打AC流腦的重要性就好比被狗咬了

羅益(無錫)生物制藥有限公司簡介國家外經(jīng)貿(mào)委和國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的中外(中國—加拿大)合資企業(yè)；位于風景秀麗的太湖之濱；占地面積10萬平方米；注冊資本1000萬美元，總投資為2500萬美元；從事生物制品、生化試劑、診斷試劑的研究和生產(chǎn)。已上市產(chǎn)品簡介

雙價腎綜合征出血熱滅活疫苗：世界上首家使用Vero細胞生產(chǎn)出血熱疫苗，具有陽轉(zhuǎn)率高、抗體低度高、副反應小等特點。

A、C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗：

中國首家生產(chǎn)A、C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗的企業(yè)。牛血清白蛋白檢驗試劑盒：中國唯一的制造商，用于疫苗中殘余牛血清白蛋白定量檢測。準上市產(chǎn)品簡介

A、C+Hib聯(lián)合結(jié)合疫苗：2011年12月完成三期臨床，預計2013年第三季度上市銷售。

Hib結(jié)合疫苗：已進行臨床申報，預計2013年底上市銷售。

C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗：已進行臨床申報，預計2014年上市銷售。流感疫苗：已進行臨床申報，預計2015年上市銷售?？袢呙纾阂殉鲋性嚠a(chǎn)品，預計2015年上市銷售。

23價肺炎多糖疫苗：正在進行中試，預計2016年上市銷售。在研產(chǎn)品簡介手足口病疫苗蜱蟲病疫苗I型單純皰疹病毒載體A群C群

腦膜炎球菌結(jié)合疫苗羅益（無錫）生物制藥有限公司

史天東主任醫(yī)師流腦概述當前流腦流行特征凍干A群C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗介紹凍干A群C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗的特點接種A群C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗的必要性一.流腦概述由腦膜炎奈瑟氏菌感染腦膜或腦脊髓膜引起的急性呼吸道傳染病，常在冬春季發(fā)病和流行。該病起病急、病情重，伴有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、皮膚出血點及腦膜刺激征。

流行性腦脊髓膜炎：需氧菌、革蘭氏染色陰性，呈腎形或卵圓形，常成對排列，無芽孢、無鞭毛、有莢膜。該菌抵抗力很弱，對寒冷、干燥、熱力、陽光、紫外線及一般消毒劑均較敏感。根據(jù)莢膜多糖抗原不同分為：A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、L等13個血清群。腦膜炎奈瑟氏菌（Nm）：病人：敏感抗生素治療24h后，不具有傳染性病后帶菌者帶菌者：人群帶菌率＞20%，提示可能發(fā)生流行；流行期間人群帶菌率可達50%。

傳染源：

傳播途徑：帶菌者和患者咳嗽、噴嚏等產(chǎn)生飛沫，經(jīng)空氣傳播。

易感者：人群普遍易感：新生兒可通過胎盤獲得母傳IgG類抗體，出生后6月齡內(nèi)，體內(nèi)殺菌抗體尚能維持有效水平。

6-18月齡抗體水平降至最低,發(fā)病率升高。

臨床表現(xiàn)：

腦膜炎是腦膜炎奈瑟氏菌感染最常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)病潛伏期為2～10天，一般3～4天，臨床表現(xiàn)主要有急性發(fā)熱、劇烈頭痛、惡心、嘔吐、頸強直、畏光、皮膚瘀斑等。

實驗室診斷：一般指標：病人血液白細胞數(shù)顯著增高，典型病例腦脊液（CSF）的外觀混濁如米湯樣甚或膿樣，其中白細胞數(shù)增多，可達每升數(shù)億。特異性診斷：分離培養(yǎng)出Nm，凝集實驗、ELISA檢測到Nm群特異性多糖抗原，PCR檢測到Nm的DNA特異片段，病人恢復期血清抗體效價較急性期呈4倍或4倍以上升高。二.當前流腦流行特征

