceandwantstoknowifthisistrueorifthereareotherfactorsthatcouldbecontributingtoherproblem.

45歲女性，逐漸加重的急迫性尿失禁兩年。懷孕3次，每次均有急迫性尿失禁，其中兩次生產(chǎn)使用產(chǎn)鉗。除偶有失眠服用勞拉西泮外，無其他服藥史和吸煙史。每日飲用咖啡750ml。體檢僅發(fā)現(xiàn)在膀胱截石位令其咳嗽時有漏尿。膀胱殘余尿量20ml。她最近讀了一篇關(guān)于咖啡因可以引起尿失禁的報道，特跑到醫(yī)院來咨詢。第23頁/共56頁一、隨機對照研究隨機對照研究(RandomizedcontrolledtrialRCT)是前瞻性研究，因果關(guān)系論證強度最佳。隨機分成兩組，一組接觸可能的致病因子，另一組接受安慰劑，以觀察結(jié)果，進而確立因果關(guān)系。第24頁/共56頁

隨機對照試驗的設(shè)計是隨機將婦女分兩組，一組讓其飲用含咖啡因的飲料（表6.2中的a+b），另一組則飲用不含咖啡因的飲料或安慰劑（表6.2中的c+d），隨訪足夠長的時間并比較兩組尿失禁發(fā)生情況。

隨機化設(shè)計可以將已知和未知的所有可能影響因素都均衡地分布到兩組中，只有干預(yù)因素不同，因此結(jié)果最可靠。（但不可行，有違反倫理道德?。┑?5頁/共56頁研究幽門螺旋桿菌與胃癌的關(guān)系

研究者將ＨＰ陽性的慢性胃炎患者分為兩組，一組給予抗ＨＰ治療，一組不給抗ＨＰ治療．觀察根治幽門螺桿菌組與不根治組之間胃癌發(fā)生率的差別，如果后者明顯高于前者，就可認為ＨＰ在胃癌形成中起重要作用。第26頁/共56頁二、隊列研究（Cohortstudy）

替代RCT的首選方法是隊列研究（從因到果）。隊列研究的設(shè)計是將明確的無病自然人群，已有或未接觸被研究的可能致病因素自然地形成兩組，觀察一段時間后，將兩組某病的發(fā)病率或死亡率進行比較，確定其因果關(guān)系及其危險程度，這種前瞻性觀測，稱為前瞻性對列研究（perspectivecohortstudy）。另一種是回顧性對列研究（retrospectivecohortstudy）追溯若干年前群體中某些個體是否暴露于某個可能的致病因素，研究其與現(xiàn)存的某種疾病之間的關(guān)系。如：將飲用含咖啡因飲料的婦女作為一個隊列（a+b），將不飲用含咖啡因飲料的婦女作為另一個隊列（c+d），隨訪足夠長的時間并比較兩個隊列的尿失禁發(fā)生情況。

第27頁/共56頁

由于隊列是自然形成的，因此兩個隊列的一些重要影響因素（混雜因素）有可能不同。比如：觀察雌激素的使用與尿失禁的關(guān)系，老年婦女尿失禁多見，而且使用雌激素的也多為老年婦女。因此，比較使用雌激素的婦女和不使用雌激素的婦女尿失禁的風險時，年齡就可能是一個混雜因素。研究者必須分析兩個隊列的可比性，或?qū)σ阎幕祀s因素（這些因素多通過多因素分析等統(tǒng)計方法得知）進行校正。但對未知的混雜因素我們則無能為力。所以，在評價隊列研究的結(jié)果時必須謹慎。第28頁/共56頁研究乙性肝炎與肝癌的關(guān)系

臺灣研究：將22707名男性成人根據(jù)HBsAg陽性和陰性分為兩個隊列，研究終點是肝癌發(fā)生率及死亡率，發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性者發(fā)生肝細胞肝癌危險度為陰性者的223倍，結(jié)果提示HBV在肝細胞肝癌病因?qū)W上有重要相關(guān)性，從而確立乙肝病毒感染是肝細胞肝癌的重要危險因素．第29頁/共56頁三、病例-對照研究（case-controlstudy)

