他克莫司治療腎病綜合征優(yōu)勢課件

他克莫司在腎臟病中的應(yīng)用進(jìn)展劉麗秋青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院他克莫司在腎臟病中的應(yīng)用進(jìn)展劉麗秋原發(fā)性MCD治療流程CattranDC,KidneyInternational(2007)72,1429–1447原發(fā)性微小病變?nèi)珓┝考に卮嬖诩に亟砂YCsA緩解持續(xù)緩解逐步減量至完全停藥抵抗或毒性依賴重復(fù)活檢多次復(fù)發(fā)CTX（12周）若無效重復(fù)激素3-8周無效CsA緩解維持約2年逐步減量重復(fù)活檢(12-18月)抵抗（6月以上）考慮其它免疫抑制劑如MPA原發(fā)性MCD治療流程CattranDC,KidneyIINS對激素治療的反應(yīng)ReferenceNCRPRFailureMiyata.etal3214（44％）4（12％）14（44％）Peietal187（39％）011（61％）Banfietal5936（61％）023（39％）Agarwaletal3812（32％）10（26％）16（42％）Rydeletal3010（33％）5（17％）15（50％）總數(shù)17779（45％）19（10％）79（45％）INS對激素治療的反應(yīng)ReferenceNCRPRFailu難治性腎病綜合征激素依賴型（SDNS）和頻復(fù)發(fā)型（FRNS）激素抵抗型（SRNS）多種免疫抑制劑依賴或抵抗腎臟病醫(yī)生的難題之一難治性腎病綜合征激素依賴型（SDNS）和激素抵抗型（SRNSInternationalStudyofKidneyDiseaseinChildren(ISKDC)

1.首次復(fù)發(fā)潑尼松龍60mg/m2/d(最大80mg/d)直到緩解,然后40mg/m2/48h×4周,6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停藥2.再次復(fù)發(fā)如無激素副作用仍按1進(jìn)行,

如存在激素副作用考慮CTX(累計(jì)劑量168mg/kg)3.CTX后復(fù)發(fā)

如無激素副作用仍按1進(jìn)行如存在激素副作用考慮：

a.再次應(yīng)用CTXb.環(huán)孢素治療激素依賴腎病綜合征的傳統(tǒng)治療方案InternationalStudyofKidney作者N研究對象藥物、方法

結(jié)果KyrieleisHA.etal93MCD口服CYC，回顧性分析療效不滿意SiegelNJ.etal38MCD/FSGS/MsPGN口服CYC，回顧性分析復(fù)發(fā)與病理類型相關(guān)DoniaAF.etal20MCD靜脈CYC，回顧性分析療效不滿意BircanZ.etal19MCD靜脈與口服CYC比較靜脈CYC療效更佳LattaK.etal1504SDNSmeta-analysisCYC略有優(yōu)勢環(huán)磷酰胺治療SDNS文獻(xiàn)回顧AmJKidneyDis.2007;49:592-597

PediatrInt.2003Feb;45(1):65-7

KidneyInt.1981Mar;19(3):454-459PediatrNephrol.2001;16(3):271-282

NephrolDialTransplant.2003;18(10):2054-2058作者N研究對象藥物、方法結(jié)果KyrieleisHA.環(huán)孢素治療SDNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果InoueY.etal13MCD中劑量：100-150mg/m2/d，療程2年療效滿意,腎毒性顯著HinoS.etal24MCD/FSGS中劑量，療程大于12個(gè)月療效滿意,腎毒性不顯著WasilewskaA.etal21MCD/FSGS中劑量，1年療效滿意,注意腎毒性NeuhausTJ.etal9MCD/FSGS低劑量：4.1mg/kg/d，長療程：3.1年療效滿意,注意腎毒性PronticelliC.etal73兒童及成人MCD/FSGSCYC與CYA比較CYC組復(fù)發(fā)率更低PediatrNephrol.1999;13:33-8

AmJKidneyDis.1998Jun;31(6):932-9

PolMerkurLekarski.200518:168-72

NephrolDialTransplant.1993;8(12):1326-32

TurkJPediatr.1999;41(2):225-30

最大問題在于停藥后易復(fù)發(fā)環(huán)孢素治療SDNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果Inoue激素抵抗腎病綜合征的傳統(tǒng)治療方案治療方法非常多樣緩解率均不高副作用發(fā)生率較高

