安全性和健康危險(xiǎn)評(píng)價(jià)馬增嶺

會(huì)計(jì)學(xué)1安全性和健康危險(xiǎn)評(píng)價(jià)馬增嶺第一節(jié)

化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià) 一、基本概念 二、安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容 三、國(guó)內(nèi)外的化學(xué)物安全性評(píng)價(jià)法規(guī)

第二節(jié)

環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) 一、概述 二、環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的基本步驟 三、環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的新課題

本章內(nèi)容第1頁(yè)/共64頁(yè)第一節(jié)環(huán)境化學(xué)物的

安全性評(píng)價(jià)

一、基本概念

1.安全（safe） 指某種化學(xué)物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生任何損害，包括急性中毒、慢性中毒以及致癌、致畸等遠(yuǎn)期或潛在危害。

2.安全性（safety） 一種相對(duì)的概念，指在一定的暴露下無(wú)危險(xiǎn)或危險(xiǎn)度很低，其危險(xiǎn)度可被社會(huì)所接受。

返回本章目錄第2頁(yè)/共64頁(yè)3.實(shí)際安全劑量（virtualsafedose,VSD）與可接受危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的暴露劑量稱(chēng)為實(shí)際安全劑量(virtualsafedose，VSD)。例如在終生致癌試驗(yàn)中，引起腫瘤發(fā)生率接近或相當(dāng)于可接受的危險(xiǎn)度的化學(xué)物劑量即可作為這種化學(xué)物致癌作用的實(shí)際安全劑量。第3頁(yè)/共64頁(yè)4.安全性評(píng)價(jià)（safetyevaluation）通過(guò)規(guī)定的毒理學(xué)試驗(yàn)程序和方法以及對(duì)人群效應(yīng)的觀察，評(píng)價(jià)某種化學(xué)物的毒性及其潛在危害，進(jìn)而提出在通常的暴露條件下該物質(zhì)對(duì)人體健康是否安全及安全接觸限量。安全性評(píng)價(jià)的目的是確保該化學(xué)物在生產(chǎn)和使用中產(chǎn)生最大效益，同時(shí)將其對(duì)生態(tài)環(huán)境和人類(lèi)健康的危害降至最低。第4頁(yè)/共64頁(yè)

二、安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容

（一）準(zhǔn)備工作（二）安全性評(píng)價(jià)的程序（三）安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則（四）安全性評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題第5頁(yè)/共64頁(yè)

（一）準(zhǔn)備工作1.收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料：?受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)?組成成分和雜質(zhì)?理化性質(zhì)?化學(xué)物的定量分析方法?原料和中間體第6頁(yè)/共64頁(yè)2.了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量，化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益和人群健康效益等，這些將為毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)等提供參考第7頁(yè)/共64頁(yè)3.選用人類(lèi)實(shí)際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗(yàn)?一般來(lái)說(shuō)，用于毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的受試物應(yīng)采用工業(yè)品或市售商品，而不是純化學(xué)品，以反映人體實(shí)際接觸的情況?當(dāng)需要確定該化學(xué)品的毒性來(lái)源于化學(xué)物質(zhì)還是所含雜質(zhì)時(shí)，通常采用純品和應(yīng)用品分別試驗(yàn)，將其結(jié)果進(jìn)行比較。如急性毒性試驗(yàn)的受試農(nóng)藥應(yīng)包括原藥和制劑。第8頁(yè)/共64頁(yè)4.選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求?動(dòng)物的種類(lèi)對(duì)受試物的代謝方式應(yīng)盡可能于人類(lèi)相近。如哺乳動(dòng)物大鼠、小鼠等?最好采用純系動(dòng)物或內(nèi)部雜交動(dòng)物和第一代雜交動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。第9頁(yè)/共64頁(yè)

（二）安全性評(píng)價(jià)的程序

安全性評(píng)價(jià)首先是對(duì)化學(xué)物進(jìn)行毒性鑒定，通過(guò)一系列的毒理學(xué)試驗(yàn)測(cè)試該化學(xué)物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒作用包括特殊毒性作用，從而評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)該化學(xué)物對(duì)人體可能造成的危害。我國(guó)對(duì)化學(xué)品的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)通?？蓜澐譃樗膫€(gè)階段。第10頁(yè)/共64頁(yè)?急性毒性試驗(yàn)?致突變?cè)囼?yàn)?亞慢性毒性、生殖與發(fā)育毒性、代謝試驗(yàn)?慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序包括四個(gè)階段第11頁(yè)/共64頁(yè)1.第一階段（急性毒性試驗(yàn)）

