解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

關(guān)于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥10.01.2023南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀1第一頁，共65頁幻燈片抗炎藥分為：

一、非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAID）

具有解熱、鎮(zhèn)痛作用抗炎、抗風(fēng)濕作用共同的作用基礎(chǔ)

——抑制前列腺素（PGs）的生物合成（掌握）

二、甾體抗炎藥（steroidalanti-inflammatorydrugs,SAID）

糖皮質(zhì)激素第二頁，共65頁幻燈片PGs的生物合成及作用LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2COX5-HPETEPGG2PGH2

TXA2合成酶

PGI2PGE2PGF2TXA2甾體抗炎藥LTB4

LTD4

LTC4LTE4非甾體抗炎藥脂氧酶PGI2合成酶第三頁，共65頁幻燈片第四頁，共65頁幻燈片第五頁，共65頁幻燈片COX-1和COX-2特性比較生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)

功能

生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加

COX-1（結(jié)構(gòu)型）

COX-2（誘導(dǎo)型）

保護胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布TXA2/PGI2病理學(xué)：生成蛋白酶，PG及其他炎癥介質(zhì)引起炎癥第六頁，共65頁幻燈片COX1和COX2COX1（結(jié)構(gòu)型）COX2（誘導(dǎo)型）存在部位血管、胃、腎、內(nèi)皮細(xì)胞、pt炎癥部位巨噬細(xì)胞功能保護胃腸粘膜，調(diào)節(jié)pt聚集，血管阻力，腎血流量參與炎癥、疼痛、發(fā)熱反應(yīng)抑制后果產(chǎn)生消化道、腎、出血等ADR解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎第七頁，共65頁幻燈片1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用使下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點升高PGE2

冷敏NC敏感性散熱熱敏NC敏感性產(chǎn)熱本身是致痛物質(zhì)，還可使痛敏感加強發(fā)熱PGs的作用

第八頁，共65頁幻燈片第九頁，共65頁幻燈片2、血管作用

PGE2

、PGI2擴張血管，TXA2收縮血管3、血小板聚集及血栓形成PGI2

抑制血小板聚集血管擴張TXA2

促進(jìn)血小板聚集血管收縮4、對子宮作用(PGF)

對各期子宮均有收縮作用抑制血栓形成促進(jìn)血栓形成第十頁，共65頁幻燈片5、對消化道作用保護胃粘膜(PGE2)

抑制組胺、食物、胃泌素引起的胃酸分泌6、支氣管作用(PGF2)

強內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)7、其他

作為炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)增強組胺、緩激肽等炎癥介質(zhì)的作用第十一頁，共65頁幻燈片水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林）苯胺類：對乙酰氨基酚、非那西丁吡唑酮類：保泰松、羥基保泰松其他有機酸類：吲哚美辛（消炎痛）分類(按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第十二頁，共65頁幻燈片

(1)特異性COX1抑制劑：如小劑量阿斯匹林＜0.5g/d

(2)非特異性COX抑制劑：指對COX1和COX2具有不同抑制作用的制劑，如大多數(shù)常用的NSAIDs。

(3)選擇性COX2抑制劑：主要抑制COX2的制劑，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。

分類(對COX同工酶抑制作用的選擇性分)第十三頁，共65頁幻燈片按對COX的選擇性分類COX1（結(jié)構(gòu)型）COX2（誘導(dǎo)型）COX2選擇性抑制劑依托度酸美洛昔康賽來昔布羅非昔布尼美舒利不抑制抑制COX非選擇性抑制劑阿司匹林對乙酰氨基酚吲哚美辛保泰松布洛酚抑制（小劑量阿司匹林只抑制COX1）抑制第十四頁，共65頁幻燈片1.解熱作用（掌握）使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常對正常體溫?zé)o影響（區(qū)別氯丙嗪）發(fā)熱過程：外病毒、細(xì)菌粒內(nèi)下熱內(nèi)毒素細(xì)釋放熱丘發(fā)熱源組織損傷胞源腦NSAID藥理作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第十五頁，共65頁幻燈片10.01.2023南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀16第十六頁，共65頁幻燈片外源性致熱原h(huán)e內(nèi)源性致熱原

生物病原體、抗原抗體復(fù)合物、炎性滲出物、無菌性壞死物質(zhì)等多而復(fù)雜,統(tǒng)稱為外源性致熱原,多為大分子物質(zhì),不能通過血腦屏障直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。