環(huán)磷酰胺

瘤可寧氮芥硫唑嘌呤靜脈潑尼松龍

環(huán)孢素

MMF等激素＋激素抵抗腎病綜合征的傳統(tǒng)治療方案治療方法非常多樣作者N研究對象藥物、方法

結(jié)果BhimmaR.etal117SRNS口服CTX，回顧性分析療效滿意AlSalloumAA.Etal15SRNS靜脈CTX，回顧性分析有效率低PlankC.etal32MCD/FSGS/MsPGN靜脈CTX與CsA比較，RCT療效差，有效率低明顯低于CsABircanZ.etal52MCD/FSGS/MsPGN靜脈CTX與口服CTX聯(lián)合DXM比較，RCT完全緩解率相近（約50％）BajpaiA.etal24MCD/FSGS/MsPGN靜脈CTX，回顧性分析有效率低PediatrNephrol.2008Sep;23(9):1483-93

PediatrNephrol.2008Sep;23(9):1495-502

AnnSaudiMed.2004;24:27-30

PediatrNephrol.2006;21:1847-53環(huán)磷酰胺治療SRNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象藥物、方法結(jié)果BhimmaR.et環(huán)孢素治療SRNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果CattranDC.Etal51SR-IMNCsA聯(lián)合激素與安慰劑聯(lián)合激素比較緩解率75％,復(fù)發(fā)率高M(jìn)ahmoudI.etal45FSGS6mg/kg/d，6-48月療效滿意,復(fù)發(fā)率高CattranDC.Etal49SR-FSGSCsA聯(lián)合激素與安慰劑聯(lián)合激素比較緩解率70％,復(fù)發(fā)率高Frassinetti.etal17SRNS5mg/kg/d，3-98月緩解率70.5％,腎毒性發(fā)生率11.7%HinoS.etal11SR-MCD/FSGS血藥濃度50to120ng/mL,平均23月緩解率73％，腎毒性發(fā)生率15%AmJKidneyDis.1998;31(6):932-939JNephrol.2005;18(6):711-720KidneyInt.1999;56(6):2220-2226NephrolDialTransplant.2005;20(4):735-742KidneyInt.2001;59(4):1484-1490環(huán)孢素治療SRNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果Cattra大劑量、長療程激素重復(fù)應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)CTX等細(xì)胞毒類藥物應(yīng)用受限于其嚴(yán)重的副作用CsA長期使用存在腎毒性，撤藥后易復(fù)發(fā)對于SDNS，加用其他藥物仍不能滿意地改變激素依賴狀態(tài),部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)镃sA依賴對于SRNS，聯(lián)合治療緩解率仍偏低,部分患者出現(xiàn)多種免疫抑制藥物治療抵抗腎病綜合征治療的困惑大劑量、長療程激素重復(fù)應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)腎病綜合征治療的困惑高緩解率，且起效快速低復(fù)發(fā)率減少激素用量或無激素治療高治療耐受性，副作用發(fā)生率低長期的腎保護(hù)作用理想的腎病綜合征免疫抑制方案高緩解率，且起效快速理想的腎病綜合征免疫抑制方案195019601970198019902000

XRTALGATGOKT3

CycAZASTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506

-MMF-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFA

-FK778;FTY720CsA器官移植與免疫抑制劑發(fā)展過程器官移植生存率的提高與免疫抑制劑的發(fā)展和合理使用密切相關(guān)19501960197腎移植免疫抑制劑應(yīng)用變化他山之石可以攻玉USRDS2007腎移植免疫抑制劑應(yīng)用變化他山之石可以攻玉USRDS20CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒萊、賽尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720誘導(dǎo)歸巢免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)IBaCD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalCsA和Tacrolimus作用于T細(xì)胞CsATacrolimusCyclophilin-CsA-----FKBP－FK506抑制T細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生（IL－2）CsA和Tacrolimus作用于T細(xì)胞他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子通道信號IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機(jī)制：FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B細(xì)胞（抑制IL-10