流腦發(fā)病處于較低水平，已無明顯的周期性，但病死率仍維持在較高水平，且在逐步上升。

我國是流腦高發(fā)的國家之一，使用疫苗前一般非流行年全國發(fā)病率為3/10萬～10/10萬；小流行年為30/10萬～50/10萬；大流行年可高達100/10萬～500/10萬。（如1967年文化大革命期間，由于大串聯(lián)，人員流動頻繁而致大流行，發(fā)病率高達403/10萬）。使用流腦疫苗后我國的發(fā)病明顯下降,1996～2011年全國流腦的報告發(fā)病率均在0.5/10萬以下。發(fā)病率低、死亡率高長期以來我國的流行菌群一直以A群為主，B、C群有散發(fā)病例報告，由于A群流腦疫苗的廣泛使用，使其發(fā)病率大幅度下降。近20年來非A群Nm致病菌檢出增多，并出現(xiàn)由C群所致的流行。近幾年，發(fā)現(xiàn)C群Nm引起的病例增加到26個省份,安徽、江西等省的病例以C群為主。不少省份出現(xiàn)C群Nm引起的聚集性病例或暴發(fā)。2.流行菌群變遷：我國流腦流行菌群的變遷情況年份A群C群或其它群1975～197996.9％3.1％1984～198989.8％10.2％1990以后61.7％38.3％各省送檢流腦病例分離Nm菌株情況2008-2009年各監(jiān)測省檢出流腦病例菌株構(gòu)成安徽、江西兩省流腦病例實驗室監(jiān)測結(jié)果省份監(jiān)測時間A群所占比例C群所占比例未定型所占比例安徽2004/200515.91%81.82%2.27%江西20054.55%77.27%18.18%3.發(fā)病年齡后移

疫苗使用前，由于母親抗體僅可保護嬰兒在出生后6個月免受Nm感染，6月—2歲嬰兒發(fā)病率較高；疫苗使用后，發(fā)病年齡后移，近年來發(fā)現(xiàn)，15歲以上人群的發(fā)病率達40%左右。2005/2006、2006/2007年度全國流腦病例中≥15歲人群的病例分別占42.15%、39.17%。安徽省2000—2007年,15歲以下病例構(gòu)成從78.94%下降到17.20%。

4.耐藥菌株增多

國家流腦實驗室對2005-2006年度各省送檢Nm病人菌株（16株A群33株C群）藥敏檢測顯示A群和C群菌株均對阿奇霉素、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、利福平、氨芐西林100%敏感，對青霉素中介敏感，對SMZ.co100%耐藥；A群對四環(huán)素、左氧氟沙星100%耐藥，C群對四環(huán)素、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星不同程度耐藥。對2008-2009年度各省送檢Nm菌株檢測結(jié)果表明除1株Y群對利福平耐藥外，其他菌株均對阿奇霉素、米洛環(huán)素、利福平敏感，建議作為預防流腦的首選藥物。5.流行季節(jié)高峰依然存在

盡管廣泛使用疫苗，流腦的流行季節(jié)性非常強。流行高峰季節(jié)主要發(fā)生在冬春季。6.C群流腦的流行病學特點易傳播、病死率高。C群本并非優(yōu)勢菌株，人群普遍易感，可在發(fā)病后24小時內(nèi)死亡。2004~2005年安徽蕪湖C群流腦死亡病例病情進展迅速,從發(fā)病至死亡平均時間為21h,最短的僅5.5h，病死率為22.73%。2004年1月28日至3月27日,浙江省東陽市共發(fā)生流腦12例,死亡4例,病死率為33.33%。2004年12月20日—2005年1月28日，安徽蕪湖、合肥等地個別學校先后暴發(fā)流腦疫情，報告61例C群流腦，8人死亡，病死率13.1%。