主要根據(jù)人體可能的暴露途徑,選擇經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道的染毒途徑進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，獲得LD50或LC50。農(nóng)藥等有可能與皮膚或眼接觸的化學(xué)物需進(jìn)行皮膚刺激試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn)和皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)。對(duì)呼吸道有刺激作用的化學(xué)物還應(yīng)進(jìn)行吸入刺激閾濃度試驗(yàn)。通過(guò)急性毒性試驗(yàn)，可對(duì)化學(xué)物的毒性作出初步的估計(jì)并確定其急性毒作用特征，為急性毒性定級(jí)、進(jìn)一步試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和毒性判定指標(biāo)的選擇提供依據(jù)。第12頁(yè)/共64頁(yè)

2.第二階段（致突變?cè)囼?yàn)）

一般包括①原核細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)，如Ames試驗(yàn)或大腸桿菌試驗(yàn)或枯草桿菌試驗(yàn)；②真核細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，如微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析；如實(shí)驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，可在DNA修復(fù)合成試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化等試驗(yàn)中再選兩項(xiàng)進(jìn)行最后的綜合評(píng)價(jià)。通過(guò)致突變?cè)囼?yàn)，可對(duì)受試物的潛在遺傳危害性作出評(píng)價(jià)并預(yù)測(cè)其致癌性。第13頁(yè)/共64頁(yè)染色體畸變?cè)囼?yàn)第14頁(yè)/共64頁(yè)微核試驗(yàn)結(jié)果第15頁(yè)/共64頁(yè)3.第三階段（亞慢性毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)、

生殖試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)）

亞慢性毒性試驗(yàn)一般要求進(jìn)行90天，用于了解較長(zhǎng)期反復(fù)染毒受試化學(xué)物后對(duì)動(dòng)物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評(píng)估對(duì)人體健康可能引起的潛在危害，估計(jì)最大無(wú)作用劑量。

致畸試驗(yàn)用于確定受試物的胚胎毒作用以及對(duì)胎仔的致畸作用。生殖試驗(yàn)一般要求進(jìn)行兩代，以判斷受試物對(duì)生殖過(guò)程的影響。代謝試驗(yàn)是了解化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄特點(diǎn)，有無(wú)蓄積性以及毒作用的可能靶器官和組織。第16頁(yè)/共64頁(yè)4.第四階段（慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)）

這兩項(xiàng)試驗(yàn)常結(jié)合進(jìn)行。慢性毒性試驗(yàn)的目的在于確定化學(xué)物的最大無(wú)作用劑量，并綜合上述試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)受試物的安全性作出評(píng)價(jià)，進(jìn)而提出人體安全的攝入量水平。致癌試驗(yàn)用于確定受試物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致癌性。第17頁(yè)/共64頁(yè)（三）安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選用原則

在毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)時(shí)，需根據(jù)受試物質(zhì)的種類(lèi)來(lái)選擇進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)試驗(yàn)，不同的化學(xué)物所選擇的試驗(yàn)不同。我國(guó)對(duì)不同類(lèi)型化學(xué)物規(guī)定有相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)程序，對(duì)需要進(jìn)行的試驗(yàn)種類(lèi)作出了規(guī)定。第18頁(yè)/共64頁(yè)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的選用原則（1）根據(jù)受試物質(zhì)的種類(lèi)選擇相應(yīng)的程序（2）遵循分階段試驗(yàn)的原則（不同評(píng)價(jià)程序?qū)Χ拘栽囼?yàn)劃分的階段性要求不同）一般來(lái)說(shuō)，投產(chǎn)之前或登記、銷(xiāo)售之前，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗(yàn)第19頁(yè)/共64頁(yè)凡屬我國(guó)首創(chuàng)的化學(xué)物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試，特別是對(duì)其中產(chǎn)量較大、使用面積廣、接觸機(jī)會(huì)較多或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段的試驗(yàn)。第20頁(yè)/共64頁(yè)對(duì)于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)及含量均與國(guó)外產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項(xiàng)急性毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)進(jìn)行核對(duì)，如實(shí)驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外產(chǎn)品或文獻(xiàn)資料一致，一般不再繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，可參考國(guó)外有關(guān)資料或規(guī)定進(jìn)行評(píng)價(jià)。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外資料或產(chǎn)品不同，必須完成第一、二階段的實(shí)驗(yàn)。第21頁(yè)/共64頁(yè)《工業(yè)化學(xué)品毒性鑒定規(guī)范》中規(guī)定：