、IL-8、VPF）他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子他克莫司的非免疫作用機(jī)制足細(xì)胞腎小球基底膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子他克莫司能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性，發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用。他克莫司對腎臟的非免疫作用機(jī)制：JAmSocNephrol2008;17:1071-1075他克莫司的非免疫作用機(jī)制足細(xì)胞腎小球膠原IV層粘連蛋白TRPCNI作用于足細(xì)胞

使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-8.CNICNI作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定他克莫司與環(huán)孢素A比較免疫抑制作用更強(qiáng)腎毒性相對較小能抑制多種細(xì)胞因子（IL-10

、IL-8、VPF）他克莫司治療難治性腎病綜合征，Whynot？(影響體液免疫及相關(guān)的變化)他克莫司與環(huán)孢素A比較免疫抑制作用更強(qiáng)他克莫司治療難治性腎病激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征激素抵抗的腎病綜合征多種免疫抑制藥物抵抗的腎病綜合征特發(fā)性膜性腎病難治性狼瘡性腎炎乙肝病毒相關(guān)性腎炎他克莫司的臨床應(yīng)用有效治療各種難治性免疫性腎病激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征他克莫司的臨床應(yīng)用有效治療各種作者N對象方法結(jié)果SinhaMD.etal10MCD/FSGS劑量0.1mg/kg/d,濃度為5-10ng/ml與CsA比較優(yōu)勢不顯著DittrichK.etal5MCD/FSGS劑量0.1mg/kg/d,濃度5-10ng/ml療效確定ArikanH.etal

8MCD/FSGS劑量0.05mg/kg/d療效確定WesthoffTH.etal5MCD/FSGS濃度5-10ng/ml療效確定，有希望代替CsA他克莫司治療激素依賴腎病綜合征

ClinNephrol.2006;65:393-400

NephrolDialTransplant.2006;21:1848-1854PediatrNephrol.2006;21:958-961JNephrol2008;21:713-721作者N對象方法結(jié)果SinhaMD.etal10MCD/一項(xiàng)前瞻、開放性cohort研究入選標(biāo)準(zhǔn):

中國籍成年患者(18歲以上)

符合腎病綜合征診斷經(jīng)腎穿證實(shí)為微小病變性腎病處于激素依賴狀態(tài)：減藥過程中或停藥后14天內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上血清肌酐（Scr）<133μmol/l.他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

一項(xiàng)前瞻、開放性cohort研究入選標(biāo)準(zhǔn):他克莫司治療激素

Pred0.5mg/kg/day直至緩解維持2周，每周減5mg/d至20mgqod維持4周，然后在6-8周內(nèi)減至完全停藥

兩組Pred用法：TAC組：合用FK506，0.05mg/kg/day起,目標(biāo)血谷濃度：4-8ng/ml，維持24周CYC組：合用靜脈環(huán)磷酰胺750mg/m2，每4周1次，共24周他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

Pred0.5mg/kg/day直至緩解維持2周完全緩解率N=26TAC組起效明顯快于CYC組他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

完全緩解率N=26TAC組起效明顯快于CYC組他克莫司治療59.931.5到達(dá)完全緩解的平均時(shí)間（天）環(huán)磷酰胺組他克莫司組P=0.031達(dá)到完全緩解所需時(shí)間他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

59.931.5到達(dá)完全緩解的平均時(shí)間（天）環(huán)磷酰胺組他克莫血清白蛋白及尿蛋白水平變化他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

血清白蛋白及尿蛋白水平變化他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病研究設(shè)計(jì)治療組對照組病例數(shù)病理緩解率AmJNephrol2006前瞻性FK+激素--22SRNS95%PediatrNephrol2004回顧性FK+激素--16FSGS/MCD/IgAN94％NDT1993回顧性FK+激素--7FSGS/MCD/MsPGN85.7％PediatrNephrol2009回顧性FK+激素--16SRNS93.8％AJKD2009RCTFK+激素CsA+激素21/20FSGS/MCD85.7％/80%他克莫司治療激素抵抗腎病綜合征AmJNephrol2006;26:544-551PediatrNephrol.2004;19:281-287