發(fā)熱是由感染或炎癥因素引起巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子如白介素(ＩＬ)-1α、ＩＬ-1β、ＩＬ-4、ＩＬ-6和腫瘤壞死因子(ＴＮＦ)-α的結(jié)果。而腫瘤熱是由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生內(nèi)源性致熱因子,腫瘤迅速生長,瘤組織相對缺血、缺氧引起瘤組織壞死,釋放ＴＮＦ,ＴＮＦ是一種主要由單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞分泌的多活性蛋白質(zhì),可分ＴＮＦ-α和ＴＮＦ-β,兩者均有致熱性,而ＴＮＦ可能通過ＰＧＥ2而致熱,且ＴＮＦ能誘導(dǎo)ＩＬ-1,ＩＬ-6的產(chǎn)生,ＴＮＦ、ＩＬ-1和ＩＬ-6均為內(nèi)源性致熱原,而引起發(fā)熱。第十七頁，共65頁幻燈片四類藥物解熱：

阿司匹林和對乙酰氨基酚作用較強，臨床較常用。消炎痛作用較強，用于癌性發(fā)熱。吡唑酮偶用。熱型有助于疾病的診斷，不必見熱就退本類藥物對癥不對因，要消除病因需聯(lián)合用藥。解熱特點：可使異常體溫降至正常，對正常體溫?zé)o影響（區(qū)別氯丙嗪）注意第十八頁，共65頁幻燈片

氯丙嗪

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用特點:

異常T正常,異常體溫降低,對正常

正常T正常以下體溫?zé)o影響

(配合物理降溫)作用部位：

中樞

中樞機理：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞

抑制下丘腦PG合成酶降溫方式：增加散熱，抑制產(chǎn)熱增加散熱，對產(chǎn)熱無影響應(yīng)用：人工冬眠發(fā)熱病人退熱第十九頁，共65頁幻燈片2.鎮(zhèn)痛作用特點：中度鎮(zhèn)痛，對嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無效；對慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良效。與麻醉性鎮(zhèn)痛藥比較：無藥物依賴性，無呼吸抑制。作用部位和機理：在外周，抑制PG合成和釋放第二十頁，共65頁幻燈片痛覺增敏

組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥（PGE1、PGE2、PGF2α）

感覺神經(jīng)末梢

致痛致痛（—）致痛第二十一頁，共65頁幻燈片與麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用的比較嗎啡阿司匹林作用部位

機理

臨床

成癮性

呼吸中樞

外周激動阿片受體抑制PG合成酶銳痛鈍痛成癮不成癮抑制呼吸不抑制呼吸第二十二頁，共65頁幻燈片3.抗炎抗風(fēng)濕

療效肯定（控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀）。不能根治，不能防止疾病發(fā)展及合并癥產(chǎn)生。機制：抑制炎癥時PG的合成第二十三頁，共65頁幻燈片

解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（—）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏

炎癥（紅、腫、熱、痛）第二十四頁，共65頁幻燈片不良反應(yīng)1.消化道反應(yīng)

最常見:惡心、嘔吐，誘發(fā)或加重潰瘍。

原因：1）直接刺激

2）抑制胃粘膜PG合成

對乙酰氨基酚胃腸道反應(yīng)較少，腸溶片或餐后服可減輕刺激。第二十五頁，共65頁幻燈片

2.對哮喘患者易誘發(fā)哮喘

阿司匹林哮喘:內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)（白三烯，LT）增多，支氣管痙攣。（抑制了環(huán)氧酶，使脂氧酶代謝增強，白三烯生成增多）

用AD無效，應(yīng)用LT抑制藥或阻斷藥第二十六頁，共65頁幻燈片三.常用及代表藥

阿司匹林（aspirin）常用水楊酸鈉（sodiumsalicylate）水楊酸類第二十七頁，共65頁幻燈片阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸）

（非選擇性COX酶抑制劑）

1.體內(nèi)過程口服吸收，分布全身并可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔和腦脊液血漿蛋白結(jié)合率80-90%（高）肝代謝尿液pH變化可影響排泄（中毒時堿化尿液，可減少再吸收，加速排泄）--掌握。

第二十八頁，共65頁幻燈片藥物的消除方式和t1/2與劑量有關(guān)劑量〈1g≥1g消除方式一級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除T1/2(h)2～3h15～30h第二十九頁，共65頁幻燈片2.藥理作用和臨床應(yīng)用