①新工業(yè)化學(xué)品一般應(yīng)進(jìn)行上述四個(gè)階段的試驗(yàn)。 ②引進(jìn)國(guó)外的生產(chǎn)技術(shù)，生產(chǎn)國(guó)外已登記生產(chǎn)和應(yīng)用的工業(yè)化學(xué)品，國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)單位證明所生產(chǎn)的產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、主要雜質(zhì)成分及含量均與國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品一致時(shí)，可先進(jìn)行第一階段和第二階段的有關(guān)試驗(yàn)項(xiàng)目。如試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品一致時(shí)，可以不再繼續(xù)進(jìn)行第三、第四階段試驗(yàn)。 ③凡將兩種以上已生產(chǎn)和使用的化學(xué)品混配成新的制劑時(shí)，一般應(yīng)先進(jìn)行急性聯(lián)合毒性試驗(yàn)，如果有明顯的協(xié)同作用，則根據(jù)具體情況再進(jìn)行其他必要的毒性試驗(yàn)。 ④如動(dòng)物急性經(jīng)口染毒劑量達(dá)5000mg/kg體質(zhì)量時(shí)，未出現(xiàn)死亡，就不要再進(jìn)行更高劑量的試驗(yàn)。 ⑤如動(dòng)物急性經(jīng)皮膚涂敷劑量達(dá)4000mg/kg體質(zhì)量時(shí)，未出現(xiàn)死亡，就不要再進(jìn)行更高劑量的試驗(yàn)。 ⑥如果以10mg/L染毒2小時(shí)，試驗(yàn)動(dòng)物沒(méi)有出現(xiàn)與受試物有關(guān)的死亡，就不再進(jìn)行高濃度試驗(yàn)?；蛴捎诒昏b定化學(xué)品的理化性質(zhì)如溶解性等，不可能進(jìn)行上述濃度的急性吸入，可采用該物質(zhì)能達(dá)到的最大濃度進(jìn)行試驗(yàn)。在上述濃度，試驗(yàn)動(dòng)物沒(méi)有出現(xiàn)與受試物有關(guān)的死亡，就不再進(jìn)行高濃度試驗(yàn)。 ⑦急性皮膚和眼黏膜刺激試驗(yàn)，如被鑒定工業(yè)化學(xué)品為pH＜2的強(qiáng)酸，或者pH＞11的強(qiáng)堿，均提示為強(qiáng)烈的腐蝕劑，則不應(yīng)再進(jìn)行皮膚和黏膜的刺激試驗(yàn)。 ⑧在致畸試驗(yàn)和繁殖毒性試驗(yàn)中，被鑒定工業(yè)化學(xué)品劑量達(dá)1000mg/kg體質(zhì)量時(shí)，動(dòng)物沒(méi)有出現(xiàn)任何效應(yīng)時(shí)，可免去進(jìn)一步試驗(yàn)。第22頁(yè)/共64頁(yè)（四）安全性評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)

應(yīng)注意的問(wèn)題

由于種屬以及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等的差異，在對(duì)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)，應(yīng)盡可能考慮多方面的影響因素，作出客觀的結(jié)論。第23頁(yè)/共64頁(yè)三、國(guó)內(nèi)外的化學(xué)物安全性評(píng)價(jià)法規(guī)20世紀(jì)初葉以來(lái)，美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等一些國(guó)家開(kāi)始了醫(yī)療衛(wèi)生方面的專(zhuān)向立法工作，陸續(xù)制訂和頒布了關(guān)于有毒化學(xué)品的管理法規(guī)。美國(guó)于1906年頒布了第一部管理化學(xué)品危害的聯(lián)邦法律《食品和藥品法》(FoodandDrugAct)。在此基礎(chǔ)上，于1938年又頒布了《食品、藥品和化妝品法》,并在其后進(jìn)行了多次修訂。1972年，美國(guó)頒布《殺蟲(chóng)劑、殺菌劑和殺鼠劑法》（FIFRA）。經(jīng)濟(jì)與發(fā)展合作組織（OECD）于1982年頒布了《化學(xué)物品管理法》，提出了一整套毒理試驗(yàn)指南、良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范和化學(xué)物投放市場(chǎng)前安全性評(píng)價(jià)資料的最低要求，對(duì)新化學(xué)物實(shí)行統(tǒng)一的管理辦法。第24頁(yè)/共64頁(yè)我國(guó)化學(xué)物（品）毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)工作的歷史

