惡性腫瘤骨轉移診療專家共識之解讀

惡性腫瘤骨轉移診療專家共識之解讀中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會（CRPC）中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）全國多學科組成骨轉移診療專家組《骨轉移診療專家共識》編寫共識證據(jù)級別共識證據(jù)級別A級：Ia,Ib類證據(jù)B級：IIa,IIb,III類證據(jù)C級：IV類證據(jù)GPP(GoodPracticePoints):推薦診療規(guī)范惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識總論《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》總論概述診斷治療－－－－抗癌治療止痛治療放射治療雙膦酸鹽手術治療高鈣血癥概述惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病常見

骨轉移及骨相關疾病嚴重影響生活質(zhì)量減少骨相關事件，改善QoL，合理利用有限醫(yī)療資源,需要規(guī)范化綜合治療概述：骨轉移發(fā)病情況概述：骨轉移的影響惡性腫瘤骨轉移嚴重影響患者生活質(zhì)量骨疼痛骨損傷骨相關事件骨相關事件

skeletal-relatedevents(SRE)

嚴重影響生活質(zhì)量(QoL-QualityofLife)骨痛的重新出現(xiàn)或加劇50%~90%病理性骨折椎體壓縮、變形10%~40%脊髓壓迫(SCC)<10%骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)骨轉移病灶進展高鈣血癥10%~20%惡性腫瘤骨轉移機制腫瘤骨轉移的產(chǎn)生是一個較為復雜的過程，腫瘤細胞隨血流到達骨髓后，通過與成骨細胞、破骨細胞及骨基質(zhì)細胞的相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中貯存的多種生長因子，使腫瘤細胞不斷增生形成轉移灶?？煞譃槿芄切?、成骨性、混合性三種類型。一般說來，乳腺癌和肺癌的轉移以溶骨性轉移為主，前列腺癌（95%）則以成骨性轉移為主。診斷骨轉移診斷惡性腫瘤骨轉移的篩檢

篩檢：放射性核素全身骨顯像（ECT）癌癥患者出現(xiàn)骨疼痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高、或高鈣血癥等癥狀，建議ECT檢查ECT選擇用于高風險骨轉移惡性腫瘤的檢查參考文獻：El-KhouryGY,DalinkaMK,AlazrakiNetal,Metastaticbonedisease.AmericaCollegeofRadiology.ACRAppropriatenessCriteria.Radiology2000Jun;215(suppl):283-93腫瘤學臨床實踐指南(中國版):乳腺癌2006年第一版前列腺癌診斷治療指南，李鳴教授口頭報告惡性腫瘤骨轉移的診斷放射性核素全身骨顯像惡性腫瘤骨轉移的初篩診斷方法，非確診依據(jù)敏感性62%~98%特異性僅66.7%~70%假陰性率3%~8%，假陽性率33~40%ECT掃描

假陽性主要見于孤立性病灶,需排除陳舊性骨折及骨代謝性疾病。骨掃描假陽性多由骨關節(jié)炎、創(chuàng)傷、手術、轉移性鈣化或其他良性骨骼疾病所致。假陰性主要見于考慮是骨質(zhì)破壞與病理修復過程進入第三階段（骨板形成塑形期）,病灶陳舊,代謝緩慢甚至終止,因此骨顯像劑沉積相對減少或僅有微量增。X線平片骨轉移診斷的最基本和最主要的方法敏感度低，僅44%~50%骨小梁破壞50%以上，直徑1.0-1.5cm以上能顯示，延遲3-6個月CT掃描骨轉移診斷敏感度和特異度均高，可確診ECT陽性而X片陰性的骨轉移灶MR掃描骨轉移診斷敏感度高，特異度較高注：由于骨轉移影像學確診的要點指標是骨破壞，而MR在此方面不足，因此專家組對MR用于確診骨轉移尚存在爭議

惡性腫瘤骨轉移的診斷PET－CT掃描可以在臨床早期診斷轉移性骨腫瘤敏感性62-100%，特異性96-100%活檢針對可疑骨轉移灶，進行細針穿刺活檢或空心穿刺針活檢，以明確診斷骨代謝生化指標(I型膠原碳端肽IC-TP、I型膠原氮端肽NTX)已顯示應用前景目前該類指標尚不能作為骨轉移診斷的可靠方法

