保胎藥臨床應(yīng)用張建平

保胎藥臨床應(yīng)用張建平第一頁，共七十一頁，2022年，8月28日流產(chǎn)和早產(chǎn)是妊娠期最常見的兩大并發(fā)癥

——各種類型的藥物進行保胎治療流產(chǎn)和早產(chǎn)的界定在國際上還沒有統(tǒng)一

——國內(nèi)以28孕周，有些國家以20孕周為界第二頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥主要：

——支持黃體功能的激素、維生素、止血藥、抗凝劑、皮質(zhì)激素、靜脈注射用免疫球蛋白及解痙藥等中晚期妊娠的保胎藥主要：宮縮抑制劑第三頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥

激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等第四頁，共七十一頁，2022年，8月28日絨毛膜促性腺激素（HCG）作用：促進及支持黃體功能/含負(fù)電荷，覆蓋在滋養(yǎng)細(xì)胞表面，防止母體免疫細(xì)胞的攻擊（安小巧，2006）HCG制劑：適用于黃體功能不全、先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

孕期用藥屬于FDAC類第五頁，共七十一頁，2022年，8月28日用法：用量為1000－2000IU，im，qd，至孕7－

10周副作用：乳房腫大、頭痛、易激動、精神抑郁、易疲勞等，偶有注射局部疼痛、過敏反應(yīng)禁忌癥：

垂體增生或腫瘤、血栓性靜脈炎、妊娠合并卵巢過度刺激綜合征患者

目前沒有證據(jù)表明其有致畸作用第六頁，共七十一頁，2022年，8月28日黃體酮正常妊娠在孕7-9周時黃體－胎盤功能替換，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞接替黃體產(chǎn)生孕激素并維持妊娠<孕10周流產(chǎn)可能——黃體產(chǎn)生的孕激素不足、或利用障礙，妨礙孕卵著床和胚胎發(fā)育孕激素在母胎的免疫耐受上也起著重要的作用第七頁，共七十一頁，2022年，8月28日孕激素制劑常用于：黃體功能不全所致的先兆流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕期用藥屬于FDAD類常用有天然黃體酮針劑、地屈孕酮口服片等第八頁，共七十一頁，2022年，8月28日用法：

天然黃體酮針劑：10－20mg/d，imqd或

q2-3w

地屈孕酮:10－20mg/d，po，qd或q2-3w,

用至孕10－12周第九頁，共七十一頁，2022年，8月28日副作用：

人工合成孕激素有弱致畸作用；天然孕激素尚未發(fā)現(xiàn)有致畸作用大劑量孕激素可致胎兒畸形或女胎男性化，尚沒有證據(jù)表明小劑量孕激素有類似作用

該類藥禁用于嚴(yán)重肝功能障礙患者第十頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥

激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等第十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日維生素E抗氧化劑，有利于孕卵發(fā)育，孕期可適量補充孕期用藥屬于FDAA類常用劑量：100mg/d，po，可維持至整個孕期維生素K缺乏而引起的低凝血酶原血癥及缺鐵性貧血

——應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，以免病情加重

第十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日長期使用維生素E可能:

血栓栓塞、肺栓塞、高血壓、疲倦、乳腺腫瘤等的發(fā)生有關(guān)

尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用第十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日葉酸屬于維生素B族，為核酸合成過程中所需孕期葉酸缺乏易發(fā)生：早產(chǎn)、低體重新生兒、胎兒生長受限、神經(jīng)管畸形兒

（TheresaO，2000）葉酸主要用于：各種原因引起的葉酸缺乏及葉酸缺乏所致的巨幼紅細(xì)胞貧血第十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日孕期用藥屬于FDAA類已證明：該藥可預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形發(fā)生，常于孕前1個月開始口服，預(yù)防劑量為0.4mg/d，直到妊娠3個月副作用：主要有厭食、惡心、腹脹等胃腸道發(fā)應(yīng)尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用第十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥

激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等第十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日先兆流產(chǎn)患者常有少量陰道流血有些患者雖然沒有陰道流血，但可出現(xiàn)絨毛下或蛻膜后血腫止血藥物對這些患者有一定的作用，多數(shù)止血藥物對胎兒是安全的第十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日氨甲環(huán)酸為人工合成的抗纖溶藥，能競爭性抑制纖溶酶原的激活孕期用藥屬于FDAB類母體的副作用主要：腹瀉、惡心、嘔吐，由于此藥可進入腦脊液，可致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等癥偶有藥物過量所致顱內(nèi)血栓形成和出血有血栓形成者禁用，腎功能不全者慎用第十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日有研究表明：妊娠期用藥不增加孕婦發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險本藥能通過胎盤，動物試驗未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。在人類，是否有致畸作用尚無充分的研究報道（蔣式時，1999）第十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥

激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等第二十頁，共七十一頁，2022年，8月28日抗凝劑在孕期主要用于

——血栓前狀態(tài)、抗磷脂抗體綜合征等所引起RSA目前臨床上應(yīng)用最多的有：普通肝素低分子肝素（LMWH）阿司匹林第二十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日普通肝素作用機制：抗凝血作用：帶負(fù)電荷的肝素與帶正電荷的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的賴氨酸殘基結(jié)合，使ATⅢ發(fā)生構(gòu)型改變而暴露出精氨酸反應(yīng)中心，與活化的絲氨酸蛋白酶結(jié)合而將其滅活抗血栓作用：肝素-ATⅢ復(fù)合物可對抗多個活化的凝血因子,促進纖溶第二十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日孕期用藥屬于FDAC類副作用：出血、血小板減少癥、骨質(zhì)疏松癥、過敏反應(yīng)

——分子量較大，不能通過胎盤，故對胎兒安全

近年由于低分子肝素的廣泛應(yīng)用，已少用于保胎第二十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日低分子肝素（LMWH）與普通肝素相比：同屬于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依賴性凝血酶抑制劑半衰期長，對血小板功能、脂質(zhì)代謝影響少，抗凝血因子Xa/APTT活性比肝素大，極少增加出血傾向孕期用藥屬于FDAB類第二十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日用法：5000-10000Uqd皮下注射

診斷妊娠即開始用藥，治療過程監(jiān)測：如果胎兒生長發(fā)育良好，與孕周相符，凝血纖溶指標(biāo)檢測項目恢復(fù)正常，即可停藥停藥后必須每月復(fù)查凝血纖溶指標(biāo)，有異常時重新用必要時治療可維持整個孕期，一般在終止妊娠前24h停止使用第二十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日禁用于：對本藥過敏、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、血小板減少癥、事故性腦血管出血患者孕期使用對母體是相對安全的，藥物不良反應(yīng)發(fā)生機會很小第二十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日需注意及時停藥：

——發(fā)生藥物過敏、嚴(yán)重的出血事件及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時LMWH不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中，對胎兒安全，無致畸作用第二十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日阿司匹林作用機制：有效地抑制血栓烷A2的生成，從而緩解血管收縮，降低血栓形成（楊柳青，2007）孕期用藥屬于FDAC類用法：孕前即可以開始用藥，可用至妊娠結(jié)束。常用劑量為50mg～75mg，po，qd第二十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日禁忌癥：有出血癥狀的潰瘍病或其它原因的活動性出血；血友病或血小板減少癥對母體的副反應(yīng)主要：胃腸道出血或潰瘍、支氣管痙攣性過敏反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、肝或腎功能損害第二十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日阿司匹林易通過胎盤，動物試驗表明，在妊娠前3個月應(yīng)用可致畸胎，如：脊椎裂、頭顱裂面部裂、腿部畸形中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼的發(fā)育不全在人類也有報道應(yīng)用后發(fā)生胎兒缺陷者：妊娠晚期長期使用可致胎兒動脈導(dǎo)管收縮或過早關(guān)閉，導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動脈高壓及心力衰竭第三十頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥

激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等第三十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日皮質(zhì)激素類藥物主要用于：免疫機制異常所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，尤其是自身免疫性抗體陽性所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者診斷妊娠即可用藥，常用藥物為強的松孕期用藥屬于FDAB類第三十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日強的松用藥方案：5mg，bid，從受精周期第一天開始，妊娠試驗陽性時，改為10mg，bid，維持至10周，或至化驗結(jié)果正常后可逐漸停藥持續(xù)小劑量應(yīng)用，5mg，qd，至化驗結(jié)果正常后即可停藥

