安全性和健康危險評價馬增嶺

會計學(xué)1安全性和健康危險評價馬增嶺第一節(jié)

化學(xué)物的安全性評價 一、基本概念 二、安全性評價的內(nèi)容 三、國內(nèi)外的化學(xué)物安全性評價法規(guī)

第二節(jié)

環(huán)境健康危險度評價 一、概述 二、環(huán)境健康危險度評價的基本步驟 三、環(huán)境健康危險度評價的新課題

本章內(nèi)容第1頁/共64頁第一節(jié)環(huán)境化學(xué)物的

安全性評價

一、基本概念

1.安全（safe） 指某種化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對機(jī)體不產(chǎn)生任何損害，包括急性中毒、慢性中毒以及致癌、致畸等遠(yuǎn)期或潛在危害。

2.安全性（safety） 一種相對的概念，指在一定的暴露下無危險或危險度很低，其危險度可被社會所接受。

返回本章目錄第2頁/共64頁3.實際安全劑量（virtualsafedose,VSD）與可接受危險度相對應(yīng)的暴露劑量稱為實際安全劑量(virtualsafedose，VSD)。例如在終生致癌試驗中，引起腫瘤發(fā)生率接近或相當(dāng)于可接受的危險度的化學(xué)物劑量即可作為這種化學(xué)物致癌作用的實際安全劑量。第3頁/共64頁4.安全性評價（safetyevaluation）通過規(guī)定的毒理學(xué)試驗程序和方法以及對人群效應(yīng)的觀察，評價某種化學(xué)物的毒性及其潛在危害，進(jìn)而提出在通常的暴露條件下該物質(zhì)對人體健康是否安全及安全接觸限量。安全性評價的目的是確保該化學(xué)物在生產(chǎn)和使用中產(chǎn)生最大效益，同時將其對生態(tài)環(huán)境和人類健康的危害降至最低。第4頁/共64頁

二、安全性評價的內(nèi)容

（一）準(zhǔn)備工作（二）安全性評價的程序（三）安全性評價試驗的選用原則（四）安全性評價結(jié)果評價時應(yīng)注意的問題第5頁/共64頁

（一）準(zhǔn)備工作1.收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料：?受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)?組成成分和雜質(zhì)?理化性質(zhì)?化學(xué)物的定量分析方法?原料和中間體第6頁/共64頁2.了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量，化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的社會效益、經(jīng)濟(jì)效益和人群健康效益等，這些將為毒性試驗的設(shè)計和對試驗結(jié)果進(jìn)行綜合評價等提供參考第7頁/共64頁3.選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗?一般來說，用于毒理學(xué)安全性評價的受試物應(yīng)采用工業(yè)品或市售商品，而不是純化學(xué)品，以反映人體實際接觸的情況?當(dāng)需要確定該化學(xué)品的毒性來源于化學(xué)物質(zhì)還是所含雜質(zhì)時，通常采用純品和應(yīng)用品分別試驗，將其結(jié)果進(jìn)行比較。如急性毒性試驗的受試農(nóng)藥應(yīng)包括原藥和制劑。第8頁/共64頁4.選擇實驗動物的要求?動物的種類對受試物的代謝方式應(yīng)盡可能于人類相近。如哺乳動物大鼠、小鼠等?最好采用純系動物或內(nèi)部雜交動物和第一代雜交動物進(jìn)行實驗。第9頁/共64頁

（二）安全性評價的程序

安全性評價首先是對化學(xué)物進(jìn)行毒性鑒定，通過一系列的毒理學(xué)試驗測試該化學(xué)物對實驗動物的毒作用包括特殊毒性作用，從而評價和預(yù)測該化學(xué)物對人體可能造成的危害。我國對化學(xué)品的毒理學(xué)安全性評價通?？蓜澐譃樗膫€階段。第10頁/共64頁?急性毒性試驗?致突變試驗?亞慢性毒性、生殖與發(fā)育毒性、代謝試驗?慢性毒性試驗和致癌試驗安全性毒理學(xué)評價程序包括四個階段第11頁/共64頁1.第一階段（急性毒性試驗）

