發(fā)現(xiàn)氧化氮是心血管系統(tǒng)的一種信

發(fā)現(xiàn)氧化氮是心血管系統(tǒng)的一種信

號分子

講解人周峰1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎人物簡介伊格納羅慕拉德佛契哥特伊格納羅LouisJ.Ignarro美國加利福尼亞大學(xué)

洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院1941年——

慕拉德Ferid

Murad美國得克薩斯大學(xué)衛(wèi)生

科學(xué)中心1936年--

佛契哥特RobertF.Furchgott美國布魯克林南方衛(wèi)生

科學(xué)中心1916年--

1896年,諾貝爾因心臟病發(fā)作而逝世。硝酸甘油可以有效地緩解心絞痛,但它的作用機理困擾了醫(yī)學(xué)家、藥理學(xué)家百余年,直到80年代才因為弗奇戈特,伊格納羅及穆拉德這三位美國藥理學(xué)家的出色工作而得以解決:硝酸甘油及其他有機硝酸脂通過釋放一氧化氮氣體而舒張血管平滑肌,從而擴張血管。

一、一氧化氮生理功能的發(fā)現(xiàn)過程自70年代起,美國弗吉尼亞大學(xué)的穆拉德教授及合作者系統(tǒng)研究了硝酸甘油及其他具有擴張血管活性的有機硝酸脂的藥理作用,他們發(fā)現(xiàn)硝酸甘油等有機硝酸酶都能夠使組織內(nèi)CGMP、CAMP等第二信使的濃度升高。1977年,穆拉德發(fā)現(xiàn)硝酸甘油等有機硝酸脂必須代謝為一氧化氮后才能發(fā)揮擴張血管的藥理作用,由此他認(rèn)為一氧化氮可能是一種對血流具有調(diào)節(jié)作用的信使分子,但當(dāng)時這一推測缺乏直接的實驗證據(jù)。紐約州立大學(xué)的弗奇戈特教授在研究乙酰膽堿等物質(zhì)對血管的影響時發(fā)現(xiàn),在相近的實驗條件下,同一種物質(zhì)有時使血管擴張,有時對血管沒有明顯的作用,有時甚至使血管收縮。弗奇戈特將這種未知的信使分子命名為內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子(EDRF)。這篇論文在學(xué)術(shù)界引起了廣泛關(guān)注,吸引了包括加州大學(xué)洛杉磯分校的伊格納羅(LouisJ.knarro)教授在內(nèi)的許多科學(xué)工作者從事有關(guān)EDRF的研究。昔多芬抑制CGMP的酶促水解,防止一氧化氮引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)CGMP信號快速消失,從而維持血管平滑肌細(xì)胞舒張,增加血流量。一方面,一氧化氮產(chǎn)生不足會影響心血管系統(tǒng)的正常功能；另一方面,過量的一氧化氮又會導(dǎo)致心臟損傷。2.一氧化氮在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

一氧化氮是一種神經(jīng)信使分子,參與包括學(xué)習(xí)、記憶在內(nèi)的多種生理過程,并且具有調(diào)節(jié)腦血流的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后神經(jīng)末梢,谷氨酸等興奮性氨基酸通過N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體引發(fā)鈣離子內(nèi)流,激活cN0S產(chǎn)生一氧化氮,繼而通過CGMP等途徑傳遞信號[7]。在一些外周神經(jīng)系統(tǒng)非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)元(nm-adrenergicnon-cholinergicneuron,NANC神經(jīng)元)中,一氧化氮起神經(jīng)遞質(zhì)的作用,從而調(diào)控腸、胃等器官的功能。

在神經(jīng)系統(tǒng)中,一氧化氮除了具有重要的生理功能外,還具有神經(jīng)毒性。腦缺血誘導(dǎo)表達(dá)iN0S,生成大量一氧化氮,對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷。此外,一些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展也有一氧化氮參與。

3.一氧化氮在免疫中的作用

一氧化氮是免疫系統(tǒng)對付細(xì)菌、病毒、腫瘤細(xì)胞等病原體的有效武器。內(nèi)毒素、細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞表達(dá)iN0S,繼而產(chǎn)生大量的一氧化氮:同時,吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量的超氧陰離子自由基,一氧化氮與超氧陰離子自由基發(fā)生快速反應(yīng),生成過氧化亞硝基:

N0十OL→0N00一(K二三6.7×109L·mol-l·s-l)過氧化亞硝基具有強氧化性,能夠殺死多種病原體而保護機體,但同時也對正常組織造成損傷。近期的研究表明,植物也可通過產(chǎn)生一氧化氮而抵御病毒等病原體的入侵。除了以上生理功能外,一氧化氮還在呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)中起重要作用。總之,弗奇戈特、伊格納羅及穆拉德通過深入研究硝酸甘油這種早在諾貝爾時代就已用于治療心臟病的藥物,發(fā)現(xiàn)一氧化氮是一種具有重要生理作用的信使分子,取得了舉世矚目的成就。他們創(chuàng)建了全新的研究方向,吸引了大批藥理學(xué)家、生物化學(xué)家、神經(jīng)生物學(xué)家從事有關(guān)一氧化氮的研究工作但直到目前,一氧化氮的生