高等藥物化學(xué)環(huán)結(jié)構(gòu)的交換

環(huán)結(jié)構(gòu)的交換1編輯ppt1引言含有環(huán)系的活性化合物，可以用多種方法進行修飾，如環(huán)的擴大，縮小，開環(huán)和閉環(huán)或消除環(huán)體系同樣在非環(huán)狀化合物也可以被環(huán)化2編輯ppt通常在藥物化學(xué)研究中，比較常用的環(huán)變換的方法有：第一種：不影響原化合物環(huán)體系部分的整體復(fù)雜性第二種：分裂變換法：對原化合物進行逐步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，目的是確定產(chǎn)生生理活性所必須的最小結(jié)構(gòu)單元3編輯ppt第三種是：連接變換法，就是引入新環(huán)的方法，固定原化合物的結(jié)構(gòu)，使其具有準(zhǔn)確的構(gòu)象4編輯ppt2類似物變換法2.1用開環(huán)的方法將環(huán)狀化合物轉(zhuǎn)變成開環(huán)化合物開環(huán)衍生物在體內(nèi)代謝酶的作用下氧化或脫水，再次形成環(huán)狀化合物開環(huán)化合物在體內(nèi)不發(fā)生環(huán)化，但是和環(huán)狀化合物具有類似的結(jié)構(gòu)5編輯ppt氯胍的活性代謝物CYCLOGUANIL6編輯ppt無活性的孕烯烯丙酸鉀在體內(nèi)環(huán)化形成孕烯丙酯（利尿）7編輯ppt二乙基己烯雌酚（DIETHYLSTILBESTROL）：通常認(rèn)為擬環(huán)狀化合物理論是為了解釋雙脫氫道益氏酸（bisdehydro-doisynolicacid），allenoestrol和二乙基己烯雌酚等化合物的雌性激素樣作用而設(shè)計的，他們和天然激素雌二醇（estradiol）非常相似8編輯ppt9編輯ppt可樂定的開環(huán)衍生物：與可樂定具有相似的藥理作用，但強度為1/30~1/10010編輯ppt11編輯ppt最近的例子：Cromakalim的開環(huán)衍生物，活性為原來是1/312編輯ppt13編輯ppt2.2用閉環(huán)的方法得到的衍生物閉環(huán)的化合物可以得到結(jié)構(gòu)固定，構(gòu)象固定的化合物。不足是可能引入新的手性中心開鏈化合物經(jīng)過選擇性環(huán)化后有可能得不到活性構(gòu)象下面的例子：凝血酶抑制劑的閉環(huán)產(chǎn)物比其開環(huán)化合物的活性高100倍14編輯ppt15編輯ppt2.2.1取代的咪唑吡啶類對質(zhì)子泵的抑制作用16編輯ppt2.2.2芳環(huán)丙酸型鎮(zhèn)痛消炎藥17編輯ppt酮基布洛芬的閉環(huán)產(chǎn)物18編輯ppt2.2.3環(huán)狀多巴胺19編輯pptGABA受體激動藥20編輯ppt煙堿的閉環(huán)衍生物21編輯pptβ-阻斷劑的環(huán)狀衍生物22編輯ppt環(huán)狀化合物具有強烈的作用下一個，只具有降壓作用23編輯ppt環(huán)狀二苯胺醇Nefopam是新型中樞性骨骼肌松藥物的代表與母體化合物比沒有了抗組胺作用，臨床上除上述作用外，還具有抗抑郁藥和鎮(zhèn)痛藥的作用24編輯ppt25編輯ppt苯基保泰松的各種環(huán)變換26編輯ppt2.3其他的環(huán)變換環(huán)的擴大與縮小27編輯ppt28編輯pptAMPA受體拮抗劑及其縮環(huán)產(chǎn)物29編輯pptM膽堿部分激動藥30編輯pptCLOPROSTENOL擴環(huán)后活性降低31編輯ppt2.3.2環(huán)系的重新組合1，簡單的環(huán)轉(zhuǎn)換為螺環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系2.苯并化合物的裂解，往往能提高其溶解度3.環(huán)系的重新組合4，環(huán)的裂解32編輯ppt33編輯ppt34編輯ppt環(huán)的裂解35編輯ppt36編輯ppt環(huán)系的重新組合37編輯ppt38編輯ppt

呋喃并色酮裂解得到的苯并吡喃型和苯并呋喃型的心臟病藥物39編輯ppt3.分裂變換法通常以多環(huán)化合物為起點，進行逐步的結(jié)構(gòu)簡化（分子脫衣舞）40編輯ppt41編輯ppt多巴胺受體激動藥可治療精神分裂癥，引入甲硫基甲基，并不提高效果42編輯pptCCK受體拮抗藥43編輯ppt4，連續(xù)變換法連續(xù)變換法的目的是設(shè)計比原來化合物的結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的化合物。一般通過形成引入附加環(huán)的方式，限制化合物的分子自由度，使其具有更特定的構(gòu)象44編輯ppt45編輯ppt46編輯ppt47編輯ppt48編輯ppt49編輯ppt50編輯ppt51編輯ppt總結(jié)同系物的研究或者插烯概念的應(yīng)用有關(guān)分子變換對藥理作用的影響不大，主要