NephrolDialTransplant1993;8:1286-1290PediatrNephrol.2009;24:1517-23AmJKidneyDis.2009;53:760-769研究治療組對照組病例數(shù)病理緩解率AmJNephrol2TAC組1234567891011120month2yearPred(0.5mg/Kg.d)Pred減量期TAC(血清谷濃度維持在5-10ng/mL)CTX組1234567891011120month2yearPred(0.5mg/Kg.d)Pred減量期隨訪期隨訪期靜脈環(huán)磷酰胺治療(1.0g/1.73m2

10times)**終點(diǎn)事件：1.治療6個(gè)月無效；2.嚴(yán)重并發(fā)癥HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedtoAJKD他克莫司治療激素抵抗成人微小病變浙江省多中心臨床RCT研究TAC組1234567891011120month2yea204060801000Months%Remissions2461224TCTCTCTCTC42610131235752TC1514321321351P=0.027P=0.015Fig.兩組完全緩解率(彩色)和部分緩解率(透明).Tac組(N=19)緩解快于環(huán)磷酰胺組(N=14)，累計(jì)緩解率高于環(huán)磷酰胺組(Kaplan-Meier,log-ranktest,P<0.001).緩解率HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedtoKI他克莫司治療激素抵抗成人微小病變204060801000Months%Remissions研究設(shè)計(jì)治療組對照組病例數(shù)治療抵抗情況緩解率NDT2008前瞻性FK+激素--22例CTX或CsA抵抗94.5%JNephrol2008前瞻性FK+激素--15例CTX、CsA或MMF抵抗100%NDT2002前瞻性FK+激素--19例CsA抵抗81.3%NDT1997回顧性FK+激素--6例CsA無效83.3%NephrolDialTransplant2002;17:655-662NephrolDialTransplant1997;12:2433-2435NephrolDialTransplant.2008;23:910-913

JNephrol2008;21:713-721他克莫司治療多種藥物抵抗的腎病綜合征研究治療組對照組病例數(shù)治療抵抗情況緩解率NDT2008前瞻48121620242832364044480weeksPred(0.5mg/kg.d)PredtaperoffperiodTacrolimus(troughserumlevelbetween5-10ng/mL)FollowupperiodTacrolimus(troughserumlevelbetween3-6ng/mL)XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

19例活檢證實(shí)的成人腎病綜合征患者激素抵抗靜脈CTX（至少6g）治療無效前瞻性觀察性研究他克莫司治療激素及環(huán)磷酰胺抵抗NS48121620242832364044480weeksPr達(dá)到部分緩解的平均時(shí)間為：5.6±1.4

周；達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間為：8.0±5.1周82.3％64.7％XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

他克莫司治療激素及環(huán)磷酰胺抵抗NS達(dá)到部分緩解的平均時(shí)間為：5.6±1.4周；82.3％64病理類型(例數(shù))完全緩解部分緩解無效MCD(5)FSGS(7)系膜增生(5)5(100%)3(42.9%)3(60%)01(14.3%)2(40%)03(42.9%)0不同病理類型的治療反應(yīng)XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

他克莫司治療激素及環(huán)磷酰胺抵抗NS病理類型(例數(shù))完全緩解部分緩解無效MCD(5)5(他克莫司用于治療抵抗的MCD合并AKI10例激素治療抵抗(標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療8周無效）的成人微小病變性腎病綜合征患者(其中加用CTX治療無效5例，MMF治療無效3例）急性腎衰竭的原因?yàn)樘匕l(fā)性（其中6例重復(fù)腎活檢)治療方案：他克莫司：起始劑量0.05mg/kg.d，根據(jù)血濃度調(diào)整血肌酐恢復(fù)至≤133μmol/L前，谷濃度3-6ng/mL