2004—2005年度安徽省共報告流腦235例，死亡19例，病死率8.09%。其中14例死于發(fā)病后48小時之內(nèi)，占死亡病例的73.68%。

安徽省2004—2005年度流腦病例統(tǒng)計顯示，

13～18歲、7～12歲病例數(shù)分別占總病例數(shù)的42.6%和16.6%。

蕪湖市2004—2005年C群流腦個案調(diào)查分析認為，C群流腦發(fā)病以13—17的中學生為主,占68.18%。C群流腦高發(fā)年齡大于其它群

三.凍干劑型A群C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗

凍干A、C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗采用國內(nèi)通用的A群和C群腦膜炎球菌作為疫苗生產(chǎn)菌株進行培養(yǎng)。細菌滅活后進行多糖提取。經(jīng)過與蛋白載體結(jié)合、超濾、分子篩凝膠層析純化。A群結(jié)合多糖和C群結(jié)合多糖按比例配制后凍干成結(jié)合疫苗。疫苗的制備：1.規(guī)格疫苗規(guī)格為每人份含A群結(jié)合多糖不少于10ug，C群結(jié)合多糖不少于10ug。2.用法與劑量啟開疫苗瓶后按瓶簽標示量，加入所附疫苗注射

稀釋液溶解，搖勻后立即使用。將上臂外側(cè)三角肌附著處消毒后，肌肉注射?；A(chǔ)免疫為2歲以下兒童從6月齡開始，接種2針，每針間隔不少于1月；2歲以上兒童接種1針。加強免疫按各地的具體情況而定，通常為加強一次，應于流腦流行季節(jié)前完成。疫苗稀釋液在2-8℃或常溫保存和運輸，防止凍結(jié)。若在室溫下儲存，在使用前應先將稀釋液冷卻到2-8℃再使用，尤其是接種減毒活疫苗（例如麻疹疫苗）時。75%乙醇；涂擦直徑≥5CM；待曬干后立即接種；禁用含碘消毒劑。

確定免疫起始月齡要考慮嬰幼兒接種疫苗來自母傳抗體的干擾、個體免疫系統(tǒng)發(fā)育狀況、傳染病暴露機會3個方面的因素。減毒活疫苗在有母體被動抗體干擾的情況下會影響抗體形成。

增加各劑次疫苗的時間間隔不降低疫苗的效果，減少各劑次疫苗的時間間隔可干擾抗體反應和降低保護作用。2劑次之間的長間隔比短間隔產(chǎn)生的免疫應答好，長于規(guī)定的接種間隔并不降低最終的抗體水平。因此，中斷的免疫程序無需重新開始接種或增加接種的劑次。

不同疫苗的同時接種：從理論上講，多種滅活疫苗、滅活疫苗與減毒活疫苗、注射的減毒活疫苗與口服減毒活疫苗在同時接種時，一般不會產(chǎn)生免疫干擾或增加不良反應發(fā)生率，可以同時或任何時間在不同部位進行接種。2種不同注射的減毒活疫苗可同時在不同部位接種，如未同時接種，則應間隔4周以上再接種。3.安全性評價

接種一針凍干A、C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗后在72小時內(nèi)總發(fā)熱率為1.25%，其中中、強發(fā)熱率為0.71%;局部弱反應率為0.54％，沒有出現(xiàn)中、強反應。對照組總發(fā)熱率為3.93%，其中中、強發(fā)熱率為0.71%、1.79%；局部反應率為1.43%。表明凍干A+C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗是安全的。

（閆紹宏2009年報告A+C多糖疫苗全身反應發(fā)生率2.64%,局部反應發(fā)生率1.32%）免疫效果評價—陽轉(zhuǎn)率項目分組人數(shù)陽轉(zhuǎn)數(shù)陽轉(zhuǎn)率(%)P值免后A群抗體陽轉(zhuǎn)率嬰兒組實驗疫苗

