中國新型冠狀病毒防控、研究工作成果及肺炎疫情治療藥物分析

中國新型冠狀病毒防控、研究工作成果及肺炎疫情治療藥物分析

一、新型冠狀病毒防控進入關鍵時期

1、新型冠狀病毒定義、特征及診治

冠狀病毒屬于套式病毒目、冠狀病毒科、冠狀病毒屬，是一類具有囊膜、基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，是自然界廣泛存在的一大類病毒。動物冠狀病毒包括哺乳動物冠狀病毒和禽冠狀病毒。哺乳動物冠狀病毒主要為α和β屬冠狀病毒，可感染蝙蝠、豬、犬、貓、鼠、牛、馬等多種動物；禽冠狀病毒主要來源于γ、δ屬屬冠狀病毒，可感染如雞、麻雀、鴨、鵝、鴿子等多種禽鳥類。冠狀病毒是一大類病毒，已知會引起疾病，患者表現(xiàn)為從普通感冒到重癥肺部感染等不同臨床癥狀，；例如中東呼吸綜合征（MERS）和嚴重急性呼吸綜合征（SARS）。

此次武漢發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒（2019-nCov）是一種以前尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒，屬于β屬的新型冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60-140nm：

基因特征：與SARSr-CoV和MERSr-CoV有明顯區(qū)別，目前研究顯示與蝙蝠SARS樣冠狀病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性達85%以上。

理化特性：對紫外線和熱敏感，56℃30分鐘、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑，氯已定不能有效滅活病毒。傳染源及傳播途徑：目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染的肺炎患者，即該病毒可以持續(xù)人傳人，主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播（打鼻涕、咳嗽），亦可通過接觸傳播（用接觸過病毒的手挖鼻孔、揉眼睛等）

易感人群：人群普遍易感。老年人及有基礎疾病者感染后病情較重，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病。

潛伏期：基于目前的流行病學調(diào)查，潛伏期一般為3-7天，最長不超過14天。

臨床表現(xiàn)：目前對于新型冠狀病感染的肺炎的癥狀尚缺乏足夠臨床資料，根據(jù)現(xiàn)有病例資料以發(fā)熱、乏力、干咳，逐漸出現(xiàn)呼吸困難為主要表現(xiàn)，與普通感冒癥狀有差異。兒童病例癥狀相對較輕，少數(shù)患者病情危重。死亡病例多見于老年人和有慢性基礎疾病者。

目前新型冠狀病毒對確診病例的診斷標準及治療方式：

2、各層級積極應對，疫情防控工作快速推進

自新型冠狀病毒性肺炎疫情發(fā)生后，中共中央、國務院高度重視，持續(xù)督導防控工作，并在1月25日成立疫情工作領導小組向湖北等疫情嚴重地區(qū)派出指導組，推動有關地方全面加強防控一線工作。2019年底武漢發(fā)現(xiàn)聚集性不明原因肺炎病例后，中國國家衛(wèi)生健康委員會立即派出國家工作組和專家組趕赴武漢，與湖北省、武漢市共同研究落實疫情防控措施，持續(xù)推動疫情防控落實工作，實時監(jiān)控疫情發(fā)生情況，快速發(fā)布一系列防治技術指南。醫(yī)保局、財政部先和聯(lián)合印發(fā)《關于做好新型冠狀病毒感染的肺炎疫情醫(yī)療保障的通知》、《關于做好新型冠狀病毒感染的肺炎疫情醫(yī)療保障的通知》，明確對確診及疑似患者發(fā)生的醫(yī)療費用實施綜合保障，個人負擔部分由財政給予補助或適當補助。1月27日，各省市政府積極響應，全面部署防控工作，啟動疫情通報機制和發(fā)熱門診專屬通道。各層級積極采取應對措施，全國范圍內(nèi)短時間內(nèi)建立了完善的疾病防控體系，疫情防控工作快速推進。

3、研究工作迅速推進，各領域成果顯著

自疫情發(fā)生以來，全國專家及科研團隊分秒必爭，快速推進新型冠狀病毒的研究工作，取得一系列成果，為病毒研究及疫苗、診斷、治療的研究提供了有力的科學支持。1月8日，新型冠狀病毒初步判定，1月10日，病毒的全基因序列便正式對外界公布，1月24日，中國疾控中心已成功分離我國首株新型冠狀病毒毒種。國家病原微生物資源庫發(fā)布了這一株病毒毒種信息和電鏡照片，也公布了新型冠狀病毒核酸檢測引物和探針序列等重要權威信息。