主要根據(jù)人體可能的暴露途徑,選擇經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道的染毒途徑進(jìn)行急性毒性試驗，獲得LD50或LC50。農(nóng)藥等有可能與皮膚或眼接觸的化學(xué)物需進(jìn)行皮膚刺激試驗、眼刺激試驗和皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗。對呼吸道有刺激作用的化學(xué)物還應(yīng)進(jìn)行吸入刺激閾濃度試驗。通過急性毒性試驗，可對化學(xué)物的毒性作出初步的估計并確定其急性毒作用特征，為急性毒性定級、進(jìn)一步試驗的劑量設(shè)計和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。第12頁/共64頁

2.第二階段（致突變試驗）

一般包括①原核細(xì)胞基因突變實驗，如Ames試驗或大腸桿菌試驗或枯草桿菌試驗；②真核細(xì)胞染色體畸變試驗，如微核試驗或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析；如實驗結(jié)果為陽性，可在DNA修復(fù)合成試驗、顯性致死試驗、果蠅伴性隱性致死試驗和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化等試驗中再選兩項進(jìn)行最后的綜合評價。通過致突變試驗，可對受試物的潛在遺傳危害性作出評價并預(yù)測其致癌性。第13頁/共64頁染色體畸變試驗第14頁/共64頁微核試驗結(jié)果第15頁/共64頁3.第三階段（亞慢性毒性試驗、致畸試驗、

生殖試驗和代謝試驗）

亞慢性毒性試驗一般要求進(jìn)行90天，用于了解較長期反復(fù)染毒受試化學(xué)物后對動物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評估對人體健康可能引起的潛在危害，估計最大無作用劑量。

致畸試驗用于確定受試物的胚胎毒作用以及對胎仔的致畸作用。生殖試驗一般要求進(jìn)行兩代，以判斷受試物對生殖過程的影響。代謝試驗是了解化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄特點，有無蓄積性以及毒作用的可能靶器官和組織。第16頁/共64頁4.第四階段（慢性毒性試驗和致癌試驗）

這兩項試驗常結(jié)合進(jìn)行。慢性毒性試驗的目的在于確定化學(xué)物的最大無作用劑量，并綜合上述試驗的結(jié)果對受試物的安全性作出評價，進(jìn)而提出人體安全的攝入量水平。致癌試驗用于確定受試物對實驗動物的致癌性。第17頁/共64頁（三）安全性評價試驗的選用原則

在毒理學(xué)安全性評價時，需根據(jù)受試物質(zhì)的種類來選擇進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)試驗，不同的化學(xué)物所選擇的試驗不同。我國對不同類型化學(xué)物規(guī)定有相應(yīng)的安全性評價程序，對需要進(jìn)行的試驗種類作出了規(guī)定。第18頁/共64頁毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則（1）根據(jù)受試物質(zhì)的種類選擇相應(yīng)的程序（2）遵循分階段試驗的原則（不同評價程序?qū)Χ拘栽囼瀯澐值碾A段性要求不同）一般來說，投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗第19頁/共64頁凡屬我國首創(chuàng)的化學(xué)物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關(guān)項目進(jìn)行測試，特別是對其中產(chǎn)量較大、使用面積廣、接觸機(jī)會較多或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進(jìn)行全部四個階段的試驗。第20頁/共64頁對于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)及含量均與國外產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項急性毒性試驗和致突變試驗進(jìn)行核對，如實驗結(jié)果與國外產(chǎn)品或文獻(xiàn)資料一致，一般不再繼續(xù)進(jìn)行實驗，可參考國外有關(guān)資料或規(guī)定進(jìn)行評價。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)實驗結(jié)果與國外資料或產(chǎn)品不同，必須完成第一、二階段的實驗。第21頁/共64頁《工業(yè)化學(xué)品毒性鑒定規(guī)范》中規(guī)定：

