中藥新制劑質(zhì)量標準的制定及穩(wěn)定性

第八章

中藥新制劑質(zhì)量標準的制定及穩(wěn)定性

中藥新制劑與天然藥物注冊分類天然藥物研究的技術要求中藥新制劑的研發(fā)問題及質(zhì)量標準制定考慮因素中藥新制劑穩(wěn)定性創(chuàng)新藥的現(xiàn)狀藥物創(chuàng)新基礎薄弱過多關注對化學物質(zhì)的創(chuàng)新，忽視臨床應用價值未充分認識到創(chuàng)新藥研究的最大風險在臨床研究階段藥品管理法藥品注冊管理辦法藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范藥品管理法實施條例中藥品種保護條例藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范藥品標簽和說明書管理規(guī)定藥品進口、藥材管理辦法藥品包裝材料和容器管理辦法規(guī)章（局令）規(guī)范性文件法律行政法規(guī)藥品注冊管理法規(guī)體系藥品注冊管理法規(guī)體系■其他規(guī)范性文件中藥品種保護指導原則生物制品相關管理要求醫(yī)院制劑注冊管理辦法（試行）等附件1：天然藥物注冊管理補充規(guī)定（征求意見稿）附件2：天然藥物研究技術要求（征求意見稿）天然藥物應保證上市藥品批與批之間質(zhì)量的穩(wěn)定均一可控，明確全過程質(zhì)量控制的方法和條件，盡量闡明所含化學成分。天然藥物處方組成鼓勵采用提取物。提取物應建立質(zhì)量標準，包括所用原料的質(zhì)量標準，明確從原料至提取物的生產(chǎn)工藝及關鍵參數(shù)。天然藥物所用原料（植物、動物、礦物）應建立質(zhì)量標準，明確原料基原、產(chǎn)地、采收條件、產(chǎn)地加工和質(zhì)控方法及保存條件，說明資源狀況。使用中國藥典收載的中藥材為原料的，可以直接采用藥典標準。天然藥物的生產(chǎn)工藝應明確原料前處理方法，明確提取、分離、純化等工藝步驟的方法、條件和關鍵參數(shù)，說明輔料的質(zhì)控方法和使用情況，提供保證質(zhì)量穩(wěn)定性的研究資料。生產(chǎn)工藝的確定應符合其所含化學成分性質(zhì)的要求，并能從有效性或安全性方面說明工藝路線的合理性。未在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物中提取的有效部位，所含有效成分或活性成分的含量限度和控制應有充分合理的依據(jù)，并能保證其質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。天然藥物復方制劑應采用主要藥效學試驗證明處方組成的藥效學作用和組方的合理性，必要時應說明處方組成之間的相互作用。天然藥物應進行體內(nèi)過程研究，以有效成分或活性成分進行體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄研究，了解其基本藥代動力學特點。天然藥物應提供充分的有效性和安全性研究資料，并進行作用機理研究。有人用歷史的原料、提取物和制劑，其人用歷史及既往文獻研究可作為臨床前安全性評價的參考依據(jù)。天然藥物研究技術要求

（一）藥材生產(chǎn)