第三十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日禁用于：有嚴(yán)重的精神病史、活動性胃、十二指腸潰瘍、明顯的糖尿病、嚴(yán)重的高血壓等患者副作用：小劑量應(yīng)用對母體無明顯副作用因可通過胎盤，動物試驗研究證實孕期給藥可增加：胚胎顎裂、胎盤功能不全、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限的發(fā)生率尚未證明對人類有致畸作用需注意新生兒是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)第三十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥

激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等第三十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG）IVIG是來自數(shù)以萬計血液供體的一種IgG制劑從1980年開始用于各種免疫紊亂疾病，近年已用于同種免疫異常型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，還可聯(lián)合低分子肝素或阿司匹林治療抗磷脂抗體陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者（劉玉昆，張建平，2006）孕期用藥屬于FDAC類第三十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日目前IVIG的用法尚未達(dá)成一致大多數(shù)研究組采用，從妊娠第5周（目前尚未有成功處理4周內(nèi)妊娠流產(chǎn)的資料）開始靜脈注射為每月350-500mg/kg，或每2周150-250mg/kg大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IVIG的半衰期是25天，一般臨床常用為25gIVIG21-28天給藥一次第三十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日輸注速度不應(yīng)超過25ml/h，同時應(yīng)準(zhǔn)備腎上腺素以備急用

——給藥過程中可能發(fā)生一些副反應(yīng)（如呼吸困難、腹痛、高血壓、虛脫和死亡等妊娠的第7-9月，IgG通過胎盤↑——母體IgG的半衰期↓，同時IgG水平可降至保護值以下——頻繁給予免疫球蛋白治療以維持母體IgG水平在200mg/dL以上滿意效果——妊娠24周（少數(shù)報道），28周或直至妊娠足月為止（多數(shù)）第三十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日

各國研究者對IVIG的使用總量及時間總量（克）共用時間（周）Germantrial15020Christiansenetal46530Coulametal24030Stephensonetal30卵泡期Perinoetal754Jablonowskaetal8010MamoruMorikawaetal1005第三十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日最近研究表明：小劑量IVIg長期應(yīng)用于免疫性流產(chǎn)患者也可以有效地降低流產(chǎn)的危險性，具有良好療效

IVIG應(yīng)用安全性較高，很少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、肌痛、發(fā)熱、發(fā)冷、頭暈、惡心、嘔吐等尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用第四十頁，共七十一頁，2022年，8月28日早期妊娠的保胎藥

激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等第四十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日

先兆流產(chǎn)的患者常因子宮痙攣導(dǎo)致下腹隱痛，宮縮的敏感增高與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)也有一定的關(guān)系宮縮抑制劑和解痙劑在先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的保胎中有一定的作用幾乎所有的的宮縮抑制劑和大多數(shù)的解痙藥不適用于早期妊娠，只有間苯三酚是唯一可選用的藥物第四十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日間苯三酚為親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，作為子宮肌解痙藥，療效顯著適用于：孕20周前各種原因引起的不規(guī)則宮縮、下腹脹痛或/和陰道流血的先兆流產(chǎn)患者孕期用藥屬于FDAB類對母體的副作用少，實驗表明該藥對動物沒有致畸、致突變及致癌性第四十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日中晚期妊娠的保胎藥主要是宮縮抑制劑：妊娠20周以后的先兆流產(chǎn)和早產(chǎn)必須使用硫酸鎂、β2腎上腺素能受體激動劑最常用硫酸鎂β2腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體第四十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日中晚期妊娠的保胎藥主要是宮縮抑制劑：硫酸鎂β2腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體第四十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日作用機理鈣離子拮抗劑，抑制神經(jīng)肌肉沖動，松弛平滑?。˙類）硫酸鎂抑制宮縮有效，但不及利托君一級醫(yī)院或缺乏對利托君監(jiān)護能力的二級醫(yī)院可作為首選，或用于利托君不適宜者

第四十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日硫酸鎂—用法及禁忌癥用法：首次劑量為5givdrip1/2h內(nèi)）——2g/h——宮縮抑制后繼續(xù)維持4～6h——