①新工業(yè)化學(xué)品一般應(yīng)進(jìn)行上述四個階段的試驗。 ②引進(jìn)國外的生產(chǎn)技術(shù)，生產(chǎn)國外已登記生產(chǎn)和應(yīng)用的工業(yè)化學(xué)品，國內(nèi)的生產(chǎn)單位證明所生產(chǎn)的產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、主要雜質(zhì)成分及含量均與國外同類產(chǎn)品一致時，可先進(jìn)行第一階段和第二階段的有關(guān)試驗項目。如試驗結(jié)果與國外同類產(chǎn)品一致時，可以不再繼續(xù)進(jìn)行第三、第四階段試驗。 ③凡將兩種以上已生產(chǎn)和使用的化學(xué)品混配成新的制劑時，一般應(yīng)先進(jìn)行急性聯(lián)合毒性試驗，如果有明顯的協(xié)同作用，則根據(jù)具體情況再進(jìn)行其他必要的毒性試驗。 ④如動物急性經(jīng)口染毒劑量達(dá)5000mg/kg體質(zhì)量時，未出現(xiàn)死亡，就不要再進(jìn)行更高劑量的試驗。 ⑤如動物急性經(jīng)皮膚涂敷劑量達(dá)4000mg/kg體質(zhì)量時，未出現(xiàn)死亡，就不要再進(jìn)行更高劑量的試驗。 ⑥如果以10mg/L染毒2小時，試驗動物沒有出現(xiàn)與受試物有關(guān)的死亡，就不再進(jìn)行高濃度試驗?；蛴捎诒昏b定化學(xué)品的理化性質(zhì)如溶解性等，不可能進(jìn)行上述濃度的急性吸入，可采用該物質(zhì)能達(dá)到的最大濃度進(jìn)行試驗。在上述濃度，試驗動物沒有出現(xiàn)與受試物有關(guān)的死亡，就不再進(jìn)行高濃度試驗。 ⑦急性皮膚和眼黏膜刺激試驗，如被鑒定工業(yè)化學(xué)品為pH＜2的強(qiáng)酸，或者pH＞11的強(qiáng)堿，均提示為強(qiáng)烈的腐蝕劑，則不應(yīng)再進(jìn)行皮膚和黏膜的刺激試驗。 ⑧在致畸試驗和繁殖毒性試驗中，被鑒定工業(yè)化學(xué)品劑量達(dá)1000mg/kg體質(zhì)量時，動物沒有出現(xiàn)任何效應(yīng)時，可免去進(jìn)一步試驗。第22頁/共64頁（四）安全性評價結(jié)果評價時

應(yīng)注意的問題

由于種屬以及實驗設(shè)計等的差異，在對毒理學(xué)安全性評價的結(jié)果進(jìn)行解釋時，應(yīng)盡可能考慮多方面的影響因素，作出客觀的結(jié)論。第23頁/共64頁三、國內(nèi)外的化學(xué)物安全性評價法規(guī)20世紀(jì)初葉以來，美國、法國、德國等一些國家開始了醫(yī)療衛(wèi)生方面的專向立法工作，陸續(xù)制訂和頒布了關(guān)于有毒化學(xué)品的管理法規(guī)。美國于1906年頒布了第一部管理化學(xué)品危害的聯(lián)邦法律《食品和藥品法》(FoodandDrugAct)。在此基礎(chǔ)上，于1938年又頒布了《食品、藥品和化妝品法》,并在其后進(jìn)行了多次修訂。1972年，美國頒布《殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑法》（FIFRA）。經(jīng)濟(jì)與發(fā)展合作組織（OECD）于1982年頒布了《化學(xué)物品管理法》，提出了一整套毒理試驗指南、良好實驗室規(guī)范和化學(xué)物投放市場前安全性評價資料的最低要求，對新化學(xué)物實行統(tǒng)一的管理辦法。第24頁/共64頁我國化學(xué)物（品）毒理學(xué)安全性評價工作的歷史

我國對化學(xué)物的毒性鑒定及毒理學(xué)試驗開始于20世紀(jì)50年代。隨著改革開放、國民經(jīng)濟(jì)和社會的發(fā)展，制訂化學(xué)物質(zhì)安全性評價體系和立法管理取得了突破性的進(jìn)展。

●1983年，衛(wèi)生部公布《食品安全性毒理學(xué)評價程序（試行）》。1994年，衛(wèi)生部發(fā)布國家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評價程序》。

●1987年，衛(wèi)生部發(fā)布了國家標(biāo)準(zhǔn)《化妝品安全性評價程序和方法》。該標(biāo)準(zhǔn)適用于在我國生產(chǎn)和銷售的一切化妝品原料和化妝品產(chǎn)品，具體規(guī)定了對化妝品原料和產(chǎn)品的安全性評價程序和有關(guān)毒性實驗方法。同年，國務(wù)院發(fā)布《化學(xué)危險品安全管理條例》，對各種易爆、易燃物質(zhì)，有毒、有腐蝕的化學(xué)品加強(qiáng)管理，其中有規(guī)定化學(xué)危險物品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向?qū)徟块T提交包括化學(xué)物的毒性資料在內(nèi)的一批文件。第25頁/共64頁

