松奇在IUA方面的臨床應(yīng)用

松奇——在IUA方面的臨床應(yīng)用目錄IUA臨床診療共識(shí)定義診斷分類(lèi)治療促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施婦科手術(shù)后雌激素應(yīng)用選擇如何正確使用松奇IUA診療權(quán)威專(zhuān)家共識(shí)發(fā)布《宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》發(fā)表在2015年第12期的《中華婦產(chǎn)科雜志》IUA定義宮腔粘連(intrauterineadhesions,IUA)是婦科常見(jiàn)、對(duì)生育功能?chē)?yán)重危害并且治療效果較差的宮腔疾病,嚴(yán)重影響女性生殖生理及身心健康。繼1894年首次發(fā)表IUA的文獻(xiàn)報(bào)道之后,1948年,Asherman詳細(xì)描述了29例流產(chǎn)或產(chǎn)后刮宮所致IUA病例,并將其定義為“損傷性閉經(jīng)(traumaticalamenorrhea)”,又稱(chēng)為Asherman綜合征。目前,IUA在我國(guó)的發(fā)病率居高不下,并且隨著宮腔手術(shù)的增加呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道,多次人工流產(chǎn)、刮宮所致的IUA發(fā)生率高達(dá)25%~30%,已經(jīng)成為月經(jīng)量減少、繼發(fā)不孕的主要原因。目前,針對(duì)重度IUA尚無(wú)有效恢復(fù)生育功能和月經(jīng)生理的治療方法;宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)(transcervicalresectionofadhesion,TCRA)后再粘連率高達(dá)62.5%,妊娠成功率僅22.5%~33.3%。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887IUA診斷(1)宮腔鏡檢查能全面評(píng)估宮腔形態(tài)、子宮內(nèi)膜分布及損傷程度,是診斷IUA的準(zhǔn)確方法,有條件應(yīng)作為首選方法(推薦等級(jí)A)。(2)子宮輸卵管造影和宮腔聲學(xué)造影檢查,可在無(wú)宮腔鏡檢查條件時(shí)選擇(推薦等級(jí)B)。(3)超聲及MRI檢查的益處尚不明顯(推薦等級(jí)B)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887IUA分類(lèi)(1)重度IUA嚴(yán)重影響患者的月經(jīng)生理與生殖預(yù)后,對(duì)其進(jìn)行分級(jí)評(píng)分有必要性(推薦等級(jí)B)。(2)由于現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道采用多種分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),使得不同研究之間診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡統(tǒng)一,缺乏可比性。目前尚無(wú)任何1種分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)得到國(guó)際范圍內(nèi)的采納,反映出每種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均存在自身缺陷(推薦等級(jí)B)。(3)參照美國(guó)生育學(xué)會(huì)(AFS)與歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)提出的評(píng)分量表,結(jié)合IUA治療效果及影響因素,同時(shí),納入與治療結(jié)局密切相關(guān)的臨床指標(biāo),提出中國(guó)IUA分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(推薦等級(jí)C),見(jiàn)表1宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887IUA治療IUA治療目的：恢復(fù)宮腔解剖學(xué)形態(tài)及宮腔容積,治療相關(guān)癥狀(不孕、疼痛等),預(yù)防再粘連形成,促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù),恢復(fù)生育能力(證據(jù)等級(jí)III)。(1)無(wú)臨床癥狀且無(wú)生育要求的IUA患者不需要手術(shù)治療(推薦等級(jí)C)。(2)雖有月經(jīng)過(guò)少,但無(wú)生育要求,且無(wú)痛經(jīng)或?qū)m腔積血表現(xiàn)的患者,也不需要手術(shù)治療(推薦等級(jí)C)。有效保護(hù)殘留子宮內(nèi)膜是IUA分離手術(shù)中須薦等級(jí)C)。(3)對(duì)于不孕、反復(fù)流產(chǎn)、月經(jīng)過(guò)少且有生育要求的患者,宮腔粘連分離手術(shù)可作為首選治療手段(推求的IUA患者不需要手術(shù)治療(推薦等級(jí)C)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施——雌激素