我國(guó)對(duì)化學(xué)物的毒性鑒定及毒理學(xué)試驗(yàn)開(kāi)始于20世紀(jì)50年代。隨著改革開(kāi)放、國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展，制訂化學(xué)物質(zhì)安全性評(píng)價(jià)體系和立法管理取得了突破性的進(jìn)展。

●1983年，衛(wèi)生部公布《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序（試行）》。1994年，衛(wèi)生部發(fā)布國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。

●1987年，衛(wèi)生部發(fā)布了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法》。該標(biāo)準(zhǔn)適用于在我國(guó)生產(chǎn)和銷(xiāo)售的一切化妝品原料和化妝品產(chǎn)品，具體規(guī)定了對(duì)化妝品原料和產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)程序和有關(guān)毒性實(shí)驗(yàn)方法。同年，國(guó)務(wù)院發(fā)布《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》，對(duì)各種易爆、易燃物質(zhì)，有毒、有腐蝕的化學(xué)品加強(qiáng)管理，其中有規(guī)定化學(xué)危險(xiǎn)物品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向?qū)徟块T(mén)提交包括化學(xué)物的毒性資料在內(nèi)的一批文件。第25頁(yè)/共64頁(yè)

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1988年，衛(wèi)生部于頒布了《新藥（西藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》，對(duì)毒理研究的技術(shù)提出了明確的要求。

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1991年，衛(wèi)生部和農(nóng)業(yè)部頒布了《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。

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1995年，我國(guó)頒布了《中華人民共和國(guó)食品衛(wèi)生法》。與此法配套頒布了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布了中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗(yàn)方法》。

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2003年，國(guó)家環(huán)境保護(hù)總局發(fā)布《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理辦法》。

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2004年，國(guó)家環(huán)境保護(hù)總局頒布環(huán)境保護(hù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《化學(xué)品測(cè)試導(dǎo)則》，《新化學(xué)物質(zhì)危害評(píng)估導(dǎo)則》。第26頁(yè)/共64頁(yè)

本辦法所稱(chēng)新化學(xué)物質(zhì)，是指在申報(bào)時(shí)，尚未在中華人民共和國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)或者進(jìn)口的化學(xué)物質(zhì)。國(guó)家環(huán)境保護(hù)總局負(fù)責(zé)收錄并適時(shí)公布已在中華人民共和國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)或者進(jìn)口的化學(xué)物質(zhì)名單。申報(bào)人應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)前或者進(jìn)口前向國(guó)家環(huán)境保護(hù)總局化學(xué)品登記中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)登記中心）提交新化學(xué)物質(zhì)申報(bào)表、測(cè)試數(shù)據(jù)報(bào)告和測(cè)試機(jī)構(gòu)的資質(zhì)證明等資料。申報(bào)表的內(nèi)容包括所申報(bào)化學(xué)物質(zhì)的名稱(chēng)、分子結(jié)構(gòu)、測(cè)試方法、用途、年生產(chǎn)或進(jìn)口量、物理-化學(xué)性質(zhì)、毒理學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)特性、事故預(yù)防和應(yīng)急措施、污染預(yù)防和消除方法、廢棄物處置措施等。在中國(guó)境外完成測(cè)試數(shù)據(jù)的，完成測(cè)試數(shù)據(jù)的境外測(cè)試機(jī)構(gòu)必須獲得所在國(guó)家主管機(jī)關(guān)的認(rèn)可。新化學(xué)物質(zhì)的生態(tài)毒理學(xué)數(shù)據(jù)必須包括在中國(guó)境內(nèi)用中國(guó)的供試生物完成的測(cè)試數(shù)據(jù)?！爸袊?guó)的供試生物”是指在我國(guó)境內(nèi)培育繁殖、符合技術(shù)要求、用于特定實(shí)驗(yàn)的生物。包括劍尾魚(yú)、斑馬魚(yú)和活性污泥等。其他供試生物具體要求見(jiàn)《化學(xué)品測(cè)試導(dǎo)則》（HJ/T153-2004）中規(guī)范性引用文件《化學(xué)品測(cè)試方法》。

