BingNeel綜合征教學講解課件

BingNeel綜合征

1BingNeel綜合征1、病例分享：患者，男，68歲，2017-5因乏力就診；血常規(guī)提示：WBC2.72*10^9/L，HGB71g/L，PLT228*10^9/L；MDS免疫分型、染色體、多重PCR均陰性；免疫固定電泳可見IgM-k型蛋白；骨髓活檢提示：1.粒系增生減低，紅系增生明顯活躍，巨核細胞不少，2.漿細胞多見，淋巴細胞多見，3.合并局部骨纖；當?shù)乜紤]診斷為“華氏巨球蛋白血癥？”，給予沙利度胺片、強的松治療；2017-12查骨髓形態(tài)：有核細胞少，淋巴細胞及漿細胞比例增高；MYD88L265P突變陽性；溶血全套：直接Coombs試驗：1：32陽性，余陰性；血清β2微球蛋白測定(β2-MG)，6mg/L；免疫固定電泳：發(fā)現(xiàn)IgM-k型M蛋白；冷凝集實驗：1：512陽性；診斷：華氏巨球蛋白血癥（ISSWM高危組）2、冷凝集素血癥；RCD方案化療4療程，評估療效PR。21、病例分享：患者，男，68歲，2017-5因乏力就診；血常2018-07出現(xiàn)反復低熱伴淋巴結(jié)腫大。復查MM全套：血清蛋白電泳：M蛋白:40.2%（30.552g/L），免疫固定電泳：IgM-K型M蛋白，血清游離輕鏈：K：115，L：4.90。淺表淋巴結(jié)B超：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大；淋巴結(jié)活檢，淋巴瘤免疫分型（淋巴結(jié)）：分析97.7%的成熟淋巴細胞群體，見75.8%的CD5-CD10-的成熟克隆性B淋巴細胞。MYD88突變陽性，CXCR4突變陽性。骨穿形態(tài)：有核細胞增生偏低，淋巴細胞27%，漿細胞9%。

雙耳聽力下降、面部感覺麻木不適；頭顱MRI：腦實質(zhì)MRI未見明顯異常，顱骨及頸椎彌漫性骨質(zhì)信號減低，符合血液病改變。08-09行腰穿檢查：找幼稚細胞：陰性；腦脊液生化、常規(guī)：蛋白，28mg/dl；腦脊液淋巴瘤免疫分型：見65個成熟克隆性B淋巴細胞，占10.1%。

MYD88突變未能進行。

診斷：華氏巨球蛋白血癥BingNeel綜合征？32018-07出現(xiàn)反復低熱伴淋巴結(jié)腫大。復查MM全套：血清蛋2、BingNeel綜合征Bing-Neel綜合征（BNS）是華氏巨球蛋白血癥（WM）的一種罕見并發(fā)癥，特指WM的克隆性淋漿細胞直接浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致的臨床綜合征。近年來國際上關(guān)于該綜合征的個案報道逐漸增多，但國內(nèi)鮮有報道[2]。BingNeel綜合征在所有WM患者中所占比例<1%；由于淋漿細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的位置和形式不同，BNS的臨床表現(xiàn)多樣。例如，癲癇、認知障礙、失語、精神癥狀、意識障礙、共濟失調(diào)和癱瘓；顱神經(jīng)受累出現(xiàn)視覺、聽覺障礙等顱神經(jīng)癥狀，因常常同時累及腦膜，可出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐[6]。BNS的鑒別診斷包括具有神經(jīng)癥狀的高粘滯綜合征（HVS），其他類型的淋巴瘤樣彌漫性大B細胞淋巴瘤，邊緣區(qū)淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血?。–LL），霍奇金淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤也可能侵入CNS，有時難以與BNS區(qū)分。42、BingNeel綜合征Bing-Neel綜合征（BNS55診斷組織學影像學血液分析MYD88

突變CSF6診斷組織學影像學血液分析MYD88

突變CSF6組織學診斷BNS的黃金標準是大腦或腦膜的組織學活檢，這些細胞擁有與WM相同的免疫表型，即CD19、CD20、CD22、CD25、sIgM、CD27、FMC7（+），CD5（+/-），CD10、CD23、CD103（-）[4]。除了原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）之外，CNS中還可以存在其他全身（惰性）淋巴瘤以及轉(zhuǎn)化淋巴瘤，因此，活組織檢查仍然是一種重要的診斷方法。7組織學診斷BNS的黃金標準是大腦或腦膜的組織學活檢，這些細胞對CSF的分析當有軟腦膜受累時，腦脊液可能含有惡性LPC;