雌激素的作用及用法:1)雌激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)與再生,有助于創(chuàng)面修復(fù)。IUA分離手術(shù)后使用雌激素,加或不加孕激素均有助于減少再粘連形成,降低復(fù)發(fā)概率(推薦等級(jí)A)。(2)臨床上雌激素的使用劑量尚不統(tǒng)一。常用的雌激素劑量為戊酸雌二醇2~4mg/d或等效激素,可同時(shí)聯(lián)合其他輔助治療措施(推薦等級(jí)C)。方案選擇:(1)雌-孕激素序貫療法,雌激素連續(xù)用藥、后半周期加用孕激素,目前多數(shù)研究?jī)A向于此種治療方案。(2)單用雌激素療法,小劑量雌激素連續(xù)用藥,不加用孕激素。給藥途徑:激素治療可以口服、經(jīng)陰道給藥或經(jīng)皮給藥。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887等效換算：2貼松奇≈口服戊酸雌二醇3mg/d促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施——雌激素

劑量與時(shí)限:激素治療時(shí)限通常為2~3個(gè)周期。薈萃分析表明,目前臨床常用的雌激素劑量是戊酸雌二醇4mg/d或等效激素,連續(xù)使用21d,后7~10d加用孕激素周期用藥;AAGL指南推薦,IUA手術(shù)后使用結(jié)合雌激素2.5mg/d(相當(dāng)于戊酸雌二醇8mg/d)2~3個(gè)周期用于預(yù)防再粘連形成(推薦等級(jí)B)?？梢?jiàn),在雌激素劑量選擇上并未達(dá)成一致。重度IUA子宮內(nèi)膜大面積損傷,大劑量雌激素治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)還不得而知。動(dòng)物試驗(yàn)表明,高雌激素環(huán)境可以加速子宮內(nèi)膜纖維化過(guò)程,促進(jìn)再粘連形成;生理劑量雌激素更有利于子宮內(nèi)膜損傷后的修復(fù)。由于雌激素發(fā)揮作用必須在有足夠殘留子宮內(nèi)膜的基礎(chǔ)上,因此,對(duì)于子宮內(nèi)膜破壞嚴(yán)重、宮腔內(nèi)幾乎無(wú)正常內(nèi)膜殘存的患者,使用高劑量雌激素和過(guò)高的雌激素環(huán)境都是無(wú)益的。治療效果:目前對(duì)于雌激素的治療效果整體是樂(lè)觀的,但是,相關(guān)研究對(duì)其提高妊娠率和活產(chǎn)率的結(jié)果差異大。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IUA分離手術(shù)后不使用雌激素的重度IUA患者月經(jīng)改善率僅4.3%,單獨(dú)使用雌激素可使月經(jīng)改善率達(dá)到22.5%~100.0%,同時(shí)使用雌激素和其他輔助措施時(shí)月經(jīng)改善率則為63.8%~100.0%(證據(jù)等級(jí)I)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887其他促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的措施羊膜及其作用:新鮮羊膜或凍干羊膜對(duì)于IUA分離手術(shù)后促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)和子宮內(nèi)膜再生的證據(jù),尚不足以說(shuō)明其使用價(jià)值(推薦等級(jí)B)。干細(xì)胞研究及存在的問(wèn)題:干細(xì)胞能否成為子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的“捷徑”,目前的研究證據(jù)仍不足以說(shuō)明(推薦等級(jí)C)。其他促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生的方法:藥物和局部物理治療能否改善IUA分離手術(shù)后子宮內(nèi)膜的再生有待進(jìn)一步研究的證實(shí)(推薦等級(jí)C)。宮腔粘連臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。中華婦產(chǎn)科雜志,2015,50(12)：881-887目錄IUA臨床診療共識(shí)婦科手術(shù)后雌激素應(yīng)用選擇如何正確使用松奇婦科手術(shù)后靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高婦科手術(shù)后DVT（深靜脈血栓）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為15-40%[1][1]Chest.2004Sep;126(3Suppl):338S-400SDVT風(fēng)險(xiǎn)升高手術(shù)可引起血小板凝集而釋放凝血活酶,術(shù)中大量失液、失血術(shù)后患者臥床不動(dòng),下肢靜脈受壓,血流緩慢瘀滯手術(shù)、感染常致靜脈壁的損傷口服雌激素由于肝臟首過(guò)效應(yīng)誘發(fā)血栓形成口服雌激素在肝臟的代謝可能會(huì)影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡口服雌激素可增加患者體內(nèi)凝血酶原碎片濃度口服雌激素還可使抗凝血酶濃度降低產(chǎn)生對(duì)活化蛋白C的抵抗經(jīng)皮吸收的雌激素不存在上述效應(yīng)