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1988年，衛(wèi)生部于頒布了《新藥（西藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》，對毒理研究的技術(shù)提出了明確的要求。

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1991年，衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部頒布了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序》。

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1995年，我國頒布了《中華人民共和國食品衛(wèi)生法》。與此法配套頒布了國家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評價程序》。國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布了中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗方法》。

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2003年，國家環(huán)境保護(hù)總局發(fā)布《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理辦法》。

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2004年，國家環(huán)境保護(hù)總局頒布環(huán)境保護(hù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《化學(xué)品測試導(dǎo)則》，《新化學(xué)物質(zhì)危害評估導(dǎo)則》。第26頁/共64頁

本辦法所稱新化學(xué)物質(zhì)，是指在申報時，尚未在中華人民共和國境內(nèi)生產(chǎn)或者進(jìn)口的化學(xué)物質(zhì)。國家環(huán)境保護(hù)總局負(fù)責(zé)收錄并適時公布已在中華人民共和國境內(nèi)生產(chǎn)或者進(jìn)口的化學(xué)物質(zhì)名單。申報人應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)前或者進(jìn)口前向國家環(huán)境保護(hù)總局化學(xué)品登記中心（以下簡稱登記中心）提交新化學(xué)物質(zhì)申報表、測試數(shù)據(jù)報告和測試機(jī)構(gòu)的資質(zhì)證明等資料。申報表的內(nèi)容包括所申報化學(xué)物質(zhì)的名稱、分子結(jié)構(gòu)、測試方法、用途、年生產(chǎn)或進(jìn)口量、物理-化學(xué)性質(zhì)、毒理學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)特性、事故預(yù)防和應(yīng)急措施、污染預(yù)防和消除方法、廢棄物處置措施等。在中國境外完成測試數(shù)據(jù)的，完成測試數(shù)據(jù)的境外測試機(jī)構(gòu)必須獲得所在國家主管機(jī)關(guān)的認(rèn)可。新化學(xué)物質(zhì)的生態(tài)毒理學(xué)數(shù)據(jù)必須包括在中國境內(nèi)用中國的供試生物完成的測試數(shù)據(jù)。“中國的供試生物”是指在我國境內(nèi)培育繁殖、符合技術(shù)要求、用于特定實驗的生物。包括劍尾魚、斑馬魚和活性污泥等。其他供試生物具體要求見《化學(xué)品測試導(dǎo)則》（HJ/T153-2004）中規(guī)范性引用文件《化學(xué)品測試方法》。

新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理辦法（2003年10月15日起施行）第27頁/共64頁

四、良好實驗室操作規(guī)范

良好實驗室操作規(guī)范（goodlaboratorypractice,GLP)廣義上是指嚴(yán)格實驗室管理（包括實驗室建設(shè)、設(shè)備和人員條件、各種管理制度和操作規(guī)程，以及實驗室及其出證資格的認(rèn)可等）的一整套規(guī)章制度。包括對實驗設(shè)計、操作、記錄、報告、監(jiān)督等整個環(huán)節(jié)和實驗室的規(guī)范要求。第28頁/共64頁GLP最早起源于藥品研究。與GCP（藥品臨床試驗規(guī)范）和GMP（藥品良好生產(chǎn)過程）相對應(yīng)，藥品GLP是指藥品非臨床（或臨床前）研究的質(zhì)量管理規(guī)范。藥品的非臨床（臨床前）研究主要指在實驗室進(jìn)行的安全性毒理學(xué)評價和藥理、藥效學(xué)評價（包括藥代動力學(xué)和毒代動力學(xué)研究），故此GLP即指從事藥品非臨床研究的實驗室管理規(guī)范。其后，GLP的概念逐漸擴(kuò)展到其他有毒有害物質(zhì)（如農(nóng)藥、環(huán)境和食品污染物、工業(yè)毒物、射線等）的實驗室安全性評價，以及各類健康相關(guān)產(chǎn)品（食品和保健食品、化妝品、涉水產(chǎn)品、消毒產(chǎn)品等）的實驗室評價（包括安全性和功效學(xué)評價）、甚至還包括了對臨床實驗室大部分檢驗工作的管理。因此，可以說目前GLP的范圍已經(jīng)覆蓋了與人類健康有關(guān)的所有實驗室研究工作，并有進(jìn)一步向與整個環(huán)境和生物圈有關(guān)的實驗室研究工作擴(kuò)展的趨勢。第29頁/共64頁（一）國內(nèi)外GLP的發(fā)展歷史和現(xiàn)狀