是回顧性研究病因和危險因素最常用的方法。它選用患有某病的病例組和相應(yīng)配對的無該病者為對照組，同時回顧調(diào)查分析某種致病因素的致病效應(yīng)和程度。從中找出該因素是否與某病之間存在關(guān)聯(lián)（果到因）。如：病例-對照研究的設(shè)計是：將已有尿失禁的婦女作為病例組（a+c），將沒有尿失禁的婦女作為對照組（b+d），回顧性地了解飲用含咖啡因飲料的情況。第30頁/共56頁這種研究的混雜因素更多1）短暫性的結(jié)果（比如飲用含咖啡因的飲料出現(xiàn)過尿失禁，但后來好了）和早期死亡結(jié)果（比如飲用含咖啡因的飲料出現(xiàn)尿失禁而死亡）我們無法得知；2）暴露因素對就醫(yī)和診療行為的影響（如：來自醫(yī)院的資料顯示輸精管結(jié)扎有增加前列腺癌的風險，但基于人群的研究卻否定這個結(jié)論）；3）對照組的選擇要得當，對照組與病例組應(yīng)該有同等的暴露機會（如：要觀察benzodiazepine類藥的使用與尿失禁的關(guān)系，如果對照組不納入焦慮的病人，則極有可能夸大相關(guān)性）；4）暴露因素需預(yù)先設(shè)定，而且一個結(jié)果可能與多個因素有關(guān)，這可能是純粹機遇的作用。第31頁/共56頁四、現(xiàn)況調(diào)查（cross-sectionalsurvey）又稱橫斷面調(diào)查，是流行病學病因和有關(guān)危險因素調(diào)查中最常用的方法。通過抽樣調(diào)查來描述疾病發(fā)生的時間、地點、人群的特征，以及對同時存在的可疑危險因素進行定量研究，探求原因不明性疾病的病因線索。

第32頁/共56頁設(shè)計方法：將有尿失禁的婦女作為一組（a+c），將無尿失禁的婦女作為另一組（b+d），了解現(xiàn)在飲用含咖啡因飲料情況。由于暴露和結(jié)果是同時調(diào)查的，因此哪個為先哪個為后不清楚。與隊列研究和病例-對照研究一樣，也必須進行混雜因素校正。這種研究比病例-對照研究更容易出現(xiàn)偏倚.第33頁/共56頁研究方法的論證強度第34頁/共56頁?證據(jù)等級金字塔

(TheEvidencePyramid)第35頁/共56頁第36頁/共56頁我們(或我們的病人）常會面臨這樣一些問題：口服避孕藥導致乳腺癌？是否吸煙增加患肺癌的危險？第37頁/共56頁★因果聯(lián)系的真實性★因果聯(lián)系的重要性★與我們面臨病人的直接相關(guān)性（適用性）五、病因與危險因素的分析評價第38頁/共56頁（一）病因?qū)W（或治療副作用）研究的結(jié)果是否真實？四條標準：1、病因?qū)W研究是否采用論證強度高的設(shè)計方案2、因果效應(yīng)的強度3、證據(jù)的一致性4、時相順序、劑量反應(yīng)梯度、生物學依據(jù)、一致性、流行病學規(guī)律第39頁/共56頁

病因?qū)W研究的評價原則

1、病因?qū)W研究是否采用了論證強度高的研究設(shè)計方法

2、病因?qū)W研究的因—果相關(guān)程度

即因果聯(lián)系的強度，RR、AR、AR%、OR等。以RR例，RR越大或越小，則聯(lián)系越強，RR=1則無聯(lián)系。RR與聯(lián)系強度關(guān)系Monson1980

RR

聯(lián)系強度

0.9-1.0；1.0-1.1無

0.7-0.8；1.2-1.4中等

0.4-0.6；1.5-2.9高等

0.1-0.3；3.0-9.9強

0.1<；>10很強第40頁/共56頁

3、在不同的研究中，病因?qū)W的結(jié)論是否一致

在不同的地區(qū)和單位、不同的研究者，采用不同或相似的研究設(shè)計和方法，應(yīng)用有關(guān)測量指標，對某種疾病的病因?qū)W進行研究，所得出的結(jié)論如果一致，則該病因結(jié)論就比較可信。