新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理辦法（2003年10月15日起施行）第27頁(yè)/共64頁(yè)

四、良好實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范

良好實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范（goodlaboratorypractice,GLP)廣義上是指嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)室管理（包括實(shí)驗(yàn)室建設(shè)、設(shè)備和人員條件、各種管理制度和操作規(guī)程，以及實(shí)驗(yàn)室及其出證資格的認(rèn)可等）的一整套規(guī)章制度。包括對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作、記錄、報(bào)告、監(jiān)督等整個(gè)環(huán)節(jié)和實(shí)驗(yàn)室的規(guī)范要求。第28頁(yè)/共64頁(yè)GLP最早起源于藥品研究。與GCP（藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范）和GMP（藥品良好生產(chǎn)過(guò)程）相對(duì)應(yīng)，藥品GLP是指藥品非臨床（或臨床前）研究的質(zhì)量管理規(guī)范。藥品的非臨床（臨床前）研究主要指在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)和藥理、藥效學(xué)評(píng)價(jià)（包括藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)研究），故此GLP即指從事藥品非臨床研究的實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范。其后，GLP的概念逐漸擴(kuò)展到其他有毒有害物質(zhì)（如農(nóng)藥、環(huán)境和食品污染物、工業(yè)毒物、射線等）的實(shí)驗(yàn)室安全性評(píng)價(jià)，以及各類(lèi)健康相關(guān)產(chǎn)品（食品和保健食品、化妝品、涉水產(chǎn)品、消毒產(chǎn)品等）的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)（包括安全性和功效學(xué)評(píng)價(jià)）、甚至還包括了對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)室大部分檢驗(yàn)工作的管理。因此，可以說(shuō)目前GLP的范圍已經(jīng)覆蓋了與人類(lèi)健康有關(guān)的所有實(shí)驗(yàn)室研究工作，并有進(jìn)一步向與整個(gè)環(huán)境和生物圈有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室研究工作擴(kuò)展的趨勢(shì)。第29頁(yè)/共64頁(yè)（一）國(guó)內(nèi)外GLP的發(fā)展歷史和現(xiàn)狀

發(fā)達(dá)國(guó)家在二十世紀(jì)六、七十年代即開(kāi)始正式發(fā)展和實(shí)施GLP。如美國(guó)FDA在1979年即制定并發(fā)布了第一部藥品GLP。日本于1982年由厚生省藥物局發(fā)布第一部藥品GLP，經(jīng)修訂后于1997年3月26日以厚生省令正式頒布。目前已實(shí)施GLP制度的有美、日、英、德、荷蘭、瑞典和瑞士等國(guó)家。其中英、德等國(guó)只制定了一部通用型（即適用于藥品、農(nóng)藥和毒物等）的GLP，而美、日等國(guó)則根據(jù)其有關(guān)法律制定了不同的GLP。如美國(guó)是由FDA和EPA制定了兩部主要的GLP；而日本則已制定和發(fā)布了6種GLP，分別適用于藥品（厚生?。?、動(dòng)物用藥品、飼料添加物和農(nóng)藥（農(nóng)林水產(chǎn)?。?、以及化學(xué)物質(zhì)（兩種，即按化審法由厚生省和通產(chǎn)省制定一部，按安衛(wèi)法由勞動(dòng)省制定一部）。我國(guó)于二十世紀(jì)八十年代末和九十年代初相繼開(kāi)展了藥品和其他相關(guān)產(chǎn)品、毒物的GLP研究和實(shí)施工作。1993年12月以國(guó)家科委主任令形式發(fā)布《藥品非臨床研究管理規(guī)定（試行）》，經(jīng)幾年試用和修訂后于1999年10月由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局第14號(hào)令發(fā)布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（試行），并已開(kāi)展對(duì)全國(guó)GLP實(shí)驗(yàn)室的認(rèn)證工作。衛(wèi)生部于1999年3月發(fā)布了《衛(wèi)生部健康相關(guān)產(chǎn)品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)工作制度》和《衛(wèi)生部健康相關(guān)產(chǎn)品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定與管理辦法》；2000年1月發(fā)布《衛(wèi)生部健康相關(guān)產(chǎn)品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定與管理規(guī)范》；2000年11月發(fā)布《化學(xué)品毒性鑒定管理規(guī)范》（包括化學(xué)品毒性鑒定實(shí)驗(yàn)室條件及工作準(zhǔn)則，即GLP）；2001年6月發(fā)布《化學(xué)品毒性鑒定機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)證工作程序》和《化學(xué)品毒性鑒定機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)》。國(guó)家環(huán)境保護(hù)總局于2004年頒布環(huán)境保護(hù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《化學(xué)品測(cè)試合格實(shí)驗(yàn)室導(dǎo)則》。第30頁(yè)/共64頁(yè)