105

10297.140.000Hib

50

714.00兒童組實驗疫苗

212

20697.171.000A、C多糖

97

9496.91免后C群抗體陽轉(zhuǎn)率嬰兒組實驗疫苗

105

10297.140.000Hib

50

816.00兒童組實驗疫苗

212

20797.641.000A、C多糖

97

9597.94免疫效果評價—GMT項目分組人數(shù)免前GMT免后GMT增長倍數(shù)免后A群GMT嬰兒組實驗疫苗1052.19

705.50321.59Hib

502.00

3.30

1.65兒童組實驗疫苗2125.43

465.69

85.62A、C多糖

975.40

233.29

43.20免后C群GMT嬰兒組實驗疫苗1052.48

588.16236.53Hib

502.08

3.58

1.71兒童組實驗疫苗2122.361000.92423.65A、C多糖

972.42

530.64218.774.禁忌有下列情況者，不得使用本疫苗癲癇、抽風、腦部疾患及有過敏史者。腎臟病、心臟病、活動性結(jié)核。急性傳染病及發(fā)熱者。對破傷風類毒素過敏者。5.副反應本疫苗反應輕微，偶有短暫低熱。局部稍有壓痛感，可自行緩解。常見一般反應為注射部位紅暈和輕微疼痛。

預防接種異常反應：是指合格的疫苗在實施規(guī)范接種過程中或者實施規(guī)范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯的藥品不良反應。下列情形不屬于預防接種異常反應：（一）因疫苗本身特性引起的接種后一般反應；（二）因疫苗質(zhì)量不合格給受種者造成的損害；（三）因接種單位違反預防接種工作規(guī)范、免疫程序、疫苗使用指導原則、接種方案給受種者造成的損害；（四）受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或者前驅(qū)期，接種后偶合發(fā)??；（五）受種者有疫苗說明書規(guī)定的接種禁忌，在接種前受種者或者其監(jiān)護人未如實提供受種者的健康狀況和接種禁忌等情況，接種后受種者原有疾病急性復發(fā)或者病情加重；（六）因心理因素發(fā)生的個體或者群體的心因性反應。低熱和疼痛用醋氨酚或撲熱息痛，不能用阿司匹林。6.注意事項使用前應檢查西林瓶，如西林瓶有裂紋、瓶塞松動或瓶內(nèi)有異物者，不得使用。西林瓶制品溶解后一次用完。應備1：1000腎上腺素備用。

接種后應在現(xiàn)場休息30分鐘后離開。7.保存、運輸及使用期限于2-8oC避光保存和運輸。在標明的失效期前使用。有效期為二年。

《疫苗儲存和運輸管理規(guī)范》第六條疾病預防控制機構(gòu)、接種單位在接收或者購進疫苗時，應當索取和檢查疫苗生產(chǎn)企業(yè)、疫苗批發(fā)企業(yè)提供第五條規(guī)定的證明文件及資料。收貨時應核實疫苗運輸?shù)脑O(shè)備、時間、品種、批號、有效期等內(nèi)容進行驗收，做好記錄。符合要求的疫苗，方可接收。

第七條疾病預防控制機構(gòu)、接種單位對驗收合格的疫苗，應按照其溫度要求儲存于相應的冷藏設(shè)施設(shè)備中，并按疫苗品種、批號分類碼放。

《疫苗流通和預防接種管理條例》第六十四條疾病預防控制機構(gòu)、接種單位疫苗批發(fā)企業(yè)未在規(guī)定的冷藏條件下儲存、運輸疫苗的，由藥品監(jiān)督管理部門責令改正，給予警告，對所儲存、運輸?shù)囊呙缬枰凿N毀；拒不改正的由衛(wèi)生主管部門對主要負責人依法給予警告、降級的處分；造成嚴重后果的則是依法給予撤職、開除的處分，并吊銷接種單位的接種資格。四.凍干A群C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗特點1.與A、C多糖疫苗比較特性多糖疫苗結(jié)合疫苗抗原性質(zhì)胸腺非依賴抗原胸腺依賴抗原應答類型體液免疫體液/細胞免疫誘生的Ig類型IgM

各類Ig誘導免疫耐受易難免疫記憶不形成形成再次免疫應答不產(chǎn)生產(chǎn)生接種對象2歲以上6個月以上多糖疫苗屬非胸腺依賴抗原（TIAg）。

這類抗原分子上有大量重復的同一抗原決定簇，能與B細胞表面多個抗原受體結(jié)合形成交聯(lián)，從而直接激活B細胞，產(chǎn)生IgM類抗體，Th細胞不參與，不產(chǎn)生免疫記憶。細菌的脂多糖、莢膜多糖屬TIAg。

