達希納正確給藥和不良事件管理

正確的達希納TM給藥方案,

確?；颊邚闹委熤蝎@益達希納TM：藥代動力學吸收絕對生物利用度未知；大約30%的達希納TM被吸收峰濃度(Tmax)：口服給藥后3小時達峰吸收可飽和分布大約98%達希納TM與血漿蛋白結合血液—血漿比0.68代謝在肝臟通過CYP3A4代謝尼洛替尼是藥物在血漿中的主要循環(huán)成分消除7天內(nèi)約可排泄超過所給藥物劑量的90%，主要從糞便排泄消除半衰期約為17小時TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.2進食后峰濃度和曲線下面積(AUC)比空腹時高

飯后30分鐘和2小時口服藥物的生物利用度分別提高了29%和15%達希納TM與食物有相互作用15%29%82%33%55%112%0%20%40%60%80%100%120%

便餐后2小時便餐后30分鐘高脂餐后30分鐘AUCCmaxTanakaetal.JClinOncol26:2006(June20supple;abstr3095).3400mgBID，間隔12小時給藥服藥前2小時和服藥后1小時不能進食不推薦增加劑量至600mgBID，不應該進行臨床試驗以外的治療方案尚無達希納TM用于兒童的臨床研究TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達希納TM：推薦和批準的給藥方案4達希納TM：2種推薦的服藥時間早起者:早晨6點服藥,7點吃早餐晚上6點服藥,7點吃晚餐晚起者:早晨8點吃早餐,10點服藥晚上8點吃晚餐,10點服藥5達希納TM

：特殊人群的推薦劑量兒童和青少年患者不推薦用于18歲以下的兒童和青少年老年患者>65歲的老年患者不需要特別的劑量調(diào)整腎功能障礙的患者腎功能損害的患者不需要特別的劑量調(diào)整，因為達希納TM只有一小部分通過腎臟代謝肝損害的患者不推薦用于轉氨酶高于正常上限2.5倍或者膽紅素高于正常上限1.5倍的患者6TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達希納TM：特殊警告和注意事項

血清脂肪酶觀察到血清脂肪酶升高有胰腺炎病史的患者在服藥時應謹慎

乳糖達希納TM膠囊中含有乳糖達希納TM不推薦用于遺傳性乳糖不耐受、乳糖缺乏癥和葡萄糖-乳糖吸收不良疾病的患者7TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.妊娠目前尚缺乏孕婦服用達希納TM的資料妊娠期間不宜服用達希納TM如妊娠期間服用達希納TM，必須告知其對胎兒可能的危害育齡期婦女在服用達希納TM期間應建議其同時進行有效的避孕哺乳尚不清楚達希納TM是否從人體乳汁中排出服用達希納TM的婦女不應哺乳達希納TM：特殊警告和使用注意事項8TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.能增加達希納TM血清濃度的藥物CYP3A4抑制劑強CYP3A4抑制劑不能和達希納TM同時服用包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其他蛋白酶抑制劑能減少達希納TM血清濃度的藥物CYP3A4誘導劑同時服用CYP3A4誘導劑可能降低達希納TM暴露量，應考慮換用酶誘導作用低的藥物包括利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和圣約翰草達希納TM：與其他藥物的相互作用9TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達希納TM可使下列藥物改變血清濃度達希納TM是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6的抑制劑健康志愿受試者口服一次劑量的達希納TM及咪達唑侖后，咪達唑侖的血藥濃度會增加30%應加強服用香豆素類藥物患者的監(jiān)測；可以考慮服用其他抗凝藥物食物的影響應避免進食柚子汁及其他能抑制CYP3A4的食物達希納TM：與其他藥物的相互作用10TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.總結：正確的給藥方式，

確保患者從治療中獲益達希納TM適應癥:用于對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者。達希納TM標準劑量是:400mgBID,間隔12小時給藥.達希納TM和食物有相互作用在服藥前2小時和服藥后1小時之內(nèi)不能進食注意低脂飲食避免達希納TM和其他藥物互相作用,導致血清濃度的改變而影響療效和安全性11TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.積極處理不良反應

確保患者從治療中獲益達希納與格列衛(wèi)交叉不耐受發(fā)生率低3/4級

所有級別

CML-CP患者3/4級血液學實驗室異常持續(xù)時間短且可處理這些不良事件通常在治療開始8周內(nèi)發(fā)生，可預測KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.II期臨床試驗（CML-CP）：