（二）GLP的基本內(nèi)容

對(duì)于承擔(dān)不同產(chǎn)品或化學(xué)物檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室的GLP，其內(nèi)容和要求亦不完全相同，但GLP的基本原則、要求與內(nèi)容是相似的。實(shí)施GLP的主要目的是提高實(shí)驗(yàn)室研究與檢驗(yàn)工作的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。一般而言，GLP通常包括以下幾個(gè)主要部分： ▲對(duì)組織機(jī)構(gòu)和人員的要求 ▲對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)施、儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料的要求 ▲標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（StandardOperatingProcedures

，SOP） ▲對(duì)研究工作實(shí)施過(guò)程的要求 ▲對(duì)檔案及其管理工作的要求 ▲實(shí)驗(yàn)室資格認(rèn)證及監(jiān)督檢查第31頁(yè)/共64頁(yè)第二節(jié)環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

一、概述 人們?cè)谌粘Ｉ钪凶杂X(jué)或不自覺(jué)地通過(guò)食物、空氣和水等接觸各種物理性、化學(xué)性或生物性的有害因子，因此很想知道這些因子是否會(huì)對(duì)健康造成危害，如果有危害，其嚴(yán)重性和發(fā)生的概率如何，環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)就是為滿(mǎn)足人們的這些需求而產(chǎn)生的。返回本章目錄第32頁(yè)/共64頁(yè)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（riskassessment）

又稱(chēng)為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。對(duì)環(huán)境因素的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)包括兩部分：①環(huán)境因素對(duì)健康影響的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（health-basedriskassessment），又稱(chēng)健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（healthriskassessment）；②環(huán)境因素對(duì)環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)影響的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（environment-basedriskassessment）。第33頁(yè)/共64頁(yè)二、環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的基本步驟

危害鑒定受評(píng)化學(xué)物質(zhì)是否對(duì)健康有害？流行病學(xué)資料動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料體外實(shí)驗(yàn)資料構(gòu)效關(guān)系資料劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

不同暴露水平下有害效應(yīng)的發(fā)生如何？收集定量的毒性資料建立劑量反應(yīng)關(guān)系由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)向人外推暴露評(píng)價(jià)不同情況下的實(shí)際和預(yù)計(jì)暴露如何？暴露人群

暴露途徑

暴露的程度

危險(xiǎn)特征分析有害效應(yīng)在人群發(fā)生的概率如何？估計(jì)有害效應(yīng)發(fā)生的可能性評(píng)價(jià)各階段的不確定性因素對(duì)健康危險(xiǎn)評(píng)定作總結(jié)第34頁(yè)/共64頁(yè)

（一）危害鑒定

危害鑒定（hazardidentification）屬于定性的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，它要回答是否有證據(jù)表明受評(píng)化學(xué)物質(zhì)會(huì)對(duì)暴露人群的健康產(chǎn)生危害的問(wèn)題。流行病學(xué)研究、病例報(bào)告、臨床研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究可提供這方面的信息。

第35頁(yè)/共64頁(yè)1.流行病學(xué)研究資料第36頁(yè)/共64頁(yè)