疫苗研發(fā)進度理想，未來上市可期。疫苗目前針對新型冠狀病毒臨床主要還是以控制肺炎以及相關癥狀，防止進一步感染為主。疫苗是主動預防病毒的最好方法，其是切斷病毒傳播的有效方法，如果可以研發(fā)出疫苗，就可能及時阻斷病毒的爆發(fā)和流行。目前病毒毒株已被分離，具備了研發(fā)疫苗的基本材料，多個研究團隊積極開展研發(fā)，預計未來很快能夠成功研發(fā)新型冠狀病毒肺炎疫苗。澳大利亞、美國、加拿大多家研究機構及企業(yè)均表示正在進行相關疫苗的研發(fā)。

多個核酸檢測產(chǎn)品已批準上市，為確診提供有力支撐。截止2月1日，國家藥監(jiān)局已應急批準新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測8個產(chǎn)品，涉及企業(yè)包括達安基因、圣湘生物、捷諾生物、伯杰醫(yī)療、華大基因、之江生物，為新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控提供了快速、簡便、精準的核酸檢測方案，加速病例確診，為患者追逐生命通道。

另外，1月26日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院表示，已在省內(nèi)率先成立了新型冠狀病毒核酸檢測實驗室，最快6小時內(nèi)可出結果。該檢測項目的開展有效地為疾病的診斷和治療提供了快捷靈敏的檢測，有效加快了疑似患者的診斷和治療進程。下一步科室還擬繼續(xù)加快檢測速度，進一步擴大檢測規(guī)模。

國內(nèi)外加速研發(fā)治療藥物。新藥臨床研究領域，迄今國際國內(nèi)還沒有非常明確的特效藥。目前國內(nèi)外正開展研發(fā)攻關，加速臨床研發(fā)進展。

專家表示，非典病毒、中東呼吸綜合癥病毒和新型冠狀病毒都有一個和艾滋病毒相似的蛋白酶靶點，所以目前討論比較多和可靠性較高的兩類已知藥物，一個就是針對艾滋病病毒HIV蛋白酶的抑制藥物——洛匹那韋/利托那韋，而另一個則是針對埃博拉病毒的一款新型核苷類似物抗病毒藥。國家衛(wèi)健委已將治療艾滋病的藥物洛匹那韋/利托那韋片納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案第四版（試行版）》。

美國《新英格蘭醫(yī)學雜志》1月31日在線發(fā)表的一篇論文提到，美國首例確診新型冠狀病毒感染肺炎患者在患者使用藥物Remdesivir（瑞德西韋）后臨床癥狀出現(xiàn)了立竿見影的改善，Remdesivir屬于核苷類似物，是RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp)抑制劑，可以通過抑制病毒核酸合成抗病毒。目前針對埃博拉病毒感染的臨床研究進行到了II期階段。國內(nèi)衛(wèi)健委專家組已聯(lián)系美國吉利德公司，并申請remdesivir綠色通道。另根據(jù)《柳葉刀》的報道，武漢市金銀潭醫(yī)院已啟動了抗HIV藥物lopinavir和ritonavir聯(lián)合治療2019-nCoV感染的肺炎的隨機對照試驗。

4、各類病例持續(xù)攀升，疫情進展加速

確診病例、疑似病例等各類數(shù)據(jù)加速攀升。隨著新型冠狀病毒肺炎潛伏期的逐漸暴露，以及疾病診斷不斷提效，全國疫情數(shù)量不斷攀升，截止2020年1月31日，全國（不包括港澳臺）累計確診病例11791人，共有疑似病例17988人，累計死亡病例259人，累計治愈出院病例243人。其中31日新增確診病例2102人，新增疑似病例5019人，新增死亡病例46人，新增治愈出院病例72人。

