中國(guó)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)指南知識(shí)講解

2011年中國(guó)(zhōnɡɡuó)ICP指南第一頁(yè)，共37頁(yè)。導(dǎo)言妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）是一種嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一。其發(fā)生有明顯的地域及種族差異。目前，我國(guó)無(wú)確切的ICP流行病學(xué)資料，迄今國(guó)際(guójì)上尚無(wú)有關(guān)ICP的一致診療意見(jiàn)，也缺乏基于循證醫(yī)學(xué)并適合于我國(guó)的診治指南。本指南旨在幫助臨床醫(yī)師對(duì)ICP診療做出合理的臨床決策，并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決ICP診治中的所有問(wèn)題。臨床醫(yī)師在針對(duì)某一具體患者時(shí)，在參考本指南基礎(chǔ)上，需全面評(píng)估患者具體病情及檢查結(jié)果，制定合理的診治方案。第二頁(yè)，共37頁(yè)。21、孕婦因素：年齡>35歲具有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬變、膽結(jié)石和膽囊炎、非酒精性胰腺炎、口服避孕藥誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積病史家族中有ICP病史前次妊娠有ICP病史（有報(bào)道再次妊娠ICP復(fù)發(fā)率在40%-70%）一、高危因素第三頁(yè)，共37頁(yè)。2、本次妊娠因素：雙胎妊娠（多胎妊娠尚不清楚）人工受精后孕婦一、高危因素第四頁(yè)，共37頁(yè)。1、皮膚瘙癢：主要首發(fā)癥狀初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇而延及四肢、軀干、顏面部。夜間加重、嚴(yán)重者可引起失眠。70%以上發(fā)生在孕晚期，平均孕周為30周，也有少數(shù)孕中期出現(xiàn)。大多分娩后24-48小時(shí)緩解，少數(shù)1周或1周以上緩解。二、臨床表現(xiàn)第五頁(yè)，共37頁(yè)。2、黃疸：瘙癢后2-4周部分患者可出現(xiàn)發(fā)生率20%-50%多數(shù)僅輕度黃疸，分娩后1-2周內(nèi)消退二、臨床表現(xiàn)第六頁(yè)，共37頁(yè)。3、皮膚抓痕：不存在原發(fā)皮損，而是因皮膚瘙癢抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕，皮膚活檢無(wú)異常表現(xiàn)二、臨床表現(xiàn)第七頁(yè)，共37頁(yè)。4、其他表現(xiàn)：少數(shù)可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢極少數(shù)出現(xiàn)體質(zhì)量下降及維生素K相關(guān)凝血因子缺乏，后者可能增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)二、臨床表現(xiàn)第八頁(yè)，共37頁(yè)。1、膽汁酸系列：其改變是ICP最主要的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)目前的測(cè)定主要包括總膽汁酸和甘膽酸（文獻(xiàn)報(bào)道評(píng)價(jià)：①I(mǎi)CP孕婦總膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升，可用于評(píng)價(jià)ICP嚴(yán)重程度；②甘膽酸敏感性強(qiáng)，可作為篩查和隨訪ICP的指標(biāo)）三、輔助檢查第九頁(yè)，共37頁(yè)。2、肝酶系列：①AST、ALT水平正?；蜉p度升高，與膽汁酸水平升高無(wú)明顯先后順序，其變化與血清總膽汁酸、膽紅素變化不平行。升高波動(dòng)在正常值的2-10倍，分娩后10天左右正常，不遺留肝臟損害；三、輔助檢查第十頁(yè)，共37頁(yè)。2、肝酶系列：②血清α-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶上升，反應(yīng)肝細(xì)胞損害快速而特異的指標(biāo)。在ICP診斷中的敏感性及特異性可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶；③血清α-羥丁酸脫氫酶水平較健康孕婦顯著升高，升高水平與總膽紅素、直接膽紅素及堿性磷酸酶呈正相關(guān)，但作為評(píng)估ICP嚴(yán)重程度的指標(biāo)未見(jiàn)支持性證據(jù)。