一個(gè)理想的流行病學(xué)資料應(yīng)有明確的研究目的，研究設(shè)計(jì)周密，對(duì)人群的選擇條件有必要的描述，對(duì)重要的混雜因素如吸煙、年齡、性別等有必要的說(shuō)明。此外，它還應(yīng)對(duì)研究的背景資料和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理方法有明確的說(shuō)明。

第37頁(yè)/共64頁(yè)

與流行病學(xué)研究相比，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究可在較好的控制條件下進(jìn)行暴露和健康效應(yīng)的測(cè)定。對(duì)于一些缺乏流行病學(xué)研究資料的化學(xué)物質(zhì)或尚未投入市場(chǎng)新型化學(xué)物質(zhì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的資料就成了唯一的選擇。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也存在著一些局限性，如由于種屬差異而向人外推和由高劑量向人群實(shí)際暴露水平外推時(shí)產(chǎn)生的不確定性，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)環(huán)境和固有的遺傳因素造成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的差異可能明顯小于人群中實(shí)際出現(xiàn)的差異等。2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究資料第38頁(yè)/共64頁(yè)EPA、IARC與EEC的致癌物分類(lèi)比較第39頁(yè)/共64頁(yè)

（二）劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

劑量–反應(yīng)關(guān)系評(píng)定(dose-responseassessment)是通過(guò)人群研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的資料，確定適合于人的劑量–反應(yīng)曲線，并由此計(jì)算出評(píng)估危險(xiǎn)人群在某種暴露劑量下的危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)值。

1.非致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

2.致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

第40頁(yè)/共64頁(yè)1.非致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

一般采用不確定系數(shù)法推導(dǎo)出可接受的安全水平（acceptablesafetylevel，ASL）。因管理目的和內(nèi)容的不同,ASL在不同的管理部門(mén)被稱(chēng)作參考劑量（referencedose，RfD）、實(shí)際的安全劑量(virtuallysafedose，VSD)、可接受的日攝入量（acceptabledailyintake，ADI）、最大容許濃度(maximumallowableconcentration，MAC)或估計(jì)的人群效應(yīng)閾值(estimatedpopulationthresholdforhuman,EPT-H)等。美國(guó)EPA將RfD定義為：人群（包括敏感亞群）終生暴露后不會(huì)產(chǎn)生可預(yù)測(cè)的有害效應(yīng)的日平均暴露水平估計(jì)值。第41頁(yè)/共64頁(yè)RfD的推導(dǎo)過(guò)程一般可分為兩個(gè)步驟。首先，在充分收集現(xiàn)有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和人群流行病學(xué)研究資料的基礎(chǔ)上，選擇可用于劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定的關(guān)鍵研究(criticalstudy)。從該研究中得出關(guān)鍵效應(yīng)（criticaleffect）及其N(xiāo)OAEL或觀察到該有害效應(yīng)的最低劑量水平(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)。將這些值除以相應(yīng)的不確定系數(shù)(uncertaintyfactor，UF)，即可計(jì)算出RfD。第42頁(yè)/共64頁(yè)RfD的計(jì)算公式

RfD=NOAEL或LOAEL/UF

UF包括的內(nèi)容有：(1)人群中的個(gè)體差異，一般取10；(2)動(dòng)物長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)的資料向人的外推，一般取10；(3)由亞慢性實(shí)驗(yàn)資料推導(dǎo)慢性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一般取10；(4)用LOAEL代替NOAEL時(shí)，一般取10；(5)實(shí)驗(yàn)資料不完整時(shí)，一般取10。第43頁(yè)/共64頁(yè)

對(duì)必需微量元素的非致癌毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，如果選用的不確定系數(shù)過(guò)大，結(jié)果會(huì)限制必需微量元素的攝入量，不能滿(mǎn)足機(jī)體生理功能的需求而造成微量元素缺乏。因此，對(duì)于必需微量元素的健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)，必須綜合考慮攝入過(guò)量和攝入不足可能帶來(lái)的危害。必需微量元素一般都有人群資料，因此種間變異的不確定系數(shù)采用1，總的不確定系數(shù)常采用10或小于10。第44頁(yè)/共64頁(yè)2.致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

致癌物的劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)一般包括：①選取合適的資料；②利用高劑量向低劑量的外推模型推導(dǎo)低劑量暴露下可能的危險(xiǎn)度估計(jì)值；③將由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料得出的危險(xiǎn)度估計(jì)值轉(zhuǎn)換為人的相應(yīng)值。第45頁(yè)/共64頁(yè)

