新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理

新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理引起惡心/嘔吐的危險因素化療藥物的種類化療藥物的劑量化療方案和給藥途徑患者的個人因素性別（女性患者更易嘔吐）年齡（年輕患者更易嘔吐）既往化療致吐史飲酒史（飲酒史患者不易嘔吐）NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2014:Antiemesis.NCCN,2014新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理嘔吐所產(chǎn)生的危害病人脫水，電解質(zhì)紊亂，吸入性肺炎，病情加重虛弱，精神抑郁無法忍受嘔吐，畏懼甚至拒絕化療更改治療方案家屬增加家屬心理負擔加重經(jīng)濟負擔增加護理工作量新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理內(nèi)容CINV的發(fā)生機制、分類及影響因素5-HT3拮抗劑的發(fā)展NK1拮抗劑的發(fā)展CINV的治療進展新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理2004年意大利佩魯賈會議達成共識

確立4個致吐風險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險HIGH(高度致吐風險)>90%MODERATE(中度致吐風險)30-90%LOW(輕度致吐風險)10-30%MINIMAL(輕微致吐風險)<10%新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理HIGH(高度致吐風險,levels4-5)MODERATE(中度致吐風險,levels3)(蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺)AC方案順鉑≥50mg/m2環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2異環(huán)磷酰胺>2000mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素卡鉑順鉑<50mg/m2奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康長春瑞濱(口服)阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2環(huán)磷酰胺(口服)異環(huán)磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊達比星伊馬替尼(口服)放線菌素D美法侖>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理25種抗腫瘤藥致吐性比較順鉑氮烯咪胺放線菌素D（更生霉素）氮芥六甲嘧胺環(huán)磷酰胺卡鉑環(huán)己亞硝脲（羅氮芥）氯乙亞硝脲（卡氮芥）阿霉素柔紅霉素去甲氧柔紅霉素異環(huán)磷酰胺阿糖胞苷去碳長春花堿絲裂霉素C鬼臼乙叉甙長春花堿酰胺博萊霉素氨甲喋呤5-氟尿嘧啶苯丁酸氮芥長春新堿長春花堿三苯氧胺新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理化療導致的惡心嘔吐的病理生理學嗜鉻細胞12延髓的化學感受器3新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理止吐藥物的機理和分類止吐藥通過阻斷介導嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑NK1受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理P物質(zhì)與5-羥色胺在CINV中的關(guān)鍵作用1,2,3化療藥物同時通過中樞和外周兩條通路作用于嘔吐中樞：中樞通路：主要由P物質(zhì)調(diào)節(jié)，作用于在大腦嘔吐中樞高度聚集的NK-1受體，該通路主要與遲發(fā)性惡心嘔吐均相關(guān)。外周通路：主要由5-羥色胺調(diào)節(jié)，作用于腸道部位的5-HT3受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關(guān)。1.HeskethPJ,et.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.TavorathR,etal.Drugs.1996;52(5):639-648.3.DiemunschP,etal..Drugs.2000;60(3):533-546.新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理急性惡心/嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)，一般24小時內(nèi)緩解,用藥后5-6小時最高峰。遲發(fā)性惡心/嘔吐：用藥24小時后出現(xiàn)。順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時達最高峰，可持續(xù)6-7天。預期性惡心/嘔吐：在前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，在下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心/嘔吐。屬條件反射，發(fā)生率18%-57%，常以惡心為主，年輕人發(fā)生率高于老年人。突破性惡心/嘔吐：指在給予預防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的惡心/嘔吐。難治性惡心/嘔吐：預防性或解救性止吐治療均失敗的病人化療所致惡心/嘔吐的分類NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2014:Antiemesis.NCCN,2014新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed化療24hours具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)3天CINV類型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化療導致的惡心嘔吐這是卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺（阿霉素）的嘔吐強度圖。由于藥物隨著時間推移仍會出現(xiàn)嘔吐，所以這四種藥物易引起延遲性嘔吐。新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理CINV各時間段不同神經(jīng)遞質(zhì)的參與1急性(第1天)遲發(fā)性(第2–5天)主要為5-羥色胺依賴機制：外周主要為P物質(zhì)依賴機制：中樞081224120化療后時間（小時）1.HeskethPJ,etal.EurJCancer.2003;39:1074-1080.新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理止吐治療研究的發(fā)展史1979類固醇1981大劑量胃復安1983大劑量胃復安與類固醇并用19875-HT3拮抗劑19905-HT3拮抗劑與類固醇并用19935-HT3與多巴胺D2拮抗劑并用2003第二代5-HT3拮抗劑(帕洛諾司瓊)、NK-1拮抗劑新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理內(nèi)容CINV的發(fā)生機制、分類及影響因素5-HT3拮抗劑的發(fā)展NK1拮抗劑的發(fā)展CINV的治療進展新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理5-HT3拮抗劑的作用機理化療藥物射線刺激嗜鉻細胞釋放5-HT5-HT3受體5-HT3受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)催吐化學感受區(qū)上消化道傳入迷走神經(jīng)惡心嘔吐5-HT3拮抗劑5-HT3拮抗劑阻斷阻斷新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理5-HT3受體拮抗劑上市歷史