4、因果效應(yīng)的時相順序是否確切

只能依賴于前瞻性的病因研究。

5、是否存在“劑量-反應(yīng)關(guān)系”

隨著病因暴露劑量的改變，人群中疾病的發(fā)病率也相應(yīng)地發(fā)生變化。研究病因時，如果有這種劑量反應(yīng)關(guān)系存在，則是因果聯(lián)系的有力支持。第41頁/共56頁

6、病因?qū)W研究是否符合流行病學的規(guī)律

首先病因的分布與疾病的分布具有一致性；另外流行病學調(diào)查如發(fā)現(xiàn)某一疾病的致病因素或病因，并且采取干預(yù)措施之后，能使被研究疾病的流行得到控制。這種流行病學的宏觀效應(yīng)，對病因或危險因素的肯定，有著非常重要的意義。

第42頁/共56頁第43頁/共56頁第44頁/共56頁

7、病因?qū)W效應(yīng)的生物學依據(jù)是否充分

暴露和疾病之間的因果聯(lián)系可以用現(xiàn)代的生物醫(yī)學知識加以解釋。研究出的病因如果有生物學上的合理解釋，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)。但這取決于當時科學知識的進展，暫時不能解釋的現(xiàn)象也可能是由于醫(yī)學知識發(fā)展水平的限制。第45頁/共56頁

8、病因的致病效應(yīng)是否特異

特異性是指某一致病因素僅能引起專一的疾病。傳染性疾病中較為多見，但非傳染性慢性疾病則比較復雜，往往無特異性的病因。

9、被研究的因果效應(yīng)與其他研究有否雷同

即從其它病因?qū)W研究的相似性方面，獲取某種觀點上的支持，以表明某些論點是有所依據(jù)的。以上九條所占比例越多，病因?qū)W價值越高。第46頁/共56頁（IfthestudywefindfailstosatisfythefirstthreeminimumstandardsinTable6.1,we’dprobablybebetteroffabandoningitandcontinuingoursearch.）

如果一個研究不滿足表6.1的前三條最低標準，我們最好扔掉它，繼續(xù)尋找好的文章。

ARETHEVALIDRESULTSOFTHISHARMSTUDYIMPORTANT?這個可靠的病因研究結(jié)果重要嗎？第47頁/共56頁

1.Whatisthemagnitudeoftheassociationbetweentheposureandoutcome?

暴露與結(jié)果的關(guān)聯(lián)有多大？不同的研究設(shè)計對于評價暴露與結(jié)果的關(guān)聯(lián)強度采用不同的指標。在隨機對照試驗和隊列研究中，通常用相對風險(relativerisk,RR)來表述關(guān)聯(lián)強度，用以下公式計算：

RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]RR也就是暴露組事件發(fā)生率是非暴露組的多少倍。在病例-對照研究中，研究者選用的是已發(fā)生事件的病人，我們不知道有多少人暴露，因此我們無法計算事件發(fā)生率，只能用比值比(oddsratio,OR)來表述關(guān)聯(lián)強度，用以下公式計算：

OR=(a/b)/(c/d)第48頁/共56頁RR或OR值多大才有實用意義呢？對于隨機對照試驗，由于偏倚小，只要RR值大于1就可能引起人們重視；而對于隊列研究，只有較嚴重的事件，而且RR值大于3時人們才可能認為有意義；對于病例-對照研究，對于不嚴重的事件，通常要求OR值大于4；如果事件較嚴重，則可適當下調(diào)該值。第49頁/共56頁TheNNH(numberofpatientswhoneedtobeexposedtotheputativecausalagenttoproduceoneadditionalharmfulevent)canbecalculateddirectlyfromtrialsandcohortstudiesinafashionanalogoustotheNNT,butthistimeasthereciprocalofthedifferenceinadverseeventrates:NNH（numberneededtoharm）是指需要多少人暴露于可能的致病因素下可以出現(xiàn)1例不良事件。在隨機對照試驗和隊列研究中，它的算法與NNT(numberneededtotreat)一樣，只不過含義不同。

NNH＝1/﹛〔a/﹙a+b﹚〕－〔c/﹙c+d﹚〕﹜第50頁/共56