發(fā)達(dá)國家在二十世紀(jì)六、七十年代即開始正式發(fā)展和實施GLP。如美國FDA在1979年即制定并發(fā)布了第一部藥品GLP。日本于1982年由厚生省藥物局發(fā)布第一部藥品GLP，經(jīng)修訂后于1997年3月26日以厚生省令正式頒布。目前已實施GLP制度的有美、日、英、德、荷蘭、瑞典和瑞士等國家。其中英、德等國只制定了一部通用型（即適用于藥品、農(nóng)藥和毒物等）的GLP，而美、日等國則根據(jù)其有關(guān)法律制定了不同的GLP。如美國是由FDA和EPA制定了兩部主要的GLP；而日本則已制定和發(fā)布了6種GLP，分別適用于藥品（厚生?。?、動物用藥品、飼料添加物和農(nóng)藥（農(nóng)林水產(chǎn)?。?、以及化學(xué)物質(zhì)（兩種，即按化審法由厚生省和通產(chǎn)省制定一部，按安衛(wèi)法由勞動省制定一部）。我國于二十世紀(jì)八十年代末和九十年代初相繼開展了藥品和其他相關(guān)產(chǎn)品、毒物的GLP研究和實施工作。1993年12月以國家科委主任令形式發(fā)布《藥品非臨床研究管理規(guī)定（試行）》，經(jīng)幾年試用和修訂后于1999年10月由國家藥品監(jiān)督管理局第14號令發(fā)布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（試行），并已開展對全國GLP實驗室的認(rèn)證工作。衛(wèi)生部于1999年3月發(fā)布了《衛(wèi)生部健康相關(guān)產(chǎn)品檢驗機(jī)構(gòu)工作制度》和《衛(wèi)生部健康相關(guān)產(chǎn)品檢驗機(jī)構(gòu)認(rèn)定與管理辦法》；2000年1月發(fā)布《衛(wèi)生部健康相關(guān)產(chǎn)品檢驗機(jī)構(gòu)認(rèn)定與管理規(guī)范》；2000年11月發(fā)布《化學(xué)品毒性鑒定管理規(guī)范》（包括化學(xué)品毒性鑒定實驗室條件及工作準(zhǔn)則，即GLP）；2001年6月發(fā)布《化學(xué)品毒性鑒定機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)證工作程序》和《化學(xué)品毒性鑒定機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)》。國家環(huán)境保護(hù)總局于2004年頒布環(huán)境保護(hù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《化學(xué)品測試合格實驗室導(dǎo)則》。第30頁/共64頁

（二）GLP的基本內(nèi)容

對于承擔(dān)不同產(chǎn)品或化學(xué)物檢驗的實驗室的GLP，其內(nèi)容和要求亦不完全相同，但GLP的基本原則、要求與內(nèi)容是相似的。實施GLP的主要目的是提高實驗室研究與檢驗工作的質(zhì)量，確保實驗數(shù)據(jù)和結(jié)果的真實性和可靠性。一般而言，GLP通常包括以下幾個主要部分： ▲對組織機(jī)構(gòu)和人員的要求 ▲對實驗設(shè)施、儀器設(shè)備和實驗材料的要求 ▲標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（StandardOperatingProcedures

，SOP） ▲對研究工作實施過程的要求 ▲對檔案及其管理工作的要求 ▲實驗室資格認(rèn)證及監(jiān)督檢查第31頁/共64頁第二節(jié)環(huán)境健康危險度評價

一、概述 人們在日常生活中自覺或不自覺地通過食物、空氣和水等接觸各種物理性、化學(xué)性或生物性的有害因子，因此很想知道這些因子是否會對健康造成危害，如果有危害，其嚴(yán)重性和發(fā)生的概率如何，環(huán)境健康危險度評價就是為滿足人們的這些需求而產(chǎn)生的。返回本章目錄第32頁/共64頁危險度評價（riskassessment）

又稱為風(fēng)險評價。對環(huán)境因素的危險度評價包括兩部分：①環(huán)境因素對健康影響的危險度評價（health-basedriskassessment），又稱健康危險度評價（healthriskassessment）；②環(huán)境因素對環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)影響的危險度評價（environment-basedriskassessment）。第33頁/共64頁二、環(huán)境健康危險度評價的基本步驟