誘發(fā)血栓形成一項(xiàng)多中心對(duì)照研究，入組881名45歲至70歲絕經(jīng)后女性，其中，靜脈血栓患者271例，根據(jù)用藥情況進(jìn)行分組。在校正年齡、家庭靜脈血栓史等影響因素后，與非雌激素用藥組相比，口服給藥的OR值為4.2(95%CI,1.5-11.6)，經(jīng)皮給藥組OR值為0.9(95%CI,0.4-2.1)CanonicoM,etal.Circulation.2007;115:840-5.給藥途徑病例（n=259）對(duì)照（n=603）OR值（95%Cl）校正后OR值（95%Cl）非用藥14638411口服雌激素45393.6(1.5–8.8)

4.2(1.5–11.6)經(jīng)皮雌激素671800.8(0.4–1.6)

0.9(0.4–2.1)ESTHERStudy研究

經(jīng)皮雌激素不增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)口服MHT提高靜脈血栓栓塞和缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)……觀察性研究指出透皮治療的風(fēng)險(xiǎn)較低2013MHT全球共識(shí)指出：DeVilliersTJ,etal.Climacteric,2013,16(2):203-204.與口服途徑相比，經(jīng)皮給藥?kù)o脈血栓與心血管事件、乳腺癌、膽囊疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低中華醫(yī)學(xué)會(huì)絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）指出：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組。中華婦產(chǎn)科雜志2013;10（48）：795-799.目錄IUA臨床診療共識(shí)婦科手術(shù)后雌激素應(yīng)用選擇如何正確使用松奇松奇成分:

雌二醇半水合物劑型:外用貼劑:每貼含1.5mg雌二醇半水合物；每盒4貼用法用量:每貼使用7天適應(yīng)癥：用于治療婦女絕經(jīng)期或絕經(jīng)期后出現(xiàn)的絕經(jīng)癥狀。松奇——國(guó)際首個(gè)第三代基質(zhì)型7日貼劑松奇一周內(nèi)穩(wěn)定釋放雌激素，血漿雌二醇在有效治療濃度范圍，波動(dòng)??；口服給藥方式血漿雌二醇濃度波動(dòng)大GeyerD,etal.GynecolObstetInvest.1999;48:1-6DüsterbergB,etal.Maturitas.1982;4:315-24.松奇——平穩(wěn)釋放雌激素松奇不同于以往的雌激素貼劑，其先進(jìn)的透皮給藥系統(tǒng)，有效成分利用度更高，松奇以最低的雌激素含量滿(mǎn)足治療需求，提高了治療的安全性產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)Jean-PaulMarty，2ndInternationalMerckSyposiumOnMenopauseandosteoporosis,1999InternationalMenopauseSocietyWritingGroup.Climacteric.2011;14:302-20.松奇——最低劑量高效給藥系統(tǒng)松奇?作用原理晶體起到雌二醇貯庫(kù)的作用皮膚基質(zhì)由高熱力學(xué)活性推動(dòng)通過(guò)皮膚擴(kuò)散；用手掌將貼片壓在皮膚上對(duì)貼片加熱/加壓

，改變聚合物構(gòu)型，使其黏附在皮膚上松奇?的使用步驟松奇?的正確使用對(duì)保證療效至關(guān)重要松奇應(yīng)貼在腰部以下的清潔、干燥、未破損的健康皮膚上；如臀、髖、腹部等有較少皺紋的地方。建議不要將松奇貼于乳房或乳房附近。連續(xù)使用的新藥貼，應(yīng)貼在不同部位。注意：撫平貼劑后，一定要在貼片按壓30秒以上打開(kāi)包裝后應(yīng)迅速貼于皮膚上，手指不要碰到貼片的粘附面114名患者接受12個(gè)月松奇治療，共使用4814張藥貼，僅少數(shù)患者發(fā)生中到重度皮膚不良反應(yīng)。Lutkie，AWHM,Hackel,S.Efficacy,tolerbility,andcomplianceofFemseven,aonce-weeklytransdermalsystem,comparedwithEstradermTTS50,EuropeanJournalofClinicalResearch1997;9:111-122.松奇?長(zhǎng)期使用皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率低n=4814雌孕激素序貫療法：松奇每周二貼，連續(xù)使用不停藥孕激素

每月固定日期7～10d激素治療時(shí)限通常2-3個(gè)周期松奇每周二貼IUA分離術(shù)后促進(jìn)內(nèi)膜再生修復(fù)常用方法每月相同日期加用[1]醋酸羥甲孕酮MPA，10mgBID，7-10d；或者微?；S體酮，100mg/d,7d;[1]Jolinda,etal.Ef?cacyofEstrogenTherapyinPatientsWithIntrauterineAdhesions:SystematicReview.JMIG,21:47-49.