在腦脊液中找到淋漿細胞浸潤的證據(jù)，檢測手段首選腦脊液免疫分型，腦脊液細胞學檢查和MYD88L265P突變檢測有助于診斷[8]。也可以使用蛋白質(zhì)電泳（PEP）和免疫固定（IF）來檢測和分類CSF中的M蛋白。但是應(yīng)注意避免采樣時的血液污染影響。8對CSF的分析當有軟腦膜受累時，腦脊液可能含有惡性LPC;

MYD88

L265P突變?nèi)蚪M測序顯示MYD88中的突變在WM中非常普遍。大約在93-97％的WM患者中發(fā)現(xiàn)MYD88

L265P突變，而僅在少數(shù)其他惰性淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)。9MYD88

L265P突變?nèi)蚪M測序顯示MYD88中的突變影像學腦和脊髓的磁共振成像（MRI）對于CNS淋巴瘤的診斷至關(guān)重要，并且在疑似BNS的情況下也建議這樣做。

MRI異?？稍诖蠖鄶?shù)病人中找到。神經(jīng)影像學的目標不僅是找到BNS的支持性證據(jù)，而且還要排除鑒別診斷（傳染性和其他），并選擇可能的活檢部位。應(yīng)在腰椎穿刺前進行MRI以排除局灶性腫塊效應(yīng)和/或阻塞性腦積水，以及避免CSF取樣后發(fā)生的非特異性腦膜增強。呈現(xiàn)為彌漫性或腫瘤形式。在彌漫性形式中，惡性細胞浸潤于軟腦膜腔，腦室周圍白質(zhì)或??脊髓。腫瘤形式的特征在于存在實質(zhì)內(nèi)腫塊或結(jié)節(jié)性病變。10影像學腦和脊髓的磁共振成像（MRI）對于CNS淋巴瘤的診斷至A.腦實質(zhì)受累B.腦造影受累C.馬尾神經(jīng)增厚D.正擴散在兩個前中心區(qū)域顯示高信號E.ADC圖重建在兩個前中心區(qū)域顯示高信號。11A.腦實質(zhì)受累B.腦造影受累C.馬尾神經(jīng)增厚血液分析因為BNS主要與WM有著千絲萬縷的關(guān)系，血液檢查應(yīng)至少包括全血細胞計數(shù)，血清粘度，血清蛋白電泳（PEP），血清免疫固定電泳（IF）和血清IgM，IgG和IgA水平的定量，β2微球蛋白和冷球蛋白。12血液分析因為BNS主要與WM有著千絲萬縷的關(guān)系，血液檢查應(yīng)至3、治療133、治療13類固醇治療

來自PCNSL病例的證據(jù)表明對類固醇治療的敏感性。49然而，這種反應(yīng)是短暫的，在類固醇停止后很快就會發(fā)生疾病復發(fā)。因此，不應(yīng)將類固醇治療視為BNS中的長效有效治療，并且如果可能，應(yīng)在組織活檢和CSF調(diào)查之前避免，以確保最佳的組織病理學評估。14類固醇治療

來自PCNSL病例的證據(jù)表明對類固醇治療的敏感性化療通常用于治療BNS化療方案主要適于從在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療中使用的治療方案。這些治療包括高劑量甲氨蝶呤（MTX）和高劑量阿糖胞苷（Ara-C）。50對于被認為適合強化治療的患者，這可能是適當?shù)闹委煼椒āＲ吏斕婺?，BTK抑制劑，有效并且能夠通過血腦屏障。鞘內(nèi)治療可與全身治療相結(jié)合，以治療BNS的腦膜受累，因為用鞘內(nèi)藥物單藥治療很少引起長期反應(yīng)。1715化療通常用于治療BNS化療方案主要適于從在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗CD20治療

利妥昔單抗主要是全身給藥并與化療聯(lián)合使用。由于血腦屏障通過的不確定性，不建議單藥治療。在PCNSL中，鞘內(nèi)注射利妥昔單抗治療已被描述為有效，但是在這種類型的給藥中也報道了嚴重的副作用，因此不建議作為一線治療。1716抗CD20治療

利妥昔單抗主要是全身給藥并與化療聯(lián)合使用。由放射治療

BNS對放療（RT）敏感。在許多病例報告中已經(jīng)描述了RT的有效使用，包括作為一線和救援療法。一般而言，腦RT，即使局部（立體定向技術(shù)），也會增強相關(guān)的神經(jīng)毒性，尤其是老年患者而言。61因此，不推薦一線使用RT，應(yīng)保留給未通過其他治療方案的患者。然而，可以在具有局部脊柱受累的BNS患者中考慮RT，其中毒性可以是有限的。17放射治療

BNS對放療（RT）敏感。在許多病例報告中已經(jīng)描述4、療效評估完全緩解（CR）

;

臨床癥狀消失，腦脊液（CSF）和磁共振成像（MRI）結(jié)果完全改善。部分緩解（PR）

;