三、輔助檢查第十一頁(yè)，共37頁(yè)。3、膽紅素系列：一般總膽紅素水平正?；蜉p度升高，平均30-40μmol/L，最高不超過(guò)170μmol/L，以直接膽紅素升高為主4、肝炎病毒學(xué)系列檢查：?jiǎn)渭僆CP者，肝炎病毒學(xué)系列檢查為陰性三、輔助檢查第十二頁(yè)，共37頁(yè)。5、肝臟B超檢查：ICP肝臟無(wú)特征性改變，因此肝臟B超檢查對(duì)ICP診斷意義不大，僅對(duì)排除孕婦有無(wú)肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病有重要意義6、肝臟病理檢查：肝組織活檢是有創(chuàng)性操作，盡在診斷不明，而病情嚴(yán)重時(shí)進(jìn)行三、輔助檢查第十三頁(yè)，共37頁(yè)。7、胎盤(pán)病理檢查：ICP孕婦胎盤(pán)組織光鏡及電鏡檢查：胎盤(pán)絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積，合體滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜減少，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有的絨毛內(nèi)無(wú)血管生長(zhǎng)，絨毛小葉間新絨毛互相粘連，占據(jù)了絨毛間腔的有限空間，使絨毛間腔更加狹窄。尚無(wú)證據(jù)顯示ICP胎盤(pán)重量、體積及厚度與健康孕婦胎盤(pán)存在差異。三、輔助檢查第十四頁(yè)，共37頁(yè)。1、妊娠期篩查：產(chǎn)前檢查常規(guī)詢(xún)問(wèn)有無(wú)瘙癢，瘙癢者測(cè)定并跟蹤血甘膽酸或總膽汁酸水平變化妊娠合并黃疸、肝酶和膽紅素水平升高者，即測(cè)定血甘膽酸和總膽汁酸水平ICP高危因素者，孕28周測(cè)定血甘膽酸水平，正常者3-4周后復(fù)發(fā)一般孕婦32-34周常規(guī)測(cè)定血甘膽酸或總膽汁酸水平四、診斷第十五頁(yè)，共37頁(yè)。2、診斷的基本要點(diǎn)：起病大多數(shù)在孕晚期，少數(shù)在孕中期以皮膚瘙癢為主要癥狀，以手掌、腳掌及四肢為主，程度輕重不等，無(wú)皮疹，少數(shù)孕婦出現(xiàn)輕度黃疸全身狀況良好，無(wú)明顯消化道癥狀可伴肝功能異常，主要是AST和ALT輕中度升高可伴血清膽紅素升高，以直接膽紅素為主分娩后瘙癢及黃疸迅速消退，肝功能迅速恢復(fù)正常四、診斷第十六頁(yè)，共37頁(yè)。3、確診要點(diǎn)：甘膽酸敏感性強(qiáng)、特異性弱，總膽汁酸特異性強(qiáng)、敏感性弱空腹檢測(cè)血甘膽酸水平≥10.75μmol/L（正常值5,61μmol/L）或總膽汁酸≥10μmol/L可診斷為ICP四、診斷第十七頁(yè)，共37頁(yè)。4、嚴(yán)重程度判斷：輕度：①生化：血清總膽汁酸10-39μmol/L，甘膽酸10.75-43μmol/L，總膽紅素＜21μmol/L，直接膽紅素＜6μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜200U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜200U/L。②臨床癥狀：瘙癢為主，無(wú)明顯其他癥狀。四、診斷第十八頁(yè)，共37頁(yè)。4、嚴(yán)重程度判斷：重度：①生化：血清總膽汁酸≥49μmol/L，血清甘膽酸≥43μmol/L，總膽紅素≥21μmol/L，直接膽紅素≥6μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥200U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥200U/L。②臨床癥狀：瘙癢嚴(yán)重，伴有其他癥狀，＜34孕周發(fā)生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡者無(wú)明顯其他癥狀。四、診斷第十九頁(yè)，共37頁(yè)。1、目標(biāo)：緩解瘙癢、降低血總膽汁酸水平，改善肝功能；最終達(dá)到延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局的目的。五、治療第二十頁(yè)，共37頁(yè)。2、病情監(jiān)測(cè)：①孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)：血甘膽酸10.75-21.5μmol/L、總膽汁酸10-20μmol/L或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜100U/L且無(wú)宮縮者，若孕周＜32周，1-2周復(fù)查；若孕周＞32周，1周復(fù)查血甘膽酸＞21.5μmol/L、總膽汁酸＞20μmol/L或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞100U/L，無(wú)論孕周大小，需1周復(fù)查五、治療第二十一頁(yè)，共37頁(yè)。