湖北省各數(shù)據(jù)加速攀升，浙江、廣東、河南確診病例排名靠前。從各省份情況來看，截止2020年1月31日，湖北省累計確診病例7153人，現(xiàn)有疑似病例13577人，累計死亡病例249人，累計治愈出院病例166人，新增確診病例1347人，新增疑似病例3097人，新增死亡病例45人，新增治愈出院病例50人。

除湖北省，累計確診病例排名前三的分別為浙江、廣東、河南。香港、澳門、臺灣累計確診病例分別為13人、7人、10人。

感染已涉及全球22個國家，累計確診病例122人。截止2020年2月1日14時，除中國外，全球共有22個國家感染新型冠狀病毒肺炎，累計確診病例122人，其中泰國、新加坡、日本位居前三，分別確診病例19人、16人、15人。

5、WHO確認PHEIC，預計不會對中國造成重大影響

1月31日凌晨，世界衛(wèi)生組織（WHO）突發(fā)事件委員會作出決定，宣布中國新型冠狀病毒肺炎（2019-nCoV）已構成“國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”（PHEIC），該決定有效期為三個月，如疫情發(fā)生重大變化，總干事有權提早召開會議，解除緊急狀態(tài)。

與歷史事件對比

自2007年《國際衛(wèi)生條例（2005）》正式生效實施截止目前，世衛(wèi)組織共宣布了六次公共衛(wèi)生應急事件，前五次分別為2009年的甲型H1N1流感、2014年的脊髓灰質(zhì)炎疫情、2014年西非的埃博拉疫情、2015年的“寨卡”疫情，2018年剛果（金）埃博拉疫情。相比前五次公共衛(wèi)生應急事件，本次新型冠狀病毒疫情傳染性高，死亡率低。

二、肺炎疫情治療藥物情況分析

根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》，目前尚無針對性的特效抗病毒藥物，在一般治療的抗病毒治療中：可試用α-干擾素霧化吸入（成人每次500萬U，加入滅菌注射用水2ml，每日2次）；洛匹那韋/利托那韋每次2粒，一日二次。在重型、危重型病例的治療中，除了呼吸支持、循環(huán)支持外，可根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內(nèi)（3～5天）使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2mg/kg?d；可靜脈給予血必凈100mL/日，每日2次治療；可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預防繼發(fā)細菌感染；有條件情況下可考慮恢復期血漿治療。

1、α-干擾素

干擾素是由人體細胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的糖蛋白，分干擾素α、β、γ，其中干擾素α有抗病毒作用。干擾素的抗病毒作用主要通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白合成抑制病毒復制，同時還可增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞活力，在抗病毒同時還可提高人體自身免疫力。

2、洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋現(xiàn)有適應癥為：用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。洛匹那韋為HIV蛋白酶抑制劑，主要通過和病毒蛋白酶結合抑制蛋白酶功能，使產(chǎn)生的病毒顆粒不成熟且無傳染性；利托那韋可抑制肝臟對洛匹那韋的分解代謝，可增加洛匹那韋的血藥濃度，從而提高抗病毒治療效果。洛匹那韋與利托那韋聯(lián)合用藥,具有協(xié)同作用。

新型冠狀病毒復制同樣需要病毒蛋白酶的作用。洛匹那韋/利托那韋等針對HIV的蛋白酶抑制劑若能和冠狀病毒蛋白酶結合抑制其正常功能，則也可以發(fā)揮抗病毒作用。已有體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的復制。SARS疫情時，中國香港學者將克力芝（洛匹那韋/利托那韋）聯(lián)用利巴韋林治療41名SARS病患，發(fā)現(xiàn)相對于111名單用利巴韋林治療的患者，聯(lián)合治療的患者在癥狀出現(xiàn)后21天發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或死亡等不良事件的風險更低（2.4%vs28.8%）。因此，洛匹那韋/利托那韋可能對新型冠狀病毒具有潛在治療作用，但仍需臨床數(shù)據(jù)包括更大樣本量的進一步驗證。

3、甲潑尼龍

針對重型、危重型病例的治療，除了呼吸支持、循環(huán)支持外，可根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內(nèi)（3～5天）使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2mg/kg?d。

4、阿比多爾

此外，在最新發(fā)布的《武漢協(xié)和醫(yī)院處置2019新型冠狀病毒感染策略及說明》中加入了琦效（鹽酸阿比多爾片）的用藥推薦，并且相關報道顯示已經(jīng)有少量2019-nCoV感染患者使用阿比多爾后感覺有效。