絕大多數(shù)抗原需要Th細胞輔助才能激活B細胞分化為漿母細胞產(chǎn)生抗體，這類抗原為胸腺依賴抗原（TDAg）。TDAg均為蛋白質(zhì)抗原，其刺激機體主要產(chǎn)生IgG類抗體，還可刺激機體產(chǎn)生細胞免疫應答和記憶應答。

多糖抗原有許多相同重復的決定簇，能與B細胞表面的抗原受體呈牢固、廣泛交聯(lián)。在體內(nèi)代謝緩慢，達到一定水平時能誘導B細胞長期耐受。高濃度多糖抗原占據(jù)整個細胞表面受體，對受體起封閉作用，使之不能分泌抗體，形成免疫耐受。

另一方面，多糖和人體神經(jīng)組織中的某些結(jié)構(gòu)相似，由于2歲以下的兒童B細胞尚未發(fā)育成熟，此時接種易形成免疫耐受。

同一抗原再次進入機體，由于初次免疫應答后記憶細胞的存在，機體可迅速產(chǎn)生再次應答。

再次應答的特征：

1、潛伏期短，為初次應答的一半；

2、抗體濃度增加快，快速達到平臺期，平臺期濃度可

比初次應答高10倍以上；

3、抗體維持時間長；

4、再次應答主要產(chǎn)生高親和力的IgG,而初次應答主要

產(chǎn)生低親和力IgM。多糖疫苗只能刺激B細胞產(chǎn)生免疫應答。

2歲以下兒童B細胞尚未發(fā)育成熟，此時受抗原刺激非但不能活化、增值，反而引起未成熟B細胞發(fā)生凋亡而導致克隆清除，形成自身免疫耐受。2.與同類產(chǎn)品比較劑型穩(wěn)定性比較防腐劑佐劑凍干穩(wěn)定不含不含液體A群多糖在水溶液中容易降解，降低或失去免疫原性。不詳含凍干劑型與液體劑型比較A群多糖是由多個3-O-乙酰甘露糖胺磷酸鹽通過ɑ-(1,6)-磷酸酯鍵偶聯(lián)而成的多聚體，在水溶液中結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很容易隨ɑ-(1,6)-磷酸酯鍵斷裂而降解。

而應用凍干技術(shù)并配以適宜的穩(wěn)定劑可有效地保證A群多糖分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。不同廠家產(chǎn)品安全性和免疫原性比較生產(chǎn)廠家副反應比較免疫程序比較免疫效果比較（GMT）發(fā)熱率（%）局部反應率（%）起始免疫月齡基礎(chǔ)免疫針次可否替代A群多糖嬰兒組幼兒組嬰兒組幼兒組嬰兒組幼兒組A群C群A群C群羅益2.50.40.00.96月2針可7055884651000國產(chǎn)16.44.05.52.53月3針否311202734576國產(chǎn)24.29（第一針）4.17（第一針）3.57（第一針）5.0（第一針）3月（第一針）3針或2針可262262416416起始免疫月齡定為6月齡的原因：

1、新生兒可通過胎盤獲得母傳IgG類抗體，出生后6月齡內(nèi)，體內(nèi)殺菌抗體尚能維持有效水平。

2、起始免疫月齡與百、白、破疫苗錯開，避免嬰兒在短時間內(nèi)注射大劑量破傷風類毒素，減少副反應的發(fā)生。

五.接種A群C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗的必要性

1.流腦的后遺癥嚴重、病死率高

10-20%的存活者有肢體癱瘓、癲癇、智力障礙、腦積水、動眼神經(jīng)麻痹、耳聾、失明等后遺癥。由于耐藥菌株不斷增加、范圍不斷擴大，以及菌群變遷的影響，給臨床治療增加了難度。流腦的病死率自2003年以來逐年上升。2006/2007流行年度全國流腦病死率為10.1%。小于5歲兒童病死率24.3%，其中小于1歲嬰兒病死率最高，達30.3%。2007年以來全國流腦病死率均在10%以上。