危害鑒定受評化學(xué)物質(zhì)是否對健康有害？流行病學(xué)資料動物實驗資料體外實驗資料構(gòu)效關(guān)系資料劑量反應(yīng)關(guān)系評定

不同暴露水平下有害效應(yīng)的發(fā)生如何？收集定量的毒性資料建立劑量反應(yīng)關(guān)系由動物實驗數(shù)據(jù)向人外推暴露評價不同情況下的實際和預(yù)計暴露如何？暴露人群

暴露途徑

暴露的程度

危險特征分析有害效應(yīng)在人群發(fā)生的概率如何？估計有害效應(yīng)發(fā)生的可能性評價各階段的不確定性因素對健康危險評定作總結(jié)第34頁/共64頁

（一）危害鑒定

危害鑒定（hazardidentification）屬于定性的危險度評價，它要回答是否有證據(jù)表明受評化學(xué)物質(zhì)會對暴露人群的健康產(chǎn)生危害的問題。流行病學(xué)研究、病例報告、臨床研究以及動物實驗研究可提供這方面的信息。

第35頁/共64頁1.流行病學(xué)研究資料第36頁/共64頁

一個理想的流行病學(xué)資料應(yīng)有明確的研究目的，研究設(shè)計周密，對人群的選擇條件有必要的描述，對重要的混雜因素如吸煙、年齡、性別等有必要的說明。此外，它還應(yīng)對研究的背景資料和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理方法有明確的說明。

第37頁/共64頁

與流行病學(xué)研究相比，動物實驗研究可在較好的控制條件下進(jìn)行暴露和健康效應(yīng)的測定。對于一些缺乏流行病學(xué)研究資料的化學(xué)物質(zhì)或尚未投入市場新型化學(xué)物質(zhì)，動物實驗研究的資料就成了唯一的選擇。動物實驗研究也存在著一些局限性，如由于種屬差異而向人外推和由高劑量向人群實際暴露水平外推時產(chǎn)生的不確定性，實驗動物的飼養(yǎng)環(huán)境和固有的遺傳因素造成動物實驗研究結(jié)果的差異可能明顯小于人群中實際出現(xiàn)的差異等。2.動物實驗研究資料第38頁/共64頁EPA、IARC與EEC的致癌物分類比較第39頁/共64頁

（二）劑量-反應(yīng)關(guān)系評定

劑量–反應(yīng)關(guān)系評定(dose-responseassessment)是通過人群研究或動物實驗的資料，確定適合于人的劑量–反應(yīng)曲線，并由此計算出評估危險人群在某種暴露劑量下的危險度的基準(zhǔn)值。

1.非致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評定

2.致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評定

第40頁/共64頁1.非致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評定

一般采用不確定系數(shù)法推導(dǎo)出可接受的安全水平（acceptablesafetylevel，ASL）。因管理目的和內(nèi)容的不同,ASL在不同的管理部門被稱作參考劑量（referencedose，RfD）、實際的安全劑量(virtuallysafedose，VSD)、可接受的日攝入量（acceptabledailyintake，ADI）、最大容許濃度(maximumallowableconcentration，MAC)或估計的人群效應(yīng)閾值(estimatedpopulationthresholdforhuman,EPT-H)等。美國EPA將RfD定義為：人群（包括敏感亞群）終生暴露后不會產(chǎn)生可預(yù)測的有害效應(yīng)的日平均暴露水平估計值。第41頁/共64頁RfD的推導(dǎo)過程一般可分為兩個步驟。首先，在充分收集現(xiàn)有的動物實驗研究和人群流行病學(xué)研究資料的基礎(chǔ)上，選擇可用于劑量反應(yīng)關(guān)系評定的關(guān)鍵研究(criticalstudy)。從該研究中得出關(guān)鍵效應(yīng)（criticaleffect）及其NOAEL或觀察到該有害效應(yīng)的最低劑量水平(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。將這些值除以相應(yīng)的不確定系數(shù)(uncertaintyfactor，UF)，即可計算出RfD。第42頁/共64頁RfD的計算公式

RfD=NOAEL或LOAEL/UF

UF包括的內(nèi)容有：(1)人群中的個體差異，一般取10；(2)動物長期實驗的資料向人的外推，一般取10；(3)由亞慢性實驗資料推導(dǎo)慢性實驗結(jié)果，一般取10；(4)用LOAEL代替NOAEL時，一般取10；(5)實驗資料不完整時，一般取10。第43頁/共64頁