阿比多爾為預防和治療流感藥物，通過抑制流感病毒脂膜與宿主細胞的融合而阻斷病毒的復制，對冠狀病毒可能也具有一定效果。其通過抑制病毒表面的血凝素，阻止病毒在宿主細胞表面吸附內(nèi)吞、融合，阻止病毒進入，從而阻斷病毒復制，將病毒攔截在細胞外。在治療流感的同時還能夠誘導干擾素的生成、提高機體免疫力，對呼吸道合胞病毒、副流感、鼻病毒、冠狀病毒等其他急性呼吸道病毒感染均有抑制作用，也可用于慢阻肺、病毒性肺炎等。在病原學不是十分明確的情況下，阿比多爾可能有更多獲益。石藥集團指出，阿比多爾片作為一種廣譜抗病毒藥物，對SARS-CoV的半數(shù)抑制濃度IC50為7.14μg/mL，對MERS-CoV的治療指數(shù)是2.19，且為SARS和MERS冠狀病毒治療和預防專利藥物。

5、肺炎疫情中醫(yī)藥分析

目前新型冠狀病毒感染的肺炎疾病并無針對性抗病毒藥物，中醫(yī)藥根據(jù)癥候辨證施治是可行方案之一，根據(jù)北京市衛(wèi)健委，北京24、25日各有一例新型肺炎患者經(jīng)過中醫(yī)藥治療及對癥治療，獲得痊愈，顯示出中醫(yī)藥在治療新型冠狀病毒肺炎中的潛力。

根據(jù)新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）的中醫(yī)治療：本病屬于中醫(yī)疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，各地可根據(jù)病情、當?shù)貧夂蛱攸c以及不同體質(zhì)等情況，參照下列方案進行辨證論治：

目前包括湖北、廣東、云南、天津、江西、甘肅等省根據(jù)衛(wèi)健委的試行第三版方案，結合當時氣候等地域特點、癥候等經(jīng)驗，遵循中西醫(yī)并重的原則，陸續(xù)出臺了各地新型冠狀病毒感染的肺炎的防治方案。其中湖北省新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第一版）提出依新冠病毒感染的肺炎臨床特征，此病屬中醫(yī)疫病的范疇，其核心病機為“濕、毒、淤、閉”，病位在肺、脾，可傷絡入血。關于中醫(yī)預防方案有二：

防新型冠狀病毒感染的肺炎一號方：蒼術3g，金銀花5g，陳皮3g，蘆根2g，桑葉2g，生黃芪10g（開水泡，代茶飲，7-10天）防新型冠狀病毒感染的肺炎二號方：生黃芪10g，炒白術10g，防風10g，貫眾6g，金銀花10g，佩蘭10g，陳皮6g（煎服，每日一付，分二次，7-10天）。

除夕夜，湖北省中醫(yī)院新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥防治協(xié)定方（第一版）發(fā)布，根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局《關于印發(fā)新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）的通知》及《湖北省新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥防治方案（試行）》，結合前期實際工作制定。其中針對預防期、流感期、肺炎期、康復期等等根據(jù)不同表征開出了建議處方。

根據(jù)天津中醫(yī)藥大學校長張伯禮介紹：針對新型冠狀病毒，在中醫(yī)藥的臨床使用上，病程早期可使用利濕化濁、清熱解毒藥協(xié)助抑殺病毒；中期的重點則是改善癥狀，控制病情轉化，采用清熱化痰、活血解毒藥物等；后期則需要扶助正氣、益氣養(yǎng)陰、清除余熱。

而在藥物研究方面，將針對此次新型冠狀病毒開展體外篩選實驗，尋找有針對性的藥物，以便臨床推廣應用。有可能參與實驗的藥物包括連花清瘟、抗病毒口服液、金花清感、藿香正氣、熱毒寧、清瘟敗毒散等。

1月31日晚新華社官博稱：記者31日從中國科學院上海藥物所獲悉，該所和武漢病毒所聯(lián)合研究初步發(fā)現(xiàn)，中成藥雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒。