（二）天然藥物提取物（三）天然藥物制劑（四）質(zhì)量研究1、對天然藥物用原料及提取物應進行深入而系統(tǒng)的化學成份及活性成分研究。2、應提供提取物的成分組成及主要化學成分的化學結(jié)構(gòu)（包括立體結(jié)構(gòu)）及理化性質(zhì)等研究資料，并結(jié)合試驗研究或文獻資料闡明主要化學成分的安全性及有效性。3、應采用與擬申請適應癥直接相關的模型和指標進行有效成分的研究，基本明確有效成分。（五）質(zhì)量標準1、應當建立天然藥物原料、提取物及制劑的質(zhì)量標準。2、質(zhì)量標準中應建立較全面反映藥品質(zhì)量的檢測項目，體現(xiàn)與藥品安全性及有效性的關聯(lián)，體現(xiàn)原料、提取物及制劑的特點，體現(xiàn)質(zhì)量研究的進展等。3、應參照《中國藥典》的格式和規(guī)范，撰寫原料、提取物及制劑的質(zhì)量標準，并提供相應的質(zhì)量標準起草說明。（五）質(zhì)量標準4、質(zhì)量標準中所用檢測方法的方法學研究應參照《中國藥典》附錄“中藥質(zhì)量分析方法驗證指導原則”進行研究。5、應建立能定性反映出提取物或原料特點的專屬性鑒別項。復方制劑質(zhì)量標準中的鑒別項應能體現(xiàn)所有原料或提取物的特點。必要時，應建立區(qū)別于易混淆原料或提取物的專屬性鑒別方法。用于鑒別的指紋圖譜，可采用對照提取物對照等方法。若所用原料為《中國藥典》未收載的藥材，一般應進行原植物的鑒定，并在起草說明中提供本草考證、藥用資源調(diào)查及臨床應用情況等資料。6、應根據(jù)原料、提取物及制劑的特點，建立能夠反映藥品質(zhì)量的檢查項，并規(guī)定合理的限度。檢查項限度的確定應以相關安全性及有效性研究結(jié)果為依據(jù)，并參考多批代表性樣品的檢測結(jié)果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。7、除有效成分類天然藥物外，多成份天然藥物的提取物及制劑質(zhì)量標準中一般應建立指紋圖譜，以較全面反映天然藥物的質(zhì)量。質(zhì)量研究明確的主要化學成分及活性成分等應在指紋圖譜中得到體現(xiàn)。原料、提取物、制劑的指紋圖譜應具相關性。色譜峰較多的樣品，可以多個對照品對照，或以對照提取物為對照物。除相似度外，可采用指紋圖譜的特征描述，或色譜峰的個數(shù)、相對峰面積及相對保留時間等為指標。8、應建立有效成分或活性成份的含量測定項，有條件的可建立生物活性檢測項。含量測定或生物活性檢測項應根據(jù)有效性、安全性等研究結(jié)果規(guī)定合理的限度范圍。含量測定指標一般應避免選擇無專屬性的指標成分、低活性的微量成分、需水解后測定的指標成分等。8、若活性成分含量低于0.1%，應增加大類有效成份總量的測定方法，如總黃酮、總生物堿、總皂苷等。復方制劑處方中所含多個提取物均應建立相應含量測定項；提取物若由多個原料制成，也應在質(zhì)量標準中建立相應原料的含量測定項。必要時應建立多個含量測定項或生物活性檢測項，以較全面反映藥品的質(zhì)量。（六）穩(wěn)定性研究1、天然藥物的原料、提取物及制劑的穩(wěn)定性一般應按照《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》進行研究。2、有效成分及其制劑的穩(wěn)定性可參照《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》進行研究。3、直接接觸藥品的包裝材料或容器應符合有關法規(guī)要求，并提供質(zhì)量標準及選用依據(jù)，必要時提供相容性研究資料2006年10月，F(xiàn)DA依據(jù)《植物藥研究指導原則》批準了第一個植物藥處方藥veregen軟膏上市。強化GLP的實施執(zhí)行2006年，SFDA發(fā)布通知，要求從2007年1月1日開始進行的中藥、天然藥物注射劑、有效成分和有效部位新藥的非臨床安全性實驗必須在GLP認證通過的實驗室進行。對于中藥復方制劑的非臨床安全性實驗則仍未強制要求在GLP認證通過的實驗室進行，這主要是出于對我國國情和當前國內(nèi)新藥研究開發(fā)實際水平的考慮加強對輔料非臨床安全性研究的重視從veregen軟膏的非臨床安全性研究可以看出FDA當局和企業(yè)對新藥用輔料的非臨床安全性研究的重視，哪怕是由于輔料用量發(fā)生了較大的變化。veregen軟膏的輔料異丙基十四酸酯因用量較常規(guī)增，申辦人便專門針對該輔料進行了一系列非臨床安全性研究[4]。而國內(nèi)目前中藥和天然藥物有效部位或有效成分新藥在藥用輔料非臨床安全性方面的研究水平與之比較尚有較大的差距。我們甚至沒有具體的針對新藥用輔料非臨床安全性評價的技術要求，在平時品種的審評過程中，對于輔料尤其是輔料用量超出常規(guī)時，其非臨床安全性研究因素和要點的考慮是存在欠缺的。在當前新藥用輔料不斷出現(xiàn)，同時也可能暴露安全性問題的情況下，應充分重視對輔料非臨床安全性的研究及相關評存在問題

有效部位新藥的常見問題工藝研究的常見問題有效部位的確認

在中藥有效部位新藥的研究中,明確有效部位是工藝研究的基礎,有效部位確認失誤,工藝就會誤入歧途。

如揮發(fā)油----------是按物理性質(zhì)劃分的一類成分，其中所含成分的化學結(jié)構(gòu)相差較大,成分種類多、含量波動大,直接以揮發(fā)油為有效部位欠妥,不利于保證不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。--------作必要的純化,使得相同結(jié)構(gòu)類型的有效成分總量大于揮發(fā)油的50%。

有效部位新藥存在問題

總脂肪酸----------作為平喘、降血糖、抗腫瘤的有效部位,脂肪酸是日常飲食中的成分之一,將其作為藥物有效成分的理論依據(jù)和文獻依據(jù)均較薄弱,若總的脂肪油表現(xiàn)出一定的生物活性,需關注是否為脂肪油中除脂肪酸以外成分的活性,是否能在規(guī)范的重復試驗中觀察到相同的藥效,其活性強度是否足以支持成為一個新藥。

有效部位新藥質(zhì)量標準中質(zhì)控指標的確定

工藝的因素

采用有機溶劑萃取工藝-有機溶劑殘留量檢查方法；

采用大孔樹脂純化-有關雜質(zhì)控制工藝中采用水提、醇提等多條工藝路線的,可同時建立多個與工藝相關的質(zhì)控指標。工藝研究-需要采用質(zhì)量標準中的方法進行評價--有效成分的提取率進行優(yōu)選。中藥新藥工藝研究的常見問題劑型選擇劑型選擇應符合臨床及藥物性質(zhì)的需要,目前中藥新藥的劑型選擇還能見到以下不合理情形:

處方含苦味、腥味藥材--------口含的方式給藥,降低了臨床用藥的順應性;

中藥新藥工藝研究的常見問題

治療牙痛的新藥---選擇口膠劑,需要不斷咀嚼才能使藥物釋放出來,加劇患者的痛苦;

有的新藥服用量大，卻選擇口崩片為劑型,一次服用5-6片,難以在口腔中迅速崩解;

工藝路線的確定復方中藥新藥的工藝路線研究中,有的在有效成分還不清楚的情況下,就盲目采用大孔樹脂等方法進行純化,追求所謂“現(xiàn)代化”,結(jié)果影響療效合煎時藥物成分的相互作用有些源于試驗研究的科研方,不分析藥材所含成分的特點,一律采用合煎的方法，忽略了：

含生物堿藥材與含鞣質(zhì)類成分的藥材混煎時可能產(chǎn)生沉淀

含有機酸較多的藥材與含皂苷較多的藥材合煎時可能發(fā)生水解等;

還有的品種,對處方中含揮發(fā)油藥材的處理不當