血液學不良事件持續(xù)時間短,易處理,可預測14中性粒細胞減少血小板減少貧血患者百分比（%）53%10%54%31%58%31%80%60%40%20%0%3/4級中位持續(xù)時間(天)

815223/4級中位發(fā)生時間(天)6156423/4級中位持續(xù)時間(天)

815263/4級中位發(fā)生時間(天)142921骨髓抑制發(fā)生率低、可預測、易處理leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.II期臨床試驗（CML-AP）：

血液學不良事件發(fā)生率低,可預測,易處理1557%25%64%42%67%41%80%60%40%20%0%患者百分比（%）中性粒細胞減少血小板減少貧血3/4級

所有級別

達希納TM血液學不良事件骨髓抑制與CML-CP患者相比，CML-AP患者接受達希納TM治療后出現(xiàn)3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血的頻率略高骨髓抑制多發(fā)生在治療的最初2個月，持續(xù)時間較短,推薦全血細胞計數(shù)在前兩個月應該每2周檢測一次，以后是每月檢測一次或者視臨床情況決定通?？梢酝ㄟ^暫停服藥得到控制16leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.達希納TM推薦的劑量調(diào)整方案暫停達希納TM治療ANC<1.0×109/L,或血小板<50×109/L

達希納TM起始劑量

400mg每日兩次ANC<1.0×109/L或

血小板<50×109/L持續(xù)時間超過2周2周內(nèi)恢復ANC>1.0×109/L或血小板>50×109/L

降低達希納TM治療劑量至400mg每日一次重新治療重新恢復達希納TM治療劑量至

400mg每日兩次對于持續(xù)中性粒細胞減少和血小板減少的患者在達希納TM治療時可聯(lián)合應用生長因子2周內(nèi)17TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.非血液學不良事件罕見CP（N=321）AP（N=137）所有AE（%）3/4級AE（%）所有AE（%）3/4級AE（%）皮疹312210瘙癢26<1180惡心25<19<1乏力2019<1頭痛1828<1腹瀉1229<1嘔吐13<1NANA便秘13<190達希納TM治療CML-CP和AP患者藥物相關性非血液學AE多為輕中度，3/4級AE少見KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.leCoutreP,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7057.18推薦的非血液學不良事件處理方法不良事件處理方法皮疹局部或全身抗組胺藥、局部或全身皮質(zhì)類固醇治療瘙癢抗組胺藥、局部類固醇、保濕霜和保濕乳惡心抗酸藥、質(zhì)子泵抑制劑、止吐藥頭痛對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥（NSAIDS）乏力精神興奮藥、運動和靜養(yǎng)休息便秘通便藥、瀉藥、增加膳食纖維的攝入腹瀉止瀉劑、調(diào)理飲食顯著的中重度非血液學不良事件，應該暫停服藥；緩解后可恢復劑量400mg每日一次,如果患者可以耐受，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg19TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.達希納TM和QT間期延長體外試驗數(shù)據(jù)顯示達希納TM能延長心室復極化—QT間期在健康志愿受試者中QTcF平均延長7毫秒

在穩(wěn)定狀態(tài)下QTcF間期平均延長：慢性期患者為5毫秒加速期患者為8毫秒觀察到3例患者（<1%）QTcF間期>500毫秒達希納TM應該禁用于QTc間期延長或正處在高風險QTc間期延長的患者低鉀血癥和或低鎂血癥長QT綜合征無法控制或嚴重的心臟疾病，如近期發(fā)生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛或臨床表現(xiàn)顯著的心動過緩應該避免與可能延長QT間期（如抗心律失常藥）的藥物同時服用20TASIGNA?(nilotinib)SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:NovartisPharmaAG;September2007.推薦的QT間期延長處理方案在任一次劑量調(diào)整后7天應當進行心電圖檢查監(jiān)測QTcF。在每次達希納TM服藥前2小時和服藥后1小時應當避免進食2周之內(nèi)QTcF<450ms且在基線值的20ms范圍內(nèi)心電圖QTcF>480ms2周后QTcF在450~480ms之間以原先的劑量（400mgBID）重新開始治療降低劑量（400mg每日一次）重新開始治療如果再次出現(xiàn)QTc>480ms，應停止用藥CMLNCCN2009v2暫停用藥,如果血清鉀