但目前該發(fā)現(xiàn)仍是初步研究，該藥已在上海公共衛(wèi)生臨床中心、華中科技大學附屬同濟醫(yī)院開展臨床研究，對病人如何有效還要做大量的實驗。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，到目前為止，還沒有專門用于預防和治療新型冠狀病毒的藥物。普通人請勿自行服用雙黃連口服液，運用中醫(yī)中藥，脫離辨證論治都是不準確的，治病請遵醫(yī)囑。

應當重點強調(diào)的是：目前對于2019-nCoV還沒有針對性的藥物，傳統(tǒng)的中醫(yī)藥關鍵在于辨證施治，治療方法根據(jù)地域、個人癥候的不同而有所不同，普通民眾應當依據(jù)指南和遵從醫(yī)囑，對于中成藥不應大肆囤貨搶購。

6、肺炎疫情——冠狀病毒藥物研究

觀點：目前尚無用專門于預防和治療2019-nCoV的藥物，面對緊急公共衛(wèi)生事件，從頭開發(fā)新藥以及疫苗研發(fā)可能需要較長時間周期，遠水解不了近渴，當下老藥新用可能更加具有現(xiàn)實可行性。近期已有多家科研機構發(fā)現(xiàn)一批可能對新型冠狀病毒有效的老藥，然而其對新型冠狀病毒的有效性仍然需要進一步的臨床研究予以佐證，在對此抱有期望的同時也應保持客觀。

考慮到策略三需要花費較長時間周期，遠水可能解不了近渴，目前主要基于策略一、二的抗病毒治療藥物研究已經(jīng)初步展現(xiàn)一些成果：

目前主要基于策略一、二的抗病毒治療藥物研究已經(jīng)初步展現(xiàn)一些成果：

7、肺炎疫情疫苗研發(fā)

除了治療性藥物，疫苗研發(fā)亦在路上。國內(nèi)方面，科研單位層面已開始疫苗研發(fā)。中科院武漢病毒研究所正在開展新型冠狀病毒感染的抗病毒藥物篩選、動物模型建立、疫苗研發(fā)等工作。中國疾病預防控制中心也在研發(fā)疫苗，該中心全球首發(fā)第一株新型冠狀病毒毒株信息，為研制疫苗奠定了基礎。同濟大學附屬東方醫(yī)院轉化醫(yī)學平臺與斯微(上海)生物科技有限公司合作推動新型冠狀病毒mRNA疫苗研發(fā)，該項目已緊急完成立項備案。香港大學某團隊稱已分離病毒毒株用于研發(fā)疫苗，下一步將進入動物試驗，之后將進行人體試驗。

國外方面，美國國立衛(wèi)生研究院正與許多合作方一起研制針對新冠病毒的疫苗。其中一個合作方是Moderna的公司，其正利用一種mRNA平臺進行疫苗的開發(fā)，而mRNA疫苗近來也逐漸引起較高關注。與傳統(tǒng)的疫苗相比，mRNA疫苗可能具有多種優(yōu)勢：（1）mRNA疫苗的安全性能得到保障；（2）mRNA疫苗的療效可能較為樂觀；（3）mRNA疫苗規(guī)?；慨a(chǎn)的周期可能較短。在中國首先分離出新冠病毒并將其基因序列發(fā)布在公共數(shù)據(jù)庫上后，國外方面可快速利用最新技術提取到此次新冠病毒特有的糖蛋白凸起的基因，并用其作為疫苗開發(fā)的免疫原。目前此項工作正在進行當中，謹慎樂觀估計疫苗將在未來三個月內(nèi)進入一期臨床試驗。預計在進入一期臨床試驗之后，還需要再花三個月的時間獲取新疫苗的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)，之后才能進入二期臨床試驗。在進入二期臨床試驗之后，下一步工作會視疫情到時的發(fā)展來決定。雖然美國方面當時為SARS研制出已通過一期臨床試驗的疫苗，但最終沒有用到SARS疫苗，目前其依然會以研制出可大規(guī)模投放的抗新冠病毒疫苗為目標來進行研發(fā)工作。

目前，Moderna公司的臨床研發(fā)管線中有多款“預防性”的疫苗產(chǎn)品，其中進展最快的一款在研療法為mRNA-1