分代英文名通用中文名（商品名）研發(fā)與上市公司首次上市時間上市國家國內(nèi)上市時間第一代短效5-HT3受體拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊(樞復寧)葛蘭素史克1991英美1995Granisetron格拉司瓊(凱特瑞)羅氏1994美國1996Tropisetron托烷司瓊(嘔必停)諾華1992瑞士1997Azasetron阿扎司瓊(蘇羅同)日本吉富制藥1995日本1998Ramosetron雷莫司瓊(奈西雅)日本山之內(nèi)1996日本2003Dolasetron多拉司瓊法國sanofi-aventis公司1997澳大利亞、美國無第二代長效5-HT3受體拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊?cè)鹗縃elsinnHealthcare2003美國2008目前FDA批準上市的產(chǎn)品有4個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理第二代5-HT3受體拮抗劑的特點（Palonosetron帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準的適應癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理經(jīng)典結(jié)合位點帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點28%19%5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點減少54%，從而發(fā)揮長效拮抗作用帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合帕洛諾司瓊3D構(gòu)型帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點是高親和力和超長半衰期的物質(zhì)基礎(chǔ)22%新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理5-HT3RA的療效比較急性嘔吐延遲性嘔吐嘔吐全程控制惡心程度第二代相當或優(yōu)于第一代第二代全面優(yōu)于第一代新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理帕洛諾司瓊提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR14-19%CR:無嘔吐和無解救藥物Study2:帕洛諾司瓊0.25mgivd1

vs格拉司瓊3mgivd1中國223例III期臨床無地塞米松歐洲570例III期臨床

無地塞米松Study1:帕洛諾司瓊0.25/0.75mgivd1

vs昂丹司瓊32mgivd1急性期延遲期急性期延遲期19%16%新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理帕洛諾司瓊+地塞米松提高重度致吐化療延遲性嘔吐CR12%CR:無嘔吐和無解救藥物北美和歐洲673例III期臨床

DEX：地塞米松20mgd1日本1114例III期臨床DEX：地塞米松16mgd1,8mgd2,3iv（DDP）或4mgPOd2,3(AC/EC)急性期(D1)

65%:63%:56%

P>0.05延遲期(D2-5)

42%:41%:29%

P<0.05急性期(D1)

75%:73%

P>0.05延遲期(D2-5)

57%:45%

P<0.001帕洛諾司瓊0.75mgivd1格拉司瓊40μg/kgivd1Study3:帕洛諾司瓊0.25mgd1+DEXVS昂丹司瓊+DEXStudy4:帕洛諾司瓊0.75mgd1+DEXVS格拉司瓊+DEX12%12%新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理NCCN止吐指南(2014)

5-HT3拮抗劑

成為聯(lián)合預防重度CINV首選止吐用藥之一新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理臨床工作中存在的問題治療過度：所有的化療均采用5-HT3拮抗劑治療不足：所有的化療只采用5-HT3拮抗劑新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理內(nèi)容CINV的發(fā)生機制、分類及影響因素5-HT3拮抗劑的發(fā)展NK1拮抗劑的發(fā)展CINV的治療進展新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理阿瑞匹坦:首個NK-1受體拮抗劑1,2,3,4人NK-1受體的選擇性、高親和力拮抗劑2可穿過血腦屏障2阻斷人體大腦內(nèi)NK-1受體，高效拮抗P物質(zhì)11,12抑制順鉑等細胞毒性化療藥物引起的嘔吐131.HeskethPJ,etal.EurJCancer.2003;39:1074-1080.2.Bergstr?mM,etal.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.3.HargreavesR.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.4.TattersallFD,etal.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理阿瑞匹坦可阻斷人腦的NK1

受體示蹤劑結(jié)合率低高阿瑞匹坦給藥前，示蹤劑與NK-1受體廣泛結(jié)合。1. KellerMetal.BiolPsychiatry.2006;59(3):216–223.給予阿瑞匹坦（100mg/d，持續(xù)14d）后，小腦（左）和紋狀體（右）；NK-1受體占用率達94%，示蹤劑與NK-1受體結(jié)合率大幅下降給藥前給藥后29新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理基于阿瑞匹坦劑量的神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體預計占有率1嘔吐占有率預測40mg125mg375mg阿瑞匹坦的平均血漿谷濃度受體占有率,%1.AdaptedfromHargreavesR.JClinPsychiatry.2002;63(suppl11):18–24.30阿瑞匹坦預防CINV的證據(jù)——順鉑研究口服NK-1拮抗劑阿瑞匹坦可預防急性和遲發(fā)性化療所致惡心和嘔吐：2項隨機雙盲安慰劑對照試驗的匯總數(shù)據(jù)WarrDG,GrunbergSM,GrallaRJ,etal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理研究目的與設計1