血肌酐恢復(fù)至≤133μmol/L后，谷濃度5-10ng/ml

誘導(dǎo)治療療程為24周，維持(谷濃度3-6ng/ml)24周XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.2010ASNmeeting他克莫司用于治療抵抗的MCD合并AKI10例激素治療抵抗(1例患者因腎功能惡化退出，9例患者完成12周的療程9例患者急性腎衰竭短期內(nèi)均恢復(fù)至≤133μmol/L，平均恢復(fù)所需時(shí)間14.7±4.5(7-21)天完全緩解7例(70%)，部分緩解1例(10%)，他克莫司治療抵抗1例(10%)平均取得緩解需要的時(shí)間為完全緩解:6.1±2.0（4-10）周部分緩解:2.9±0.8（2-4）周他克莫司用于治療抵抗的MCD合并AKIXiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.2010ASNmeeting1例患者因腎功能惡化退出，9例患者完成12周的療程他克莫司用研究設(shè)計(jì)治療組對照組病例數(shù)緩解率KI2007前瞻性RCTFK安慰劑25/2394％/35%NDT2007回顧性激素+FK+MMF無2179％JN2008前瞻性FK+激素CTX+激素14/1692％/85%(67％/31%)AmJMedSci2010前瞻性RCTFK+激素CTX+激素39/3485%/65%他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病

KidneyInt

2007,71:924–930NephrolDialTransplant2007;22:3196-3201

JNephrol2008;21:584-591AmJMedSci2010;339:233-238

研究治療組對照組病例數(shù)緩解率KI2007前瞻性RCTFK安**XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

他克莫司治療大量蛋白尿膜性腎病**XiayuLi,HengLi,Jianghualog-lanktestP=0.018XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

完全緩解率他克莫司治療大量蛋白尿膜性腎病log-lanktestP=0.018XiayuL研究設(shè)計(jì)治療組對照組病例數(shù)病理緩解率JASN2008前瞻性FK+MMF+激素CTX+激素40LN-V+IV65%/15%Rheumatology2008前瞻性FK+激素CTX+激素18/19LN-V77.8%KI2005回顧性FK+激素--9LN-IV89%AIKD2010前瞻性FK+激素CTX+激素42/39activeLN91%/82%(52%/39%)他克莫司治療狼瘡性腎炎

JAmSocNephrol2008;19:2001-2010Rheumatology2008;47:1678–1681

KidneyInt2005;68:813-817

AmJKidneyDis2011,57:335-244

研究治療組對照組病例數(shù)病理緩解率JASN2008前瞻性FK他克莫司治療重癥狼瘡性腎炎前瞻性cohort研究40例V,IV,V+IV,V+Ⅲ型狼瘡性腎炎患者用藥方案：

他克莫司組(n=20)：他克莫司+激素治療12個(gè)月環(huán)磷酰胺組(n=20)：環(huán)磷酰胺+激素治療SYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,Revised6個(gè)月后改為AzA維持治療他克莫司治療重癥狼瘡性腎炎前瞻性cohort研究他克莫司他克莫司起效明顯快于CTX完全緩解率他克莫司vsCTX:70%vs.40%他克莫司治療重癥狼瘡性腎炎SYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,Revised他克莫司起效明顯快于CTX完全緩解率他克莫司vsCTX:他克莫司治療乙肝相關(guān)性腎炎9例乙肝相關(guān)性膜性腎病患者拉米夫定抗病毒治療至少3個(gè)月，仍表現(xiàn)為大量蛋白尿治療方案：他克莫司：起始劑量0.05mg/kg.d，根據(jù)血濃度調(diào)整，誘導(dǎo)治療（谷濃度5-10ng/ml）24周，維持治療(谷濃度3-6ng/ml)24周潑尼松片0.4mg/kg.dXiayuLi,JianghuaChenetal

：

2011ASN他克莫司治療乙肝相關(guān)性腎炎9例乙肝相關(guān)性膜性腎病患者Xia

完全緩解5例（64%），部分緩解3例（33.3%），復(fù)發(fā)1例平均取得緩解需要的時(shí)間為4.2±3.8周隨訪過程中，1例患者肝酶升高及HBV-DNA高于檢測值他克莫司治療乙肝相關(guān)性腎炎XiayuLi,JianghuaChenetal

：

2011ASN他克莫司治療乙肝相關(guān)性腎炎XiayuLi,Jiangh他克莫司治療免疫性腎病的臨床優(yōu)勢緩解率高、起效快速快速升高血清白蛋白的優(yōu)勢合適的藥物劑量與療程，腎毒性較小副作用發(fā)生率較低較小的劑量生活質(zhì)量較高(不影響容貌)他克莫司治療免疫性腎病的臨床優(yōu)勢緩解率高、起效快速他克莫司的臨床優(yōu)勢

82.3％64.7％重癥狼瘡性腎炎多種藥物抵抗NSSYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,RevisedXYLi,HLi,JHChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58緩解率高他克莫司的臨床優(yōu)勢