隨著流腦疫苗接種率的不斷提高，流腦的爆發(fā)流行已得到較好控制，但即使在發(fā)病率比較低的2009年，全國仍報告了19起聚集性疫情。例如2009年3月新疆一所學校發(fā)病14例，死亡1例。2.流腦時有爆發(fā)

C群所占比例加大，對C群普遍易感

截止2009年，全國已有26個省檢出C群流腦菌株。安徽等省已轉(zhuǎn)變?yōu)橐訡群流腦病例為主。健康帶菌者及密切接觸者中檢出C群菌株也在增加，有超過A群的趨勢。健康人群中C群的抗體陽性率明顯低于A群。因此，控制C群流腦的發(fā)生與流行已成為目前防控流腦的重點方向。

2007-2009年國內(nèi)報告人群C群流腦抗體陽性率（%）城市報告年份監(jiān)測人群陽性率城市報告年份監(jiān)測人群陽性率成都2007健康人群

5.36濰坊2008健康人群11.73廣東2007健康人群23.7烏魯2008健康人群13.33山西2008健康人群10.34十堰2008健康人群13.21寧夏2008健康人群39.08東陽20083-15歲83.53海南2008健康人群28.85廣西2009健康人群21.72昆山2008健康人群53.01南京20092-4歲18.5深圳2008健康人群57.1來賓C群流腦爆發(fā)對人群抗體水平的影響組別C群抗體陽性率（%）A群抗體陽性率（%）疫點人群60.5385.53非疫點A組25.5886.05非疫點B組34.4381.97

近年來流腦發(fā)病年齡明顯后移，15歲以上人群的發(fā)病達40%左右。2005-2009年全國流腦病例中15歲以上人群的病例占36.45至42.15%之間。

造成發(fā)病年齡后移主要原因：人群當前對C群普遍易感，大年齡組人群暴露機會更多。多糖疫苗保護期短，通過接種多糖疫苗而獲得的免疫力會逐步消失而再次成為易感者。因此要重視大年齡組人群的接種，遏制其發(fā)病率上升的勢頭。4.發(fā)病年齡后移，應重視大年齡組的接種兩周歲以下的高危人群擴免程序未安排C群流腦疫苗的接種。A、C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗填補了2歲以下兒童無C群流腦疫苗接種的空白，對預防嬰幼兒流腦具有重要作用。國家擴大免疫規(guī)劃使用的流腦疫苗不論是A群或雙價A+C均為多糖疫苗。多糖疫苗屬非T細胞依賴抗原，不能形成免疫記憶，免疫持續(xù)時間短。凍干A、C腦膜炎球菌結(jié)合疫苗可以使接種對象得到長期保護。5.彌補國家免疫規(guī)劃程序的不足

推廣使用A群C腦膜炎球菌結(jié)合疫苗是國家免疫規(guī)劃的有益補充，是建立免疫屏障控制流腦的必要手段。建議下列人群接種A群C腦膜炎球菌結(jié)合疫苗：

6個月至2周歲的嬰幼兒；2周歲以上希望獲得長期免疫的兒童。6.專家意見：

﹝中國疫苗與免疫2009年第2期﹞《關(guān)用使用腦膜炎球菌疫苗的建議》刁連東，用A、C群MCV替代MPV的理由如下：多糖疫苗對嬰幼兒免疫效果較差。2歲以下兒童是感染流腦的主要群體。C群腦膜炎奈瑟菌引起的流腦在我國部分地區(qū)已造成流行。MCV可以解決嬰幼兒預防接種。C群MCV在國際上已廣泛使用并取得明顯效益。A、C群MCV可與其它兒童使用的疫苗同時種。7.WHO關(guān)于腦膜炎球菌疫苗的意見書

（2011年11月）關(guān)于結(jié)合疫苗：結(jié)合疫苗因為有更好的保護作用和免疫原性，特別適用于2歲以下的兒童；結(jié)合疫苗推薦使用方法：可先對兒童和青少年大規(guī)模接種，然后納入兒童常規(guī)免疫項目。關(guān)于多糖疫