2、病情監(jiān)測(cè)：②胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)：胎動(dòng)：評(píng)估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)最簡(jiǎn)便即時(shí)方法。胎動(dòng)減少、小時(shí)、頻繁或無(wú)間歇的躁動(dòng)是胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)立即就診。

胎兒電子監(jiān)護(hù)：NST推薦33-34周，每周1次，34周后每周2次。ICP有無(wú)任何預(yù)兆胎死宮內(nèi)可能，產(chǎn)程初期OCT異常對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后不良的發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。ICP陰道分娩者產(chǎn)程初期常規(guī)做宮縮負(fù)荷試驗(yàn)。五、治療第二十二頁(yè)，共37頁(yè)。2、病情監(jiān)測(cè)：②胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)測(cè)：臍動(dòng)脈血流分析：S/D對(duì)預(yù)測(cè)圍產(chǎn)兒預(yù)后可能有意義，建議孕34周后每周檢測(cè)一次。

產(chǎn)科B超：僅能作為了解胎兒宮內(nèi)情況的瞬間指標(biāo)，對(duì)ICP胎兒宮內(nèi)安危的敏感性、特異性有待研究羊膜腔穿刺和羊膜鏡檢查：不建議作為ICP孕婦常規(guī)檢查，僅建議在了解羊水性狀、胎兒成熟度甚至宮內(nèi)注藥時(shí)應(yīng)用。五、治療第二十三頁(yè)，共37頁(yè)。3、門(mén)診管理：門(mén)診管理患者的標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)癥狀或癥狀較輕、血甘膽酸＜21.5μmol/L或總膽汁酸＜20μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜100U/L，且無(wú)規(guī)律宮縮。方法：口服降膽酸藥物，7-10天1個(gè)療程。評(píng)估：根據(jù)癥狀是否緩解及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果綜合評(píng)估，如治療有效，則繼續(xù)服藥治療直至血甘膽酸或總膽汁酸接近正常。隨訪：縮短產(chǎn)檢間隔，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血甘膽酸及總膽汁酸指標(biāo)，加強(qiáng)胎兒電子監(jiān)護(hù)，病情無(wú)好轉(zhuǎn)，則需住院治療五、治療第二十四頁(yè)，共37頁(yè)。4、住院患者標(biāo)準(zhǔn)：血甘膽酸≥21.5μmol/L或總膽汁酸≥20μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞100U/L和（或）出現(xiàn)黃疸。ICP患者出現(xiàn)規(guī)律宮縮ICP患者瘙癢嚴(yán)重者門(mén)診治療無(wú)效者伴其他情況需立即終止妊娠者孕周在28-32周后的ICP患者五、治療第二十五頁(yè)，共37頁(yè)。5、一般處理：低脂飲食適當(dāng)休息，左側(cè)臥位為主，增加胎盤(pán)血流量，計(jì)數(shù)胎心胎動(dòng)每日吸氧3次，每次30min，改善胎兒胎盤(pán)供氧局部皮膚涂抹含有薄荷醇的潤(rùn)膚霜、爐甘石制劑，能緩解瘙癢癥狀，無(wú)副作用，但療效不明確重視其他不良產(chǎn)科因素治療，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病治療五、治療第二十六頁(yè)，共37頁(yè)。6、藥物治療：①基本原則安全、有效、經(jīng)濟(jì)及簡(jiǎn)便的原則。目前尚無(wú)一種藥物能治愈ICP。無(wú)論哪種治療方案，治療前必須檢查總膽汁酸系列、肝功能、膽紅素及凝血功能，治療中及治療后需及時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果、觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。