82.3％64.7％重癥狼瘡性腎炎多種藥他克莫司的臨床優(yōu)勢

59.931.5到達(dá)完全緩解的平均時(shí)間（天）環(huán)磷酰胺組他克莫司組P=0.031XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

SYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,Revised激素依賴微小病變重癥狼瘡性腎炎起效快速他克莫司的臨床優(yōu)勢

59.931.5到達(dá)完全緩解的平均時(shí)間（他克莫司的臨床優(yōu)勢激素依賴微小病變XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

快速升高血清白蛋白水平他克莫司的臨床優(yōu)勢激素依賴微小病變XiayuLi,HenXiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

激素依賴微小病變腎毒性小他克莫司的臨床優(yōu)勢XiayuLi,HengLi,JianghuaCh

副作用CYCgroup(n=16)TACgroup(n=14)感染4(25.0%)3(21.4%)脫發(fā)1(6.3%)0肝損害3(18.8%)2(14.3%)消化道反應(yīng)3(18.8%)1(7.14%)白細(xì)胞減少癥1(6.3%)0新發(fā)糖尿病1(6.3%)2(14.3%)新發(fā)高血壓2(12.5%)1(7.14%)XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

副作用發(fā)生率較低他克莫司的臨床優(yōu)勢副作用CYCgroup(n=16)TACgroup前24周：平均劑量0.06±0.01mg/kg.d，平均谷濃度5.73±1.21ng/ml后24周：平均劑量0.04±0.01mg/kg.d，平均谷濃度3.39±0.52ng/mlXiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

多種藥物抵抗NS較小的劑量他克莫司的臨床優(yōu)勢前24周：平均劑量0.06±0.01mg/kg.d，平均谷脂代謝異常：向心性肥胖、滿月臉、水牛背等蛋白質(zhì)代謝異常：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成皮膚變簿、毛細(xì)血管脆性增加、紫紋、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、兒童生長發(fā)育受抑制糖代謝異常：血糖升高，類因醇性糖尿病激素副作用脂代謝異常：激素副作用電解質(zhì)紊亂：潴鈉、潴鉀，水腫、高血壓等對感染抵抗力減弱造血系統(tǒng)：多血質(zhì)、白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞數(shù)增多性功能障礙：月經(jīng)減少，不規(guī)則或停經(jīng)、多毛、痤瘡神經(jīng)、精神障礙激素副作用電解質(zhì)紊亂：激素副作用

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥

(GIOP)1.發(fā)生率：0.2-0.5%(口服3月后)2.部分決定因素:

劑量最初1-6月治療期最初6月骨丟失速率最常見藥物誘發(fā)的GIOPRumanicSetal:2005,Spine30:434-39RouthRHetal:2005,OsteoporosInt16:1857-631.GCH骨損害出現(xiàn)時(shí)間快.常在用藥后三月出現(xiàn)

2.不同原發(fā)基礎(chǔ)疾病影響呈現(xiàn)不同嚴(yán)重程度糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥1.發(fā)生率：0.2-0.5%(口服3潑尼松24萬應(yīng)用者分析(GPRD研究)1.大劑量組（>7.5mg/天）2.中劑量組（2.5～7.5mg/天）3.小劑量組（<2.5mg/天），4.對照組為通過皮膚、ENT途徑使用患者

臨床特點(diǎn)骨折風(fēng)險(xiǎn)性明顯增加

英國全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)VonStaaTPetal:JBMR,2000,15:993-1000用藥三個(gè)月后骨損害明顯，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加髖部1.61

（95％CI1.47~1.76）椎體2.6

（95％CI2.31～2.92）與服用劑量呈依賴關(guān)系潑尼松24萬應(yīng)用者分析(GPRD研究)臨床特點(diǎn)21例成人微小病變腎病患者治療方案：研究開始靜脈甲基潑尼松龍40mg(體重≤60Kg)或60mg(體重＞60Kg)10天停用治療第8天開始加用他克莫司起始劑量0.5-1mgq12h目標(biāo)血清谷濃度為5-10ng/ml獲完全緩解后8周(他克莫司治療至少12周）開始減量維持血清谷濃度為3-8ng/ml總療程約36周他克莫司單藥治療成人微小病變腎病HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submitted21例成人微小病變腎病患者他克莫司單藥治療成人微小病變腎病D0D7D10MP0.8mg/kg.dFK5060.5mgBid（60kg以下）或1.0mgBid（60kg以上），調(diào)整至谷濃度于4-10ng/mL*