對必需微量元素的非致癌毒性進(jìn)行評價時，如果選用的不確定系數(shù)過大，結(jié)果會限制必需微量元素的攝入量，不能滿足機(jī)體生理功能的需求而造成微量元素缺乏。因此，對于必需微量元素的健康危險度評價，必須綜合考慮攝入過量和攝入不足可能帶來的危害。必需微量元素一般都有人群資料，因此種間變異的不確定系數(shù)采用1，總的不確定系數(shù)常采用10或小于10。第44頁/共64頁2.致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評定

致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評價一般包括：①選取合適的資料；②利用高劑量向低劑量的外推模型推導(dǎo)低劑量暴露下可能的危險度估計值；③將由動物實驗資料得出的危險度估計值轉(zhuǎn)換為人的相應(yīng)值。第45頁/共64頁

（三）暴露評價

暴露評價（exposureassessment）是健康危險度評價中的關(guān)鍵步驟。通過暴露評價可以測量或估計人群對某一化學(xué)物質(zhì)暴露的強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時間，也可以預(yù)測新型化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入環(huán)境后可能造成的暴露水平。一般可通過測定環(huán)境中有害物質(zhì)的水平（即外暴露量）初步了解人群的暴露情況。第46頁/共64頁

為降低評價中的一些不確定因素，較準(zhǔn)確地對暴露水平作出判斷，可通過測量內(nèi)暴露劑量和生物有效劑量，如分析血、尿、頭發(fā)或其它生物材料中的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，掌握有害物質(zhì)實際進(jìn)入或作用于人體的量。這些指標(biāo)的最大優(yōu)點是它們可減少在估計不同途徑暴露時的許多假定因素，消除不同環(huán)境介質(zhì)對生物利用度的影響。第47頁/共64頁

在暴露評價中還常常使用一些參考數(shù)據(jù)估算人體對各種環(huán)境介質(zhì)的攝入量。例如：體質(zhì)量為70kg的成人在休息狀態(tài)下的空氣吸入量為5m3/8h，在中等體力勞動時為10m3/8h；每日飲水量成人（70kg體質(zhì)量）為1.4L/d，兒童（10kg體質(zhì)量）為1L/d。第48頁/共64頁

（四）危險特征分析

危險特征分析（riskcharacterization）是定量危險度評價的最后一步，也是危險管理的第一步。它通過綜合暴露評價和劑量—反應(yīng)關(guān)系評定的結(jié)果，分析判斷人群受到某種危害的可能性大小，并對其可信程度或不確定性加以闡述，最終以正規(guī)的文件形式提供給危險管理人員，作為他們進(jìn)行危險決策的依據(jù)。第49頁/共64頁

危險特征分析主要步驟對前三階段的結(jié)果進(jìn)行綜合分析危險度分析評定結(jié)果的書面總結(jié)第50頁/共64頁影響健康危險度評價的一些因素因素說明低劑量外推外推過程中產(chǎn)生的不確定因素很多，是影響健康危險度評價的主要環(huán)節(jié)人群變異使用標(biāo)準(zhǔn)的暴露參數(shù)會低估對易感人群的實際危險度，而過分考慮易感人群會高估人群整體的危險度。暴露變異使用模型或?qū)嶋H測量都不能完全反映實際的暴露情況多種暴露的同時存在一般危險度評價時往往只針對一種暴露因子，很少考慮同時存在的其他暴露因子種屬差異一般假定人是最敏感的種屬，因此會高估實際的危險度統(tǒng)計學(xué)處理統(tǒng)計學(xué)上有意義并不意味著有生物學(xué)意義，反之亦然。第51頁/共64頁

對于已知或可疑的致癌物，EPA提出終生得癌的超額危險度為10-4～10-6時的濃度或劑量為可接受的暴露水平。超額危險度低于10-6時，通常危險管理的必要性不大。而當(dāng)其大于10-4時，就必須采取必要的危險管理措施。第52頁/共64頁三、環(huán)境健康危險度評價的新課題（一）對低劑量暴露生物效應(yīng)的解釋

低劑量暴露的生物效應(yīng)，特別是低劑量暴露的興奮效應(yīng)（hormesis）是長期以來人們關(guān)注的一個話題。低