腫瘤化療基礎(chǔ)

腫瘤化療基礎(chǔ)復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2008.7腫瘤化療基礎(chǔ)腫瘤學基礎(chǔ)腫瘤化療基礎(chǔ)腫瘤普遍的疾病恐龍（Moodie，1918）植物古老的疾病埃及木乃伊（Granville，1825）

腫瘤：長達5000年的抗爭公元前2500年的外科病歷中記錄了乳癌的描述，并且已經(jīng)預(yù)知“無法醫(yī)治”。（EdwinSmith：古代醫(yī)學文獻第45例，JamesBreasted譯，1930）Hippocrates格言曾提及：“每個癌不但毀壞它所占有的部位，還要進一步向外擴散?！盙alen（131-300AD）曾寫過“惡性腫瘤在婦女的乳房中用最快的頻率不斷進展?！?/p>

他還描述過一個腫瘤穿破了皮膚沿著淋巴管快速向各個方向蔓延，并常常在皮膚上呈現(xiàn)紅色條紋；這種腫瘤可以發(fā)生破潰并排出暗紅色有臭味的分泌物。

Galen對這種病變的造詞和螃蟹聯(lián)系起來希臘文為Karkinos

拉丁文為Cancer我國古稱為“癌”（重壘疊嶂）腫瘤：最初的治療草紙文獻曾記載用鮮棗和拌或不拌有豬腦的石灰?guī)r混合物放入陰道治療子宮腫瘤腫瘤：現(xiàn)代治療到了19世紀，腫瘤治療始露端倪

—Billroth成功完成胃癌患者胃切除術(shù)（1881）

—Godice摘除腦腫瘤（1884）

—WilliamMarsden建立腫瘤醫(yī)院（1851）

—19世紀末

Roentgen發(fā)現(xiàn)放射線Curies放射線應(yīng)用Beatson

提出乳癌內(nèi)分泌治療

腫瘤學基礎(chǔ)細胞生長細胞是機體最小的功能單位，是機體行使正常功能的基礎(chǔ)細胞更新是生命的基本過程組織不斷產(chǎn)生新的正常細胞替代死亡或損傷細胞由此，組織可維持其共正常功能但是，有可能會出現(xiàn)問題細胞生長由于某些原因，正常的細胞生長過程也可以改變發(fā)生改變時，組織中產(chǎn)生異常細胞，代替了原來產(chǎn)生的正常數(shù)量的正常細胞。這些細胞生長失控形成腫塊（瘤）侵襲周圍組織并擴散至全身其它部位腫瘤腫瘤是機體多種內(nèi)在和外在致瘤因素的作用下引起細胞異常增生，并逃避了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而形成的新生物，常表現(xiàn)為腫塊腫瘤根據(jù)生物學行為及其對機體的影響危害可分為良性和惡性腫瘤細胞與其起源組織有不同程度的相似，不同程度的分化腫瘤區(qū)別良性腫瘤惡性腫瘤由分化良好的細胞簇集成團，形成腫塊組織細胞不典型增生，失去了它們起源組織的特征生長速度相對緩慢細胞生長是失控和快速的局限性生長，并不侵犯周圍環(huán)境生長伴隨著新生血管的形成，會侵犯周圍組織通常有包膜，不具有轉(zhuǎn)移能力，外科切除容易有遠處轉(zhuǎn)移能力，形成轉(zhuǎn)移灶很少是致命的致命的惡性腫瘤壓迫正常組織血管，同時形成自身血供，從而導(dǎo)致腫瘤床的組織缺血和壞死消耗正常組織的營養(yǎng)，最終導(dǎo)致器官衰竭釋放異常的酶類和毒素損傷正常人體組織和癌組織癌細胞和正常細胞正常細胞癌細胞癌基因表達罕見間歇性生長因子分泌腫瘤抑制基因存在接觸性抑制缺失生長因子分泌增加癌基因表達增加腫瘤抑制基因缺失成瘤過程（oncogenesis）腫瘤的分類類別組織腫瘤實體瘤癌上皮組織肺癌、皮膚癌肉瘤間葉組織骨肉瘤軟組織肉瘤血液腫瘤淋巴瘤淋巴網(wǎng)狀組織NHL白血病血液ALL腫瘤生長和癌癥診斷診斷閾值（1cm）宿主死亡未能探測的腫瘤可探測的腫瘤臨床探測下限宿主死亡1091012癌細胞數(shù)量癌癥診斷相關(guān)方法血液腫瘤標志物病理（組織/細胞學）影像學X線MRICTPET-CT核素骨掃描超生分子生物學癌癥分級分期分期指癌癥的大小及其擴散范圍決定預(yù)后情況分級指的是癌癥細胞的分化程度腫瘤分期：TNM系統(tǒng)TNM系統(tǒng)四期：1-4T（腫瘤大小）TX（原發(fā)腫瘤無法估計）T0（無原發(fā)腫瘤的證據(jù)）Tis（原位癌）T1（小腫瘤）T2，T3（中等大小的腫瘤）T4（大腫瘤）N：指有或無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NX（局部淋巴結(jié)未檢出）NO（無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）N1、N2、N3（表示累及的局部淋巴結(jié)數(shù)目逐漸增多）M：指有或無遠處轉(zhuǎn)移MX（無法估計是否存在遠隔轉(zhuǎn)移）M0（未發(fā)現(xiàn)遠隔轉(zhuǎn)移）M1（存在遠隔轉(zhuǎn)移）分化程度分化程度=癌細胞組織與正常細胞組織之間相似的程度腫瘤分級鑒定腫瘤細胞的分化程度，有效的預(yù)后及治療反應(yīng)的預(yù)測因素具體分級：GS無法分級G1分化良好G2中等分化G3較差分化G4未分化分級越高，預(yù)后越差腫瘤患者就診流程發(fā)現(xiàn)癥狀就診體檢、開單檢查活檢診斷：臨床分期/病理分級治療：取向、決定治療：實施實驗室檢查組織學檢查腫瘤：？繼發(fā)/并發(fā)：？定性：？定位：？腫瘤治療：基本考慮因素病史（一般狀況、先前治療、主要臟器功能）病理組織學評估+分級臨床分期癌癥治療策略兩種不同情況：局部腫瘤：根治性治療