最早5例為完全單用FK506方案治療方案他克莫司單藥治療成人微小病變腎病HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedD0D7D10MP0.8mg/kg.dFK5060.5m結(jié)果：20例完成至少12周療程，1例因ARF退出臨床治療反應(yīng)：完全緩解:15例(75%)

部分緩解:4例(20%)達(dá)到臨床緩解所需的時(shí)間:

32.4±21.8(7-58)天他克莫司單藥治療成人微小病變腎病HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submitted結(jié)果：20例完成至少12周療程，1例因ARF退出他克莫司單藥D0D7D14D30D60患者血白蛋白變化情況他克莫司單藥治療成人微小病變腎病HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedD0D7D14D30D60患者血白蛋白變化情況他克莫司單藥治D0D7D14D30D60患者24小時(shí)尿蛋白變化情況24小時(shí)尿蛋白g/d)他克莫司單藥治療成人微小病變腎病HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedD0D7D14D30D60患者24小時(shí)尿蛋白變化情況24小時(shí)Tamer研究他克莫司單藥方案與傳統(tǒng)激素方案比較治療成人微小病變性腎病的多中心、RCT研究

Tamer研究他克莫司單藥方案與傳統(tǒng)激素方案比較治療成人微小

小結(jié)他克莫司治療免疫性腎病具有高緩解率、快速起效、安全性高等獨(dú)特的臨床優(yōu)勢他克莫司具有多重的免疫及非免疫作用機(jī)制利用他克莫司的作用機(jī)制及臨床優(yōu)勢，可能挑戰(zhàn)免疫性腎病的傳統(tǒng)治療理念他克莫司的臨床優(yōu)勢及應(yīng)用突破仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)小結(jié)他克莫司治療免疫性腎病具有高緩解率、快速起效、安全性他克莫司在腎臟病中的應(yīng)用進(jìn)展劉麗秋青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院他克莫司在腎臟病中的應(yīng)用進(jìn)展劉麗秋原發(fā)性MCD治療流程CattranDC,KidneyInternational(2007)72,1429–1447原發(fā)性微小病變?nèi)珓┝考に卮嬖诩に亟砂YCsA緩解持續(xù)緩解逐步減量至完全停藥抵抗或毒性依賴重復(fù)活檢多次復(fù)發(fā)CTX（12周）若無效重復(fù)激素3-8周無效CsA緩解維持約2年逐步減量重復(fù)活檢(12-18月)抵抗（6月以上）考慮其它免疫抑制劑如MPA原發(fā)性MCD治療流程CattranDC,KidneyIINS對激素治療的反應(yīng)ReferenceNCRPRFailureMiyata.etal3214（44％）4（12％）14（44％）Peietal187（39％）011（61％）Banfietal5936（61％）023（39％）Agarwaletal3812（32％）10（26％）16（42％）Rydeletal3010（33％）5（17％）15（50％）總數(shù)17779（45％）19（10％）79（45％）INS對激素治療的反應(yīng)ReferenceNCRPRFailu難治性腎病綜合征激素依賴型（SDNS）和頻復(fù)發(fā)型（FRNS）激素抵抗型（SRNS）多種免疫抑制劑依賴或抵抗腎臟病醫(yī)生的難題之一難治性腎病綜合征激素依賴型（SDNS）和激素抵抗型（SRNSInternationalStudyofKidneyDiseaseinChildren(ISKDC)

1.首次復(fù)發(fā)潑尼松龍60mg/m2/d(最大80mg/d)直到緩解,然后40mg/m2/48h×4周,6個(gè)月內(nèi)緩慢減量至停藥2.再次復(fù)發(fā)如無激素副作用仍按1進(jìn)行,

如存在激素副作用考慮CTX(累計(jì)劑量168mg/kg)3.CTX后復(fù)發(fā)