目的：評估在預防與第一個療程高劑量順鉑有關(guān)的CINV時,包括阿瑞匹坦與安慰劑3天給藥的治療方案的有效性和耐受性1. WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.隨機、平行、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗實體瘤患者(例如，

呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖與消化系統(tǒng))未接受過順鉑接受包括順鉑≥70mg/m2化療方案的所有患者(n=1,099)阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、5-HT3

受體拮抗劑以及皮質(zhì)類固醇)(n=547)陽性對照方案(5-HT3

受體拮抗劑以及皮質(zhì)類固醇)(n=552)32新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理

止吐方案1

阿瑞匹坦方案(n=547)阿瑞匹坦

125mgPO阿瑞匹坦

80mgPOqd昂丹司瓊氫氯化物

32mgIV地塞米松

12mgPO地塞米松

8mgPOqd陽性對照(n=552)安慰劑昂丹司瓊氫氯化物

32mgIV地塞米松

20mgPO地塞米松

8mgPObid第1天第2天第3天第4天

使用阿瑞匹坦和皮質(zhì)類固醇的安慰劑，以維持盲態(tài)。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制劑和誘導劑，可導致地塞米松血漿濃度升高；在使用阿瑞匹坦方案時應降低地塞米松劑量。

PO=經(jīng)口；IV=靜脈內(nèi)；qd=每天一次；bid=每天兩次。

1. WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.33

有效性：第一個療程中急性期或遲發(fā)期的完全緩解a,1Δ=21%(P<0.001)Δ=13%(P<0.001)a 無嘔吐，且未使用救助藥物。1. WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.34有效性：在第一個療程無嘔吐

1Δ=22%(P<0.01)Δ=13%(P<0.01)Δ=22%(P<0.01)

1. WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.35有效性：在第一個療程無惡心a,1

Δ=6%(P<0.05)Δ=2%

(P=NS)

Δ=8%(P<0.01)a 最大惡心視覺模擬量表(VAS)評分<5mm.。 1. WarrDGetal.EurJCancer.2005;41:1278-1285.36阿瑞匹坦預防CINV的證據(jù)——AC研究阿瑞匹坦預防乳腺癌患者在中度致吐性化療后出現(xiàn)化療所致惡心和嘔吐的有效性與耐受性WarrDG,HeskethPJ,GrallaR,etal.JClinOncol.2005;23:2822-2830.新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理研究目的及設計1隨機、平行、多中心、雙盲研究

AC=多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺1. WarrDGetal.JClinOncol.2005;23:2822–2830.所有患者均接受包括單用環(huán)磷酰胺或與多柔比星或表柔比星聯(lián)用的化療方案(n=866)阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇)(n=438)陽性對照(5-HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇)(n=428)目的：評價阿瑞匹坦在經(jīng)AC化療的女性乳腺癌中的有效性和耐受性。38新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理止吐方案1阿瑞匹坦方案(n=438)阿瑞匹坦

125mgPO阿瑞匹坦

80mgPOqd昂丹司瓊

8mgPObid地塞米松

12mgPO陽性對照

(n=428)昂丹司瓊

8mgPObid昂丹司瓊

8mgPObid地塞米松

20mgPO第1天第2天第3天 使用陽性對照方案中阿瑞匹坦的安慰劑以維持盲態(tài).

PO=經(jīng)口；qd=每天一次；bid=每天兩次.1. WarrDGetal.JClinOncol.2005;23:2822–2830.39有效性：CINV對日常生活無影響a(第一個療程)1(P=0.019)(P=0.001)(P=NS)CINV=化療引起的惡心與嘔吐.a

根據(jù)功能性生活指數(shù)-嘔吐(FLIE)問卷中平均評分>6/7確定.1. WarrDGetal.JClinOncol.2005;23:2822–2830.40內(nèi)容CINV的發(fā)生機制、分類及影響因素5-HT3拮抗劑的發(fā)展NK1拮抗劑的發(fā)展CINV的治療進展新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理NCCN止吐指南NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理對高度止吐風險化療藥物的聯(lián)合治療

單藥5-HT3RA雙藥治療

(+地塞米松)三藥聯(lián)合

(+地塞米松+安定或NK1RA)更多新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理NCCN止吐指南(2014)

5-HT3拮抗劑

成為聯(lián)合預防重度CINV首選止吐用藥之一新生兒注射用藥并發(fā)癥防治及管理NCCN推薦選擇止吐藥物原則在應用中度或高度致吐化療藥物前一天應用5-HT3受體拮抗劑每天口服或靜脈使用地塞米松，最后一次化療結(jié)束后繼續(xù)使用2-3天地塞米松。在三天化療方案前可一次靜脈或口服應用帕洛諾司瓊，代替其它5-HT3受體拮抗劑每天口服和靜脈使用在應用高度致吐化療方案和可導致遲發(fā)性惡心嘔吐的多日化療方案時，可選用阿瑞吡坦。在化療前1小時口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松。開始化療后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