ICH Q1D 新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括號設計法和 矩陣設計法

新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括號設計法和矩陣設計法1QualityGuidelines2編號階段發(fā)布日期內(nèi)容Q1Stability（穩(wěn)定性）Q1A(R2)Step52003-2-6StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗Q1BStep51996-11-6StabilityTesting:PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts穩(wěn)定性試驗：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗Q1CStep51996-11-6StabilityTestingforNewDosageForms穩(wěn)定性試驗：新劑型的要求Q1DStep52002-2-7BracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括號法和矩陣法設計Q1EStep52003-2-6EvaluationofStabilityData穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價Q1F廢止廢止時間:2006-6-8StabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV氣候帶III和IV注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包ICHQ1D—穩(wěn)定性試驗設計方法3目的：介紹新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的簡化設計方法介紹簡化設計時的指導原則和方法是使用范圍完整設計：對所有時間點，所有因子進行試驗簡化設計：并非對所有時間點和全部設計因子組合都進行試驗。

分類為括號法和矩陣法。1、前言41.1本指導原則的目的

在按照ICHQ1A（R）新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗三方協(xié)調(diào)指導原則(下文”)進行穩(wěn)定性研究時，如何應用括號設計法（括號法）及矩陣設計法（矩陣法）。1.3本指導原則涉及的范圍本文件闡述了括號法與矩陣法研究設計的指導原則。在可以應用括號法和矩陣法時，本指導原則給出了專門的規(guī)則。指導原則中提到的設計樣例僅僅是用來舉例說明，不應當認為是唯一或最佳的設計。2、指導原則52.1總則一項完整的設計方案就是在所有時間點對樣品的全部設計因子的每個組合都進行試驗。簡化的設計方案則是在所有的時間點并非對每個因子組合的樣品都進行試驗。當涉及到多種因子時，簡化的設計方案可替代完整設計方案。任何一種簡化設計方案必須具備足夠的預測復檢期或有效期的能力。在考慮一種簡化設計方案以前，需要評估和驗證相關的假設。還需要考慮由于數(shù)據(jù)收集量的減少而得出與完整設計方案比較相對短的重檢期或有效期的潛在風險。在進行簡化設計研究期間，如果有合理的依據(jù)，并且試驗仍符合完整設計和簡化設計的原則，可將簡化方案改為完整的試驗方案，或者改為簡化程度少的設計方案。然而，如果因為設計的改變而造成樣本量的增加，則應對統(tǒng)計分析作合理的調(diào)整。一旦改變了設計方案，在穩(wěn)定性研究的剩余時間點，就應該采用改變后的完整試驗方案或簡化程度少的方案進行試驗。2、指導原則62.2簡化設計的適用性簡化設計可應用于絕大多數(shù)藥物制劑的正式穩(wěn)定性研究。對于某些復雜的給藥系統(tǒng)，因為有很多潛在的藥物與裝置的相互作用，則應提供進一步的合理性驗證后才可應用。對原料藥而言，矩陣法的應用有一定的限制，而括號法則通常不適用。在什么情況下可以使用括號法與矩陣法，取決于下文所述的條件。任何簡化設計方案都需要驗證。某些情況下，本指導原則中描述的條件已經(jīng)為應用提供了足夠的驗證。但有些情況下，則應提供進一步的驗證。進行驗證的類型和程度，取決于可得到的支持性數(shù)據(jù)。應用矩陣法時，應當考慮由支持性數(shù)據(jù)所顯示的的數(shù)據(jù)波動性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設計法。因此，若在一個設計方案中同時使用括號法與矩陣法，需謹慎考慮并進行科學驗證。2、指導原則72.3括號法如同Q1A（R）中術語所定義的，括號法是一種穩(wěn)定性試驗的設計方案，它僅對某些設計因子（如規(guī)格、包裝容器大小和/或裝量）處在極端狀態(tài)的樣品，與完整設計方案一樣，在所有時間點進行試驗。這種方案假設：任何中間狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性可以用被試驗的極端狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性所代表。如果無法確證被選擇受試的規(guī)格、容器尺寸和/或裝量確實是處在極端狀態(tài)，那么使用括號法是不適當?shù)摹?/p>