改1g/h，宮縮消失后繼續(xù)點滴12h禁忌證：重癥肌無力、腎功能不全、近期心肌梗死史和心肌病史第四十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日硫酸鎂—副作用孕婦：發(fā)熱、潮紅、頭痛、惡心、嘔吐、肌無力、低血壓、運動反射減弱、嚴(yán)重者呼吸抑制、

心跳停止、水腫

胎兒：無負(fù)荷試驗(NST)無反應(yīng)型增加，胎心率變異減少，基線下降，呼吸運動減少新生兒：呼吸抑制、低Apgar評分、腸蠕動降低腹脹第四十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日硫酸鎂—監(jiān)測指標(biāo)呼吸、心率、尿量、膝腱反射，有條件者監(jiān)測血鎂濃度血鎂濃度1.5～2.5mmol／L可抑制宮縮，但血鎂濃度過高可抑制呼吸，嚴(yán)重者可使心跳停止準(zhǔn)備10％葡萄糖酸鈣10ml用于解毒備用第四十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日中晚期妊娠的保胎藥主要是宮縮抑制劑：硫酸鎂β2腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體第五十頁，共七十一頁，2022年，8月28日利托君（安寶）孕期用藥屬于B類作用機理選擇性刺激子宮平滑肌β2腎上腺素能受體降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度第五十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日安寶－應(yīng)用方法100mg，加入輸液500ml，靜點起始劑量5滴/min每10min增加5滴直至宮縮被抑制最大量35滴/min宮縮完全停止后繼續(xù)維持18小時以上逐漸減量后改口服片劑心率≥140次應(yīng)停藥

第五十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日“梯形”應(yīng)用方法低劑量起始，逐漸加速（2小時）最小劑量維持（2－3天）宮縮抑制下逐漸減速滴注（1－2天）口服維持治療宮縮抑制宮縮抑制

“減速滴注”與“口服片劑維持”治療意在：逐漸降低并保持有效治療濃度，預(yù)防宮縮復(fù)發(fā)第五十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日安寶—禁忌癥絕對禁忌證：孕婦心臟病、肝功能異常、子癇前期、產(chǎn)前出血、未控制的糖尿病、心動過速、低血鉀、肺動脈高壓、甲狀腺功能亢進癥、絨毛膜羊膜炎相對禁忌證：糖尿病、偏頭痛、偶發(fā)心動過速第五十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日安寶－副作用孕婦：心動過速、震顫、心悸、心肌缺血、焦慮、氣短、頭痛、惡心、嘔吐、低血鉀、高血糖、肺水腫胎兒：心動過速、心律失常、心肌缺血、高胰島素血癥新生兒：心動過速、低血糖、低鈣、高膽紅素血癥、低血壓、顱內(nèi)出血

第五十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日安寶－監(jiān)測指標(biāo)英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院建議在利托君使用期間：每15分鐘監(jiān)測脈搏和血壓每4小時監(jiān)測血糖每24小時檢測電解質(zhì)和腎功能嚴(yán)格記錄出入量：輸液量<2500ml/d注意肺部聽診第五十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日中晚期妊娠的保胎藥主要是宮縮抑制劑：硫酸鎂β2腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體第五十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日阿托西班作用機理：非肽類的催產(chǎn)素受體拮抗劑效果與腎上腺素能β受體激動劑相似，副反應(yīng)少副作用：很輕，僅有輕微惡心、嘔吐、頭暈、頭痛。發(fā)生率不到10%第五十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日阿托西班－用法首次單次6.75mgiv（溶于0.9mL生理鹽水）150mg溶于生理鹽水200ml中300μg/min（24ml/h）ivdrip3h100μg/min（8ml/h）ivdrip15h

如有效，繼續(xù)以100μg/min（8ml/h）ivdrip，一般療程48h第五十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日中晚期妊娠的保胎藥主要是宮縮抑制劑：硫酸鎂β2腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體第六十頁，共七十一頁，2022年，8月28日

心痛定（片劑）—硝苯地平細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降(C類)一般不作為首選用藥前需讓孕婦及家屬了解用藥風(fēng)險并簽署同意書第六十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日首次負(fù)荷量30mg口服或10mg舌下含，1次/20min，連續(xù)4次90min后改為10～20mg/4～6h口服,

或10mg/4～6h舌下含用藥不超過3d硝苯地平—用法第六十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日副作用：血壓下降、心悸、胎盤血流減少、