惡性腫瘤骨轉移的診斷骨ECT檢查(骨痛、骨折、高鈣血癥或常規(guī)檢查)X線/CT/MRI(骨掃描異常)惡性腫瘤骨轉移診斷流程

骨轉移常規(guī)檢查：血常規(guī)、肌酐、血鈣、肝腎功能及生化指標胸、腹、骨盆影像學檢查骨轉移診斷骨轉移診斷骨轉移診斷標準需具備兩個條件：1.組織病理學或細胞學檢查診斷為惡性腫瘤，或骨病灶穿刺活檢或細胞性診斷為惡性腫瘤；2.骨病灶經(jīng)X片、或MR掃描、或CT掃描、或PET-CT診斷為惡性腫瘤骨轉移治療骨轉移治療前評估及治療基礎治療方案治療方法：抗腫瘤治療止痛藥物治療放射治療（體外照射，放射性核素治療）雙膦酸鹽治療手術治療高鈣血癥治療止痛藥物治療骨轉移治療：止痛藥物治療（推薦級別A，證據(jù)類型I，共識推薦）放射治療

（體外照射，放射性核素治療）骨轉移治療：放射治療

骨轉移放射治療的作用：

緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險減輕照射區(qū)病灶進展

有效率59%-88%，需要約3個月內(nèi)顯效參考文獻：Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.

骨轉移治療：放射治療

骨轉移治療：體外放射治療局部體外照射有癥狀的骨轉移，選擇性用于負重部位骨轉移的預防性放療可選擇照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，單次照射三種照射方法在緩解骨疼痛的療效及耐受性無顯著差異特點：放射性核素聚集于轉移病灶區(qū)止痛顯效及持續(xù)時間類似體外照射優(yōu)點：緩解廣泛性骨轉移疼痛出現(xiàn)新的骨轉移疼痛病灶發(fā)生率較低缺點：骨髓抑制，發(fā)生率較高，且恢復緩慢（12周）禁忌用于硬腦脊膜外的病變

10%治療初期短暫疼痛加重骨轉移治療：放射性核素治療證據(jù)類型：II，推薦級別：C，共識推薦適應癥及禁忌癥目前骨轉移癌放射性核素治療的常用藥物包括：89Sr和153Sm。89Sr：是骨轉移內(nèi)科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.6天，組織中最大射程6.67mm，發(fā)射純β射線，化學性質(zhì)類似于鈣，聚集在成骨活躍的部位。153Sm：半衰期46.3小時，組織中射程3.4mm，發(fā)射β及γ射線。核素治療適應癥及禁忌癥

適應癥：①骨轉移腫瘤患者伴有明顯骨痛；②經(jīng)臨床、CT或MRI、全身骨顯像和病理確診多發(fā)骨轉移腫瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨轉移患者且全身骨ECT顯像病灶處有放射性濃聚；②原發(fā)性骨腫瘤未能手術切除或殘留者，或伴轉移者；④WBC>3.5×109/L，PLT>80×109/L。禁忌癥：①骨顯像示轉移灶僅為溶骨型冷區(qū)；②嚴重骨髓、肝、腎功能障礙的患者；③近期（6周內(nèi)）進行過細胞毒藥物治療的患者。放射性核素治療骨轉移4項隨機對照研究的系統(tǒng)分析結果及評價：病例數(shù)不多(共325例)，而且觀察時間較短。放射性核素緩解疼痛持續(xù)時間1~6個月白細胞減少和血小板減少是不良反應Roquéetal,CochraneReview

2004骨轉移治療：放射性核素治療Meta分析：20項體外照射43種分次方式，8項放射性核素試驗。結果：（1）單次放療與分次放療止痛療效無明顯差異，不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似（2）體外照射與放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶McQuayetal，TheCochraneLibrary,Issue2,2005.

骨轉移治療：放射治療雙膦酸鹽治療骨轉移治療：雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽治療骨轉移的地位基礎用藥不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代放射治療和其他治療手段證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉移疼痛：I

A共識推薦降低骨相關事件：I

A共識推薦治療高鈣血癥：I

A共識推薦雙膦酸鹽藥理作用及機制1）可以被破骨細胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收；

2）抑制破骨細胞成熟；

3）抑制成熟破骨細胞的功能；

4）抑制破骨細胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；

5）抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨質(zhì)。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉移所致的高鈣血癥及其他骨相關事件。