五、治療第二十七頁(yè)，共37頁(yè)。6、藥物治療：②降膽酸基本藥物熊脫氧膽酸：缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但與其他藥物對(duì)照治療相比，在緩解瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)孕周、改善母兒預(yù)后方面均有優(yōu)勢(shì)，推薦作為ICP治療一線藥物，但停藥后可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。劑量：15mg·kg-1·d-1的劑量，分3次口服，常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯副反應(yīng)時(shí)，可加大劑量每日1.5-2.0g五、治療第二十八頁(yè)，共37頁(yè)。6、藥物治療：②降膽酸基本藥物S-腺苷蛋氨酸：可改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長(zhǎng)孕周等，停藥后也存在反跳，建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療。劑量：靜脈滴注每日1g，療程12-14d，口服500mg，每日2次?？偰懼岷透誓懰崴捷^高者，推薦靜脈滴注每日2g。五、治療第二十九頁(yè)，共37頁(yè)。6、藥物治療：③降膽酸藥物聯(lián)合治療尚無(wú)統(tǒng)一的聯(lián)合治療方案。較集中的聯(lián)合方案是：UDCA250mg每日3次口服，聯(lián)合SAMe500mg每日2次靜脈滴注，能改善瘙癢癥狀及生化治療。建議重癥、進(jìn)展性、難治性ICP患者考慮聯(lián)合治療。五、治療第三十頁(yè)，共37頁(yè)。6、藥物治療：④輔助治療護(hù)肝治療：血清肝酶升高，其他指標(biāo)未見(jiàn)異常者，降膽汁酸治療基礎(chǔ)上使用護(hù)肝藥物，不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎護(hù)肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)。改善瘙癢：薄荷類(lèi)、抗組胺藥物、苯二氮卓類(lèi)藥物對(duì)瘙癢有緩解作用，以薄荷類(lèi)藥物較為安全。血漿置換：重癥ICP治療，不列入診療常規(guī)。維生素K應(yīng)用：支持產(chǎn)前使用維生素K減少出血風(fēng)險(xiǎn)。五、治療第三十一頁(yè)，共37頁(yè)。1、終止妊娠時(shí)需考慮的因素：孕周：ICP孕婦終止妊娠時(shí)必須考慮的主要指標(biāo)。病情嚴(yán)重程度：包括發(fā)病孕周、病程、瘙癢程度、生化指標(biāo)（特別是血甘膽酸、總膽汁酸、肝酶、膽紅素）最高值和治療后便會(huì)等，但無(wú)具體標(biāo)準(zhǔn)。胎兒監(jiān)護(hù)指標(biāo)：無(wú)證據(jù)證明胎兒宮內(nèi)死亡與胎心監(jiān)護(hù)指標(biāo)異常之間有相關(guān)性。六、產(chǎn)科處理第三十二頁(yè)，共37頁(yè)。2、ICP孕婦產(chǎn)科處理：繼續(xù)妊娠并嚴(yán)密觀察：①血清甘膽酸＜43μmol/L或總膽汁酸＜30μmol/L，肝酶水平正?；蜉p度升高，無(wú)黃疸，孕周＜40周，可等待自然臨產(chǎn)經(jīng)陰道分娩；②孕周＜34周時(shí)，盡可能延長(zhǎng)孕周。六、產(chǎn)科處理第三十三頁(yè)，共37頁(yè)。2、ICP孕婦產(chǎn)科處理：盡早終止妊娠：①孕周＞37周，血清甘膽酸≥43μmol/L或總膽汁酸＞30μmol/L，伴有黃疸，總膽紅素＞20μmol/L；②孕周34-37周，血甘膽酸≥64.5μmol/L或總膽汁酸＞40μmol/L，伴有黃疸，總膽紅素＞20μmol/L；或寄往因ICO致圍產(chǎn)兒死亡者，此次妊娠達(dá)34周，又診斷重度ICP；③孕周32-34周；重度ICP，宮縮大于4次/h或強(qiáng)度大于30mmHg，保胎藥物治療無(wú)效者；④重度ICP；孕周＞28周，高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫。六、產(chǎn)科處理第三十四頁(yè)，共37頁(yè)。2、ICP孕婦產(chǎn)科處理：權(quán)衡后綜合考慮：①孕周34-37周，血清甘膽酸43-64.5μmol/L或總膽汁酸30-40μmol/L；②孕周＜34周時(shí)，血甘膽酸≥64.5μmol/L或總膽汁酸＞40μmol/L；③ICP合并其他產(chǎn)科合并癥：如雙胎妊娠、子癇前期。六、產(chǎn)科處理第三