2.3.1設計因子82.3.1.1規(guī)格括號法可用于處方相同或相近的多個規(guī)格樣品穩(wěn)定性研究中。例子包括但不限于（1）由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；（2）由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑（3）處方僅在某些微量輔料（如著色劑、矯味劑）上有差別的不同規(guī)格的口服溶液劑。

經(jīng)過驗證，可將括號法應用于處方中原輔料比例不同的多個規(guī)格的研究中。這樣的驗證可以包括在臨床試驗或產(chǎn)品研發(fā)中所用批次的產(chǎn)品不同規(guī)格間穩(wěn)定性情況的比較結果。如果各規(guī)格之間使用了不同的輔料，就不能應用括號法。2.3.1設計因子92.3.1.2容器大小和/或裝量可將括號法應用于容器大小或者裝量不同而其他保持不變的同種包裝容器系列的研究。但是，如果在容器大小和裝量均發(fā)生變化的情況下考慮使用括號法，就不能假設最大和最小的容器代表了所有包裝形態(tài)的極端狀態(tài)。應通過比較包裝容器系統(tǒng)中可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的各種特性來仔細選擇包裝形態(tài)的極端狀態(tài)。這些特性包括容器壁厚度、閉塞物的幾何形狀，表面積與體積之比，上部空間與總體積之比，每個劑量單位或單位裝量體積的水蒸氣透過率或氧氣透過率等。經(jīng)過驗證，括號法可以用于同種容器、不同閉塞物的研究。驗證內(nèi)容可以包括該系列容器密閉系統(tǒng)的相對通透率的討論。2、指導原則102.3.2設計上的考慮和潛在風險在研究工作開始以后，如果其中一種極端狀態(tài)樣品不再打算用于上市銷售，那么該研究方案可以維持下去用以支持中間狀態(tài)樣品。還應承諾獲得批準后，繼續(xù)對已上市的極端狀態(tài)樣品進行穩(wěn)定性研究。在應用括號設計法前，應評估它對判斷復檢期或有效期的影響。如果極端狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性不同，就不能認為中間樣品比最不穩(wěn)定的極端樣品更穩(wěn)定（即，中間樣品的有效期不應超過最不穩(wěn)定的極端樣品的有效期）。2、指導原則112.3.3設計示例給出一個括號法的設計示例。該實例為某種有三個規(guī)格和三種容器大小的制劑。在本例中，應證明15mL和500mL高密度聚乙烯（HDPE）容器確實代表了極端狀態(tài)。對于每一選定組合的批次，應如同在完整設計中一樣，在每個時間點都進行試驗。規(guī)格50mg75mg100mg批次123123123容器大小15mlTTTTTT100ml500mlTTTTTT2、指導原則122.4矩陣設計法矩陣法是一種穩(wěn)定性試驗的設計方案，它在指定的某些時間點對所有具有全部因子組合的總樣品中的一個選定子集進行試驗。在后續(xù)的時間點，對另一個具有全部因子組合的樣品子集進行試驗。該設計方案假設受試的每個樣品子集的穩(wěn)定性代表著所給時間點上所有樣品的穩(wěn)定性。對于同一種制劑，受試樣品間的各種差異應一一確定，如：批次不同，規(guī)格不同，包裝容器相同但大小不同，在某些情況下，可能包裝容器也不同。