6）部分雙膦酸鹽對癌細胞有直接抗腫瘤作用，抑制腫瘤細胞浸潤和骨基質(zhì)的粘附性，阻斷腫瘤細胞釋放破壞骨質(zhì)釋放的細胞因子和生長因子，并可誘導腫瘤細胞凋亡。骨轉移治療：雙膦酸鹽證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉移疼痛：I

A共識推薦降低骨相關事件：I

A共識推薦治療高鈣血癥：I

A共識推薦骨轉移治療：雙膦酸鹽

氯膦酸鹽1600mg/d，口服；或氯膦酸鹽注射液1500mg/d，iv＞4h帕米膦酸鹽90mgiv>2h3–4周唑來膦酸4mgiv>15min，3-4周伊班膦酸6mgiv，3-4周DielASCO1999;UntchSABCS2001身體狀況評分的變化口服=靜脈？固令靜脈口服與帕米膦酸鹽的隨機對照研究口服雙膦酸鹽和靜脈雙膦酸鹽等效，且更適合長期使用雙磷酸鹽使用適應癥和用藥時機骨轉移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽的用藥時間開始用藥時間：確診為骨轉移即開始應用持續(xù)用藥時間：建議持續(xù)用藥6個月以上，長期能獲益的患者，用藥時間可達2年中位用藥時間6-18個月停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應，或預期繼續(xù)用藥不能獲益，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指針。雙膦酸鹽臨床療效Meta分析：絕大部分研究結果支持雙膦酸鹽可降低骨相關事件的發(fā)生率雙膦酸鹽降低椎體骨折、非椎體骨折、復合型骨折、骨轉移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義

骨轉移治療

雙膦酸鹽的不良反應

流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。┑土籽Y（無明顯臨床癥狀）腎功能不良（監(jiān)測腎功能）下頜骨壞死（保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）雙膦酸鹽副反應毒性與沙利度胺（反應停）合用造成腎功能受損比例12.5%主要發(fā)生頜骨壞死雙膦酸鹽類型報道病例靜脈制劑帕米磷酸鹽唑來磷酸鹽口服制劑阿倫磷酸鹽

高風險！腫瘤類型多發(fā)性骨髓瘤乳腺癌肺癌前列腺癌1203patients(904MM,299BC)insurvey.IncidenceofONJ(6.2%)andsuspectedONJ(6.4%)雙膦酸鹽應用后不可逆下頜骨壞死的發(fā)生率Durieetal,2004.雙磷酸鹽用藥注意事項①監(jiān)測患者血清電解質(zhì)水平；②患者一般狀況、疾病的總體情況；③可與化療、靶向治療、放療等抗癌治療及鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用；④用藥期間應定期（3個-6個月）監(jiān)測血鈣，長期使用雙膦酸鹽應注意每日補充500mg鈣和適量維生素D；⑤應定期（3個-6個月）監(jiān)測腎功能，肌酐清除率>30L/min的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調(diào)整劑量外，其他雙膦酸鹽應根據(jù)產(chǎn)品說明書進行減量或延長輸注時間；⑥對少數(shù)患者長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風險（由高到低為唑來膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸，應在用藥前進行口腔檢查，并進行適當?shù)念A防性治療。骨轉移治療：手術治療原則預計病人可存活三個月以上；全身狀況好，能夠耐受手術創(chuàng)傷及麻醉；預計外科治療后較術前更好的生活質(zhì)量，能夠立即活動，要有助于進一步治療和護理；預計原發(fā)腫瘤治療后有較長的無瘤期；經(jīng)全身治療后，溶骨病灶趨于局限、骨密度增高；孤立的骨轉移病灶；病理骨折風險高者。骨轉移治療：手術治療外科手術治療適應癥骨損傷固定術、置換術和神經(jīng)松解術手術治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預期生存時間＞3月的骨轉移患者預防性固定術選擇性用于負重長管狀骨轉移灶直徑＞2.5cm，或股骨頸骨轉移，或骨皮質(zhì)破壞＞50%，預期生存＞3月的骨轉移患者骨轉移治療：手術治療適應證負重長管狀骨內(nèi)固定的適應證即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑>2.5cm病變>50%皮質(zhì)完全溶骨負重下疼痛放療后疼痛骨轉移治療：手術治療適應證脊柱轉移癌神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折疼痛骨轉移治療：手術治療適應證骨盆轉移癌

髖臼即將或已發(fā)生病理骨折頑固性疼痛對側即將發(fā)生骨折骨轉移治療：手術治療

骨轉移外科治療必須與其他