1)解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用均強。機理：抑制PG合成酶。臨床：用于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等。還可用于急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷（急性風(fēng)濕熱患者用藥后24-48小時即可退熱，癥狀明顯緩解）。第三十頁，共65頁幻燈片風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕熱：A組鏈球菌感染與之密切相關(guān)，全身性結(jié)締組織炎癥，關(guān)節(jié)（紅腫熱痛）、心臟損害。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：血清類風(fēng)濕因子陽性。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA升高。心臟損害較少。風(fēng)濕?。嚎梢鸲鄠€器官組織病變?nèi)珀P(guān)節(jié)、心臟、肺等。風(fēng)濕病是一種以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的全身性疾病，與遺傳因素、自身免疫反應(yīng)有關(guān)。第三十一頁，共65頁幻燈片

常見的癥狀有發(fā)熱、多汗、乏力、食欲不振、體重減輕以及受損害器官的癥狀。如有心臟炎時，可有心悸、氣短、胸悶，甚至出現(xiàn)蒼白、焦慮、煩躁等。有關(guān)節(jié)炎時，可有關(guān)節(jié)紅腫、游走性疼痛、活動不利等。皮膚病變主要表現(xiàn)為皮下小結(jié)和環(huán)形紅斑。小兒常有鼻出血、腹痛等癥狀。

風(fēng)濕熱第三十二頁，共65頁幻燈片環(huán)型紅斑第三十三頁，共65頁幻燈片第三十四頁，共65頁幻燈片類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎X光片第三十五頁，共65頁幻燈片抗風(fēng)濕的治療水楊酸制劑：風(fēng)濕熱退熱，消除關(guān)節(jié)炎癥，恢復(fù)血沉。糖皮質(zhì)激素。(用水楊酸制劑效果不好時加用)抗生素（青霉素抗溶血性鏈球菌）第三十六頁，共65頁幻燈片2)影響血栓形成PGI2TXA2COXCOX（血管壁）

（血小板）低濃度花生四烯酸PGH2/PGG2高濃度300mg血栓形成抗血栓形成該作用可治療缺血性心臟病及腦缺血病患者每日口服75mg第三十七頁，共65頁幻燈片作用機制和作用特點：1、TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。2、前列環(huán)素（PGI2），強大的全身血管擴張劑，也是最強的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。3、阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時，用量要小。第三十八頁，共65頁幻燈片第三十九頁，共65頁幻燈片

TXA2可使血小板聚集、血管收縮、血栓形成。PGI2的作用與TXA2相反,是TXA2的生理拮抗劑。二者在調(diào)節(jié)血小板聚集和血管收縮中既拮抗又協(xié)調(diào)。

阿司匹林小劑量對血小板中環(huán)氧酶的敏感性比動脈壁中的高，故抗血栓形成。大劑量抑制血管壁上環(huán)氧酶，減少PGI2的合成，促進(jìn)血栓形成。第四十頁，共65頁幻燈片第四十一頁，共65頁幻燈片阿司匹林不良反應(yīng)（掌握）1.胃腸道反應(yīng):誘發(fā)加重潰瘍，用腸溶片可減少反應(yīng)。

直接刺激–惡心，嘔吐，上腹不適

長期使用--胃黏膜損傷(抑制生理性

PGs的合成）（糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血）

原因第四十二頁，共65頁幻燈片

2.凝血障礙小劑量：抑制血小板聚集超大劑量（大于５克/日）長期服用：抑制凝血酶原合成,導(dǎo)致凝血障礙。注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停用

3．過敏反應(yīng)

阿司匹林哮喘

(白三烯所致)

禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者第四十三頁，共65頁幻燈片

4.水楊酸反應(yīng)劑量過大（大于5g/日）可致：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。解救：立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液（堿化血液），加速排出。（掌握）第四十四頁，共65頁幻燈片5.瑞夷反應(yīng)（Reye）綜合征:1、少見，但后果嚴(yán)重2、兒童，青少年伴病毒性感染和發(fā)熱者3、表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不良合并腦病4、慎用于水痘，流行性感冒等病毒感染者（特別是兒童）第四十五頁，共65頁幻燈片藥物相互作用（掌握）