可逆性臨床癥狀改善但沒有完全消除，或完全消除所有可逆性臨床癥狀，但放射學保持異常。CSF的結(jié)果陰性。無反應(yīng)：神經(jīng)癥狀，放射學或腦脊液中持續(xù)發(fā)現(xiàn)異常。復發(fā)

;

再次出現(xiàn)BNS相關(guān)的新癥狀和體征;

或通過BNS疾病的細胞學、分子技術(shù)檢測;

或通過MRI及腦脊液中出現(xiàn)進展或新發(fā)現(xiàn)。184、療效評估完全緩解（CR）

;

臨床癥狀消失，腦脊液（CS5、總結(jié)BNS是WM的罕見疾病表現(xiàn)。與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤一樣，盡可能進行腦活檢并擴展腦脊液分析;MYD88突變、腦和脊髓的MRI是必不可少的。提高對疾病認識。治療BNS的目的是逆轉(zhuǎn)臨床癥狀并誘導長期無進展生存期（PFS）。如在WM中，這是一種惰性，非治愈性疾病，目前的治療目標并不需要完全根除所有惡性細胞，而是改善患者的預后。195、總結(jié)BNS是WM的罕見疾病表現(xiàn)。與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤THANKS

20THANKS

20BingNeel綜合征

21BingNeel綜合征1、病例分享：患者，男，68歲，2017-5因乏力就診；血常規(guī)提示：WBC2.72*10^9/L，HGB71g/L，PLT228*10^9/L；MDS免疫分型、染色體、多重PCR均陰性；免疫固定電泳可見IgM-k型蛋白；骨髓活檢提示：1.粒系增生減低，紅系增生明顯活躍，巨核細胞不少，2.漿細胞多見，淋巴細胞多見，3.合并局部骨纖；當?shù)乜紤]診斷為“華氏巨球蛋白血癥？”，給予沙利度胺片、強的松治療；2017-12查骨髓形態(tài)：有核細胞少，淋巴細胞及漿細胞比例增高；MYD88L265P突變陽性；溶血全套：直接Coombs試驗：1：32陽性，余陰性；血清β2微球蛋白測定(β2-MG)，6mg/L；免疫固定電泳：發(fā)現(xiàn)IgM-k型M蛋白；冷凝集實驗：1：512陽性；診斷：華氏巨球蛋白血癥（ISSWM高危組）2、冷凝集素血癥；RCD方案化療4療程，評估療效PR。221、病例分享：患者，男，68歲，2017-5因乏力就診；血常2018-07出現(xiàn)反復低熱伴淋巴結(jié)腫大。復查MM全套：血清蛋白電泳：M蛋白:40.2%（30.552g/L），免疫固定電泳：IgM-K型M蛋白，血清游離輕鏈：K：115，L：4.90。淺表淋巴結(jié)B超：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大；淋巴結(jié)活檢，淋巴瘤免疫分型（淋巴結(jié)）：分析97.7%的成熟淋巴細胞群體，見75.8%的CD5-CD10-的成熟克隆性B淋巴細胞。MYD88突變陽性，CXCR4突變陽性。骨穿形態(tài)：有核細胞增生偏低，淋巴細胞27%，漿細胞9%。

雙耳聽力下降、面部感覺麻木不適；頭顱MRI：腦實質(zhì)MRI未見明顯異常，顱骨及頸椎彌漫性骨質(zhì)信號減低，符合血液病改變。08-09行腰穿檢查：找幼稚細胞：陰性；腦脊液生化、常規(guī)：蛋白，28mg/dl；腦脊液淋巴瘤免疫分型：見65個成熟克隆性B淋巴細胞，占10.1%。

MYD88突變未能進行。

診斷：華氏巨球蛋白血癥BingNeel綜合征？232018-07出現(xiàn)反復低熱伴淋巴結(jié)腫大。復查MM全套：血清蛋2、BingNeel綜合征Bing-Neel綜合征（BNS）是華氏巨球蛋白血癥（WM）的一種罕見并發(fā)癥，特指WM的克隆性淋漿細胞直接浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致的臨床綜合征。近年來國際上關(guān)于該綜合征的個案報道逐漸增多，但國內(nèi)鮮有報道[2]。BingNeel綜合征在所有WM患者中所占比例<1%；由于淋漿細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的位置和形式不同，BNS的臨床表現(xiàn)多樣。例如，癲癇、認知障礙、失語、精神癥狀、意識障礙、共濟失調(diào)和癱瘓；顱神經(jīng)受累出現(xiàn)視覺、聽覺障礙等顱神經(jīng)癥狀，因常常同時累及腦膜，可出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐[6]。BNS的鑒別診斷包括具有神經(jīng)癥狀的高粘滯綜合征（HVS），其他類型的淋巴瘤樣彌漫性大B細胞淋巴瘤，邊緣區(qū)淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血?。–LL），霍奇金淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤也可能侵入CNS，有時難以與BNS區(qū)分。242、BingNeel綜合征Bing-Neel綜合征（BNS255診斷組織學影像學血液分析MYD88