當一種次級包裝系統(tǒng)影響到制劑的穩(wěn)定性時，可以將該包裝系統(tǒng)歸入矩陣。每個貯存條件都應該在它自身的矩陣設計中分別設置。2、指導原則132.4.1設計因子可將矩陣設計法應用到具有相同或相似處方的不同規(guī)格。例子包括但不限于：（1）由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；（2）由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑；（3）處方中僅在某些微量輔料（如著色劑或矯味劑）上有差別的口服溶液劑?？梢詰镁仃囋O計的其他例子有：使用相同的工藝和設備制成的、采用相同包裝的不同批次產(chǎn)品。經(jīng)過驗證，可以把矩陣設計運用到原輔料比例不同的、使用不同輔料的、或使用不同包裝的不同規(guī)格制劑。驗證通常應有相關數(shù)據(jù)的支持。例如，針對兩種不同的閉塞物或包裝容器應用矩陣法時，就應提供它們相對的水氣透過率或具有相似的避光保護措施的數(shù)據(jù)。或者可以提供制劑不受氧氣，濕度和光照影響的相關數(shù)據(jù)。2、指導原則142.4.2設計上需考慮的因素矩陣方案的設計應盡可能均衡，以使每個因子組合在整個擬定的研究期間和在申報前最后一個時間點能被試驗到同等的程度。然而，如下所述，推薦的完全試驗是在那些固定的時間點進行的，所以在對時間點進行矩陣的設計方案中，要達到完全的均衡可能是困難的。在對時間點進行矩陣設計的方案中，應該在起始和結束的時間點對所有選定的因子組合進行測定，而在每個中間時間點僅僅對某些指定組合進行試驗。如果在申報時無法提供用來確定有效期的完整的長期試驗數(shù)據(jù)，則關于批次、規(guī)格、容器大小和裝量以及其他因子的所有選定組合，應該在第12個月或在申報前的最后一個時間點均進行試驗。而且，對于每個選定的組合，應申報在研究的前12個月中至少3個時間點（包括起始時間點）的數(shù)據(jù)。在加速試驗條件或中間儲存條件下進行矩陣設計時，對于每個選定的因子組合，應注意確保進行最少三個時間點的試驗，包括最初和最終時間點。當已進行關于設計因子的矩陣時，如果某個規(guī)格或容器尺寸和/或裝量不再打算用于上市銷售，對該規(guī)格或容器尺寸和/或裝量的穩(wěn)定性試驗可繼續(xù)下去，以支持設計方案中的其他規(guī)格或容器尺寸和/或裝量。2、指導原則152.4.3設計實例術語“1/2簡化”和“1/3簡化”，是指對完整研究設計進行的簡化策略。1/2簡化是在完整研究設計的每兩個時間點中去掉一個。1/3簡化則是在每三個時間點去掉一個。在示例中，其簡化程度少于1/2或1/3。這是因為如同2.4.2節(jié)所述，所有因子組合在某些時間點要進行完全試驗。這些示例包括在起始、結束和第12個月時間點的完全試驗。所以最終的簡化要比1/2(24/48)或1/3(16/48)少，實際上分別是15/48和10/48。2、指導原則16時間點（月）036912182436規(guī)格S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTS2批次1TTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT“二分之一簡化”2、指導原則17“三分之一簡化”時間點（月）036912182436規(guī)格S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTTTS2批次1TTTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTT2、指導原則18給出了另一個有3種規(guī)格、3種容器尺寸的某種制劑的矩陣設計示例。表3a是一種僅對時間點進行矩陣的設計，而表3b則是對時間點和因子均進行矩陣的設計方案。在表3a中，批次、規(guī)格以及容器尺寸的所有組合都被試驗；而在表3b中，某些組合不被試驗。表3a和3b：某種三個規(guī)格三種容器尺寸制劑的矩陣設計示例規(guī)格S1S2S3容器尺寸ABCABCABC批次1T1T2T3T2T3T1T3T1T2批次2T2T3T1T3T1T2T1T2T3批次3T3T1T2T1T2T3T2T3T13a對時間點的矩陣設計2、指導原則19規(guī)格S1S2S3容器尺寸ABCABCABC批次1T1T2T2T1T1T2批次2T3T1T3T1T1T3批次3T3T2T2T3T2T33b對時間點和因子的矩陣設計時間點月036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTTT試驗安排：2、指導原則202.4.4簡化的適用性和程度設計一個矩陣方案時，應考慮如下因素，雖然它們還不夠全面：（1）了解數(shù)據(jù)的變異性；（2）產(chǎn)品預期的穩(wěn)定性；（3）支持性數(shù)據(jù)的有效性；（4）在一個因子之內(nèi)或多個因子之間產(chǎn)品穩(wěn)定性的差異，和/或（5）研究中因子組合的數(shù)量。2、指導原則21一般來說，如果支持性數(shù)據(jù)指示了產(chǎn)品有可以預見的穩(wěn)定性，則可采用矩陣設計。如果支持性數(shù)據(jù)變異性很小，則說明運用矩陣是適當?shù)摹５?，如果支持性?shù)據(jù)顯示了中等的波動性，就應該通過統(tǒng)計分