（三）暴露評(píng)價(jià)

暴露評(píng)價(jià)（exposureassessment）是健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵步驟。通過(guò)暴露評(píng)價(jià)可以測(cè)量或估計(jì)人群對(duì)某一化學(xué)物質(zhì)暴露的強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時(shí)間，也可以預(yù)測(cè)新型化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入環(huán)境后可能造成的暴露水平。一般可通過(guò)測(cè)定環(huán)境中有害物質(zhì)的水平（即外暴露量）初步了解人群的暴露情況。第46頁(yè)/共64頁(yè)

為降低評(píng)價(jià)中的一些不確定因素，較準(zhǔn)確地對(duì)暴露水平作出判斷，可通過(guò)測(cè)量?jī)?nèi)暴露劑量和生物有效劑量，如分析血、尿、頭發(fā)或其它生物材料中的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，掌握有害物質(zhì)實(shí)際進(jìn)入或作用于人體的量。這些指標(biāo)的最大優(yōu)點(diǎn)是它們可減少在估計(jì)不同途徑暴露時(shí)的許多假定因素，消除不同環(huán)境介質(zhì)對(duì)生物利用度的影響。第47頁(yè)/共64頁(yè)

在暴露評(píng)價(jià)中還常常使用一些參考數(shù)據(jù)估算人體對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)的攝入量。例如：體質(zhì)量為70kg的成人在休息狀態(tài)下的空氣吸入量為5m3/8h，在中等體力勞動(dòng)時(shí)為10m3/8h；每日飲水量成人（70kg體質(zhì)量）為1.4L/d，兒童（10kg體質(zhì)量）為1L/d。第48頁(yè)/共64頁(yè)

（四）危險(xiǎn)特征分析

危險(xiǎn)特征分析（riskcharacterization）是定量危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的最后一步，也是危險(xiǎn)管理的第一步。它通過(guò)綜合暴露評(píng)價(jià)和劑量—反應(yīng)關(guān)系評(píng)定的結(jié)果，分析判斷人群受到某種危害的可能性大小，并對(duì)其可信程度或不確定性加以闡述，最終以正規(guī)的文件形式提供給危險(xiǎn)管理人員，作為他們進(jìn)行危險(xiǎn)決策的依據(jù)。第49頁(yè)/共64頁(yè)

危險(xiǎn)特征分析主要步驟對(duì)前三階段的結(jié)果進(jìn)行綜合分析危險(xiǎn)度分析評(píng)定結(jié)果的書(shū)面總結(jié)第50頁(yè)/共64頁(yè)影響健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的一些因素因素說(shuō)明低劑量外推外推過(guò)程中產(chǎn)生的不確定因素很多，是影響健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的主要環(huán)節(jié)人群變異使用標(biāo)準(zhǔn)的暴露參數(shù)會(huì)低估對(duì)易感人群的實(shí)際危險(xiǎn)度，而過(guò)分考慮易感人群會(huì)高估人群整體的危險(xiǎn)度。暴露變異使用模型或?qū)嶋H測(cè)量都不能完全反映實(shí)際的暴露情況多種暴露的同時(shí)存在一般危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)時(shí)往往只針對(duì)一種暴露因子，很少考慮同時(shí)存在的其他暴露因子種屬差異一般假定人是最敏感的種屬，因此會(huì)高估實(shí)際的危險(xiǎn)度統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義并不意味著有生物學(xué)意義，反之亦然。第51頁(yè)/共64頁(yè)

對(duì)于已知或可疑的致癌物，EPA提出終生得癌的超額危險(xiǎn)度為10-4～10-6時(shí)的濃度或劑量為可接受的暴露水平。超額危險(xiǎn)度低于10-6時(shí)，通常危險(xiǎn)管理的必要性不大。而當(dāng)其大于10-4時(shí)，就必須采取必要的危險(xiǎn)管理措施。第52頁(yè)/共64頁(yè)三、環(huán)境健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的新課題（一）對(duì)低劑量暴露生物效應(yīng)的解釋

低劑量暴露的生物效應(yīng)，特別是低劑量暴露的興奮效應(yīng)（hormesis）是長(zhǎng)期以來(lái)人們關(guān)注的一個(gè)話題。低