突變CSF26診斷組織學影像學血液分析MYD88

突變CSF6組織學診斷BNS的黃金標準是大腦或腦膜的組織學活檢，這些細胞擁有與WM相同的免疫表型，即CD19、CD20、CD22、CD25、sIgM、CD27、FMC7（+），CD5（+/-），CD10、CD23、CD103（-）[4]。除了原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）之外，CNS中還可以存在其他全身（惰性）淋巴瘤以及轉(zhuǎn)化淋巴瘤，因此，活組織檢查仍然是一種重要的診斷方法。27組織學診斷BNS的黃金標準是大腦或腦膜的組織學活檢，這些細胞對CSF的分析當有軟腦膜受累時，腦脊液可能含有惡性LPC;

在腦脊液中找到淋漿細胞浸潤的證據(jù)，檢測手段首選腦脊液免疫分型，腦脊液細胞學檢查和MYD88L265P突變檢測有助于診斷[8]。也可以使用蛋白質(zhì)電泳（PEP）和免疫固定（IF）來檢測和分類CSF中的M蛋白。但是應(yīng)注意避免采樣時的血液污染影響。28對CSF的分析當有軟腦膜受累時，腦脊液可能含有惡性LPC;

MYD88

L265P突變?nèi)蚪M測序顯示MYD88中的突變在WM中非常普遍。大約在93-97％的WM患者中發(fā)現(xiàn)MYD88

L265P突變，而僅在少數(shù)其他惰性淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)。29MYD88

L265P突變?nèi)蚪M測序顯示MYD88中的突變影像學腦和脊髓的磁共振成像（MRI）對于CNS淋巴瘤的診斷至關(guān)重要，并且在疑似BNS的情況下也建議這樣做。

MRI異?？稍诖蠖鄶?shù)病人中找到。神經(jīng)影像學的目標不僅是找到BNS的支持性證據(jù)，而且還要排除鑒別診斷（傳染性和其他），并選擇可能的活檢部位。應(yīng)在腰椎穿刺前進行MRI以排除局灶性腫塊效應(yīng)和/或阻塞性腦積水，以及避免CSF取樣后發(fā)生的非特異性腦膜增強。呈現(xiàn)為彌漫性或腫瘤形式。在彌漫性形式中，惡性細胞浸潤于軟腦膜腔，腦室周圍白質(zhì)或??脊髓。腫瘤形式的特征在于存在實質(zhì)內(nèi)腫塊或結(jié)節(jié)性病變。30影像學腦和脊髓的磁共振成像（MRI）對于CNS淋巴瘤的診斷至A.腦實質(zhì)受累B.腦造影受累C.馬尾神經(jīng)增厚D.正擴散在兩個前中心區(qū)域顯示高信號E.ADC圖重建在兩個前中心區(qū)域顯示高信號。31A.腦實質(zhì)受累B.腦造影受累C.馬尾神經(jīng)增厚血液分析因為BNS主要與WM有著千絲萬縷的關(guān)系，血液檢查應(yīng)至少包括全血細胞計數(shù)，血清粘度，血清蛋白電泳（PEP），血清免疫固定電泳（IF）和血清IgM，IgG和IgA水平的定量，β2微球蛋白和冷球蛋白。32血液分析因為BNS主要與WM有著千絲萬縷的關(guān)系，血液檢查應(yīng)至3、治療333、治療13類固醇治療

來自PCNSL病例的證據(jù)表明對類固醇治療的敏感性。49然而，這種反應(yīng)是短暫的，在類固醇停止后很快就會發(fā)生疾病復發(fā)。因此，不應(yīng)將類固醇治療視為BNS中的長效有效治療，并且如果可能，應(yīng)在組織活檢和CSF調(diào)查之前避免，以確保最佳的組織病理學評估。34類固醇治療

來自PCNSL病例的證據(jù)表明對類固醇治療的敏感性化療通常用于治療BNS化療方案主要適于從在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療中使用的治療方案。這些治療包括高劑量甲氨蝶呤（MTX）和高劑量阿糖胞苷（Ara-C）。50對于被認為適合強化治療的患者，這可能是適當?shù)闹委煼椒?。依魯替尼，BTK抑制劑，有效并且能夠通過血腦屏障。鞘內(nèi)治療可與全身治療相結(jié)合，以治療BNS的腦膜受累，因為用鞘內(nèi)藥物單藥治療很少引起長期反應(yīng)。1735化療通常用于治療BNS化療方案主要適于從在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗CD20治療

利妥昔單抗主要是全身給藥并與化療聯(lián)合使用。由于血腦屏障通過的不確定性，不建議單藥治療。在PCNS