原發(fā)腫瘤（+/-局部淋巴結(jié)侵潤）

+/-亞臨床或隱性或微轉(zhuǎn)移灶局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤：姑息性治療

局部晚期：不能切除的腫瘤或局部廣泛淋巴結(jié)侵潤遠處臟器轉(zhuǎn)移腫瘤治療學癌癥治療=多種治療方式癌癥治療=合理的安全性和療效比腫瘤治療常用方法腫瘤常用治療方法包括手術(shù)化療放療生物治療基因治療癌癥疫苗等其它相關(guān)治療減輕不良反應(yīng)止吐造血因子治療骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽止痛治療………BSC（最佳支持治療）癌癥治療的發(fā)展過程年份手術(shù)治療放射治療系統(tǒng)治療RSR（%）1894乳房根治術(shù)X線發(fā)現(xiàn)（±0）1920(抗生素)250KV機移植性鼠腫瘤201946支持治療HN2治療淋巴瘤1955根治性手術(shù)絨癌1957微轉(zhuǎn)移60Co機331961直線加速器治療白血病，HD1970切除轉(zhuǎn)移病變放射增敏劑粒子治療輔助治療免疫治療雜交瘤技術(shù)MDR36癌癥治療的發(fā)展過程年份手術(shù)治療放射治療系統(tǒng)治療RSR（%）1980保守手術(shù)重建手術(shù)中子發(fā)生器TPSMoABsDIABMT411985綜合治療高溫ConformalRTPrimarychemo克服耐藥Biochemotherapy信號系統(tǒng)反義治療491990檢測轉(zhuǎn)移療效監(jiān)測確定殘留病變2000分子靶向治療55手術(shù)手術(shù)：手術(shù)能夠全部或者部分去除腫瘤手術(shù)用于治療沒有浸潤周圍主要結(jié)構(gòu)的局限性實體瘤放療放療是利用射線治療癌癥的一種方法。同某些化療一樣，射線能夠通過損傷DNA而殺死細胞對放射敏感的腫瘤相對局限性腫瘤腫瘤體積不可過大腫瘤周圍無敏感組織器官化療化療指用于治療癌癥的各種單藥或者聯(lián)合用藥，能通過與細胞分裂或生存相關(guān)的關(guān)鍵細胞成分作用而殺滅細胞化療通過以下幾種方式給藥：靜脈給藥口服給藥局部給藥