阿司匹林與香豆素類抗凝藥（延長出血時間）、磺酰脲類降血糖藥（低血糖）、等合用，可從血漿蛋白結(jié)合部位置換出合用藥物，提高這些藥物的游離血濃度，增強其作用和毒性。與腎上腺皮質(zhì)激素合用，可加劇胃腸出血，誘發(fā)潰瘍。與甲氨喋呤合用，影響其在腎小管的分泌，增強甲氨喋呤的毒性。與呋噻米合用，競爭分泌使水楊酸排泄減少，蓄積中毒。第四十六頁，共65頁幻燈片藥物相互作用

●競爭血漿蛋白結(jié)合：○游離雙香豆素↑→出血○游離甲磺丁脲↑→低血糖○游離腎上腺皮質(zhì)激素↑→抗炎↑,潰瘍

●競爭腎小管分泌○妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強其毒性。○呋塞米合用，水楊酸排泄減少，可致蓄積中毒。第四十七頁，共65頁幻燈片苯胺類解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，幾無抗炎作用（抑制中樞ＰＧs的合成，對外周ＰＧs作用弱）掌握長期、大劑量服用-肝腎毒性(代謝產(chǎn)物所致)治療劑量下不良反應(yīng)較少（對凝血功能幾乎無影響，對胃腸道刺激小，過敏反應(yīng)少）非處方藥。感冒常用藥（醋氨酚+偽麻黃堿等）對乙酰氨基酚（acetaminophen撲熱息痛paracetamol，醋氨酚）

第四十八頁，共65頁幻燈片10.01.2023南京醫(yī)科大學(xué)藥理教研室汪紅儀49第四十九頁，共65頁幻燈片ADR●一般反應(yīng):治療量不良反應(yīng)較少，對胃刺激性較小。偶見皮疹、蕁麻疹、藥熱及粒細(xì)胞減少等過敏反應(yīng)。●急性中毒:過量的對乙酰氨基酚（成人1次10～15g）急性中毒可致嚴(yán)重肝臟損害，有些患者長期服用治療量也可引起慢性肝損害。這可能是對乙酰氨基酚在體內(nèi)代謝產(chǎn)生過多的毒性代謝物（N-乙酰對位苯醌亞胺），超過了谷胱甘肽的解毒能力，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。因此對乙酰氨基酚不宜大劑量或長期服用，肝、腎疾病患者慎用。第五十頁，共65頁幻燈片第五十一頁，共65頁幻燈片配伍原理①小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥之間作用相互增強。②加用小劑量興奮藥（如咖啡因）對抗氯苯那敏中樞抑制作用，消除疲倦、嗜睡的癥狀。③抗組胺藥（如撲爾敏），起到抗過敏作用，減輕感冒發(fā)熱的頭痛、鼻塞等癥狀，鎮(zhèn)靜作用可對抗咖啡因、偽麻黃堿的中樞興奮作用。④合用鎮(zhèn)咳右美沙酚，解除咳嗽⑤偽麻黃堿收縮鼻粘膜血管。⑥非那西汀久用可致腎乳頭壞死、腎盂癌，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，二者已不單獨使用，僅作為復(fù)方的一種成分，但對含氨基比林的復(fù)方使用時仍宜謹(jǐn)慎。第五十二頁，共65頁幻燈片吡唑酮類口服吸收后，約98%與血漿蛋白結(jié)合抗炎抗風(fēng)濕作用較強，用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。較大劑量下，可減少腎小管對尿酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，故對急性痛風(fēng)有效。不良反應(yīng)大:水、鈉潴留，肝、腎功能損害等保泰松（phenylbutazone布他酮butazolidin）

第五十三頁，共65頁幻燈片其他類

吲哚美辛（消炎痛indomethacin）最強的PG合成抑制藥（強阿司匹林10-40倍）,有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。用于癌性發(fā)熱及其他藥物不易控制的發(fā)熱不良反應(yīng)多:胃腸道、中樞、抑制造血、過敏等。第五十四頁，共65頁幻燈片

雙氯酚酸（扶他林）作用機理：對環(huán)氧酶和脂氧酶都有抑制作用。解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用強于吲哚美辛。臨床（一線用藥）：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎。手術(shù)后疼痛、痛經(jīng)等。

有外用制劑第五十五頁，共65頁幻燈片新型布洛芬（ibuprofen）COX1<COX2

可透過滑膜腔。

胃腸反應(yīng)較輕，易耐受。

布洛芬緩釋膠囊——芬必得

常用于鎮(zhèn)痛（對炎性疼痛的療效比創(chuàng)傷性強）吡羅昔康（piroxicam）長效

美洛昔康（meloxicam