化療對象對化療敏感的腫瘤較高的有絲分裂指數(shù)病人一般狀況較好（由于化療藥物的不良反應(yīng)）激素治療腦LHRH類似物去勢雄激素雌激素孕激素抗雄激素下丘腦垂體促性腺激素（FSH，LH）抗雌激素睪丸卵巢生物治療概念：生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機體的免疫防御機制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)分類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：如干擾素、白介素等分子靶向抗癌藥：抗腫瘤藥物研究是腫瘤防治研究中最活躍的領(lǐng)域之一。近10年來有10余種分子靶向抗癌藥用于臨床靶向作用于VEGF的路徑聯(lián)合EGFR-和血管生長抑制劑的基本原理基因療法將基因?qū)胩禺惤M織或細胞中例：含XIII及IX因子的基因?qū)敫渭毎委烝及B型血友病癌癥疫苗轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞注射入患者體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生對癌癥細胞的免疫反應(yīng)綜合治療概念：很少有腫瘤可以通過單一治療方法就能取得最佳的效果，所以，腫瘤科醫(yī)生通常使用兩種或多種手段來治療癌癥，這種措施稱為綜合治療。在大多數(shù)綜合治療中，采用一種主要治療手段聯(lián)合一種新輔助治療或輔助治療。主要治療手段是指傳統(tǒng)的治療手段或最有效的治療手段。而新輔助治療和輔助治療能夠提高主要治療手段的療效腫瘤化療基礎(chǔ)腫瘤藥物的開發(fā)發(fā)現(xiàn)候選的化合物篩選臨床前評估劑型與產(chǎn)量的評估藥理作用PhaseI，II，III，IV臨床試驗常規(guī)的臨床應(yīng)用毒性生化作用腫瘤化療藥物40’HN2，氨基喋呤，雌激素50’CTX，5-FU70’蒽環(huán)類80’DDP90’…抗腫瘤藥物作用機制分類類別靶藥物烷化劑DNA交聯(lián)HN2，CTX，NU，DDP抗腫瘤抗生素嵌入DNA蒽環(huán)類，MMC抗代謝物核酸生物合成5-FU，MTX絲裂抑制劑微管蛋白VCR，VP-16雜類不確定DTIC，PCB激素腫瘤化療始于1950s~1960s根治性治療策略某些血液腫瘤某些晚期實體瘤證明化療確實可以治愈癌癥早期癌癥化療與手術(shù)/放療綜合有益臨床療效主要障礙AEs耐藥腫瘤內(nèi)科的發(fā)展40’：雌激素氮芥

氨喋呤60’：腫瘤內(nèi)科學70’：手術(shù)放療并列化療綜合治療惡性腫瘤局部>局部局部晚期局部治療失敗亞臨床轉(zhuǎn)移局部治療全身治療手術(shù)/放療化療1/32/3癌癥病人×60%用化療×50%治愈（1/3化療）腫瘤化療的基本原理細胞動力學聯(lián)合化療劑量強度抗藥性腫瘤細胞動力學癌細胞分為三大類群增殖細胞群：處于增殖周期的細胞群體靜止細胞群（G0期細胞）：后備細胞，有增殖能力但暫不進入細胞周期無增殖能力細胞群：很少細胞周期：腫瘤細胞一次分裂結(jié)束后到下一次分裂結(jié)束的時間分四期細胞周期細胞周期與抗腫瘤藥物的關(guān)系分類細胞周期非特異藥物（CCNSA）細胞周期特異藥物（CCSA）時相能殺死各時相的腫瘤細胞，甚至包括G0期細胞僅對細胞增殖周期的某些期敏感，對G0期細胞不敏感作用靶點DNA本身，直接破壞DNA，或影響其復(fù)制DNA合成所需的各種生物酶，干擾DNA合成作用特點劑量依賴性，作用強而快給藥時機依賴性，作用較弱而慢給藥方式大劑量間歇給藥小劑量持續(xù)給藥代表藥烷化劑、抗腫瘤抗生素植物類（M）、抗代謝藥（S）聯(lián)合化療趨勢：單藥聯(lián)合化療標準劑量

無治愈原則：入選藥物：單用有效，最高CR避免重疊：機制；S/E；耐藥機制劑量：盡可能耐受間隔：合理有利的相互作用：生化調(diào)節(jié)特殊問題：時辰調(diào)節(jié)方案依賴R克服/延緩耐藥劑量強度化療敏感腫瘤次選劑量（suboptimaldoses）耐藥劑量20%，治愈率50%A/E：劑量加倍，瘤細胞殺傷10倍具體情況，具體處理器官功能不全先前治療不良反應(yīng)PS劑量調(diào)整因素：初/復(fù)治；相伴治療DI與療效（HD.MOPP）GroupRDI(NCI)ActualRDICR%DFS(yr)NCI1.00.858455(15)Stanford0.950.647230(5)BNLI0.825230(5)CALGB0.810.647437(5)ECOG0.777337(5)Milan0.760.607436(8)SWOG0.700.53-0.667831(5)HD─CAF(C600;A60;F600)qmo×4PC─PolychemotherapyOverviewLD─CAF(C300;A30;F300)qmo×4

OC─OverviewControl’nochemotherapy’抗藥性腫瘤細胞對藥物敏感性降低或消失化療失敗的主要原因之一遺傳學基礎(chǔ)：瘤細胞增殖過程中的突變率瘤大，倍增多，機會多對策：盡早，足量，短間隙生化機制攝入/排除活化酶量/活性（聯(lián)合化療）鈍化酶量/活性（劑量）靶酶量/親和力改變代謝旁路建立癌細胞DNA修復(fù)抗藥性MDR：用一種藥物后對未曾用過，結(jié)構(gòu)和機制不同的藥物交叉抗藥先天性：腦膜瘤，結(jié)腸癌，…藥物逆轉(zhuǎn)敏感藥物獲得性：白血病，卵巢癌，…早期劑量強化聯(lián)合化療BMI/PBSCT細胞毒藥物的毒性反應(yīng)粘膜炎惡心/嘔吐腹瀉膀胱炎不育肌痛神經(jīng)病變脫發(fā)肺纖維化心臟毒性局部反應(yīng)腎功能不全骨髓抑制靜脈炎用藥安全性及其不良反應(yīng)血液學毒性（中性粒細胞減少）胃腸道毒性（惡心、嘔吐）皮膚毒性（脫發(fā)、指甲變性、皮疹）主要臟器毒性（心臟、肺臟、腎臟、肝臟）口腔毒性（口腔粘膜炎）神經(jīng)系統(tǒng)毒性分級0到4度（WHO或NCI-CTC）近年受到關(guān)注的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)輸液反應(yīng)過敏反應(yīng)疼痛皮疹手足綜合征重度血小板減少出血心毒性高血癥肝功能損害穿孔蛋白尿間質(zhì)性肺炎神經(jīng)毒性腫瘤化療的發(fā)展晚期腫瘤

減癥40’70’白血病誘導(dǎo)鞏固強化維持90’~誘導(dǎo)晚期輔助局部新輔助局部局部姑息根治腫瘤化療的應(yīng)用PrimaryinductiontreatmentNeoadjuvanttreatmentAdjuvanttreatmentLocaltreatmentPrimaryInductionTreatment對象：晚期化療為主無其他有效治療性質(zhì)：姑息治療目標緩解腫瘤相關(guān)癥狀改進QOL延長TTP和生存療程：因病而異量力而行定期評估注意：避免過度治療現(xiàn)狀與BSC相比可改進生存宜早治治愈性（根治性）化療基礎(chǔ)PrimaryInductionTreatment成人HDNHL生殖細胞腫瘤絨癌兒童ALLBurkitt’sLymphomaWilms’tumor胚胎性橫紋肌肉瘤NeoadjuvantChemotherapy對象：局部腫瘤，可局部方法治療，完全局控有困難前提：手術(shù)/放療可治愈部分病人晚期病人證明有療效目標：為適當局部治療提供可能現(xiàn)狀已常用于肛管癌膀胱癌乳腺癌食管癌療程：3喉癌LANSCLC骨肉瘤AdjuvantChemotherapy對象：單用局部治療后的復(fù)發(fā)高?；颊咔疤幔菏中g(shù)/放療對原發(fā)腫瘤有治愈可能

晚期疾病藥物治療有效目標：減少局部/全身復(fù)發(fā)率，改進總生存現(xiàn)狀

III期隨機證明有效延長DFS及0S

乳腺癌

結(jié)腸癌

惡黑

胃癌多為半年（6療程）

Wilms’tumorNSCLC

骨肉瘤未分化星型細胞瘤LocalChemotherapyDirectinstillationintosanctuarysiteSite-directedperfusionofspecificregionsofthebodydirectlyaffectedbythecancer臨床化療趨于標準化R%推薦方案標準方案金標準一線方案二線方案三線方案新藥方案腫瘤化療化療病人臨床治療I線標準推薦II/III線PSGP試驗藥物BSC臨床試驗指令性試