如無激素副作用仍按1進(jìn)行如存在激素副作用考慮：

a.再次應(yīng)用CTXb.環(huán)孢素治療激素依賴腎病綜合征的傳統(tǒng)治療方案InternationalStudyofKidney作者N研究對象藥物、方法

結(jié)果KyrieleisHA.etal93MCD口服CYC，回顧性分析療效不滿意SiegelNJ.etal38MCD/FSGS/MsPGN口服CYC，回顧性分析復(fù)發(fā)與病理類型相關(guān)DoniaAF.etal20MCD靜脈CYC，回顧性分析療效不滿意BircanZ.etal19MCD靜脈與口服CYC比較靜脈CYC療效更佳LattaK.etal1504SDNSmeta-analysisCYC略有優(yōu)勢環(huán)磷酰胺治療SDNS文獻(xiàn)回顧AmJKidneyDis.2007;49:592-597

PediatrInt.2003Feb;45(1):65-7

KidneyInt.1981Mar;19(3):454-459PediatrNephrol.2001;16(3):271-282

NephrolDialTransplant.2003;18(10):2054-2058作者N研究對象藥物、方法結(jié)果KyrieleisHA.環(huán)孢素治療SDNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果InoueY.etal13MCD中劑量：100-150mg/m2/d，療程2年療效滿意,腎毒性顯著HinoS.etal24MCD/FSGS中劑量，療程大于12個(gè)月療效滿意,腎毒性不顯著WasilewskaA.etal21MCD/FSGS中劑量，1年療效滿意,注意腎毒性NeuhausTJ.etal9MCD/FSGS低劑量：4.1mg/kg/d，長療程：3.1年療效滿意,注意腎毒性PronticelliC.etal73兒童及成人MCD/FSGSCYC與CYA比較CYC組復(fù)發(fā)率更低PediatrNephrol.1999;13:33-8

AmJKidneyDis.1998Jun;31(6):932-9

PolMerkurLekarski.200518:168-72

NephrolDialTransplant.1993;8(12):1326-32

TurkJPediatr.1999;41(2):225-30

最大問題在于停藥后易復(fù)發(fā)環(huán)孢素治療SDNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果Inoue激素抵抗腎病綜合征的傳統(tǒng)治療方案治療方法非常多樣緩解率均不高副作用發(fā)生率較高

環(huán)磷酰胺

瘤可寧氮芥硫唑嘌呤靜脈潑尼松龍

環(huán)孢素

MMF等激素＋激素抵抗腎病綜合征的傳統(tǒng)治療方案治療方法非常多樣作者N研究對象藥物、方法

結(jié)果BhimmaR.etal117SRNS口服CTX，回顧性分析療效滿意AlSalloumAA.Etal15SRNS靜脈CTX，回顧性分析有效率低PlankC.etal32MCD/FSGS/MsPGN靜脈CTX與CsA比較，RCT療效差，有效率低明顯低于CsABircanZ.etal52MCD/FSGS/MsPGN靜脈CTX與口服CTX聯(lián)合DXM比較，RCT完全緩解率相近（約50％）BajpaiA.etal24MCD/FSGS/MsPGN靜脈CTX，回顧性分析有效率低PediatrNephrol.2008Sep;23(9):1483-93

PediatrNephrol.2008Sep;23(9):1495-502

AnnSaudiMed.2004;24:27-30

PediatrNephrol.2006;21:1847-53環(huán)磷酰胺治療SRNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象藥物、方法結(jié)果BhimmaR.et環(huán)孢素治療SRNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果CattranDC.Etal51SR-IMNCsA聯(lián)合激素與安慰劑聯(lián)合激素比較緩解率75％,復(fù)發(fā)率高M(jìn)ahmoudI.etal45FSGS6mg/kg/d，6-48月療效滿意,復(fù)發(fā)率高CattranDC.Etal49SR-FSGSCsA聯(lián)合激素與安慰劑聯(lián)合激素比較緩解率70％,復(fù)發(fā)率高Frassinetti.etal17SRNS5mg/kg/d，3-98月緩解率70.5％,腎毒性發(fā)生率11.7%HinoS.etal11SR-MCD/FSGS血藥濃度50to120ng/mL,平均23月緩解率73％，腎毒性發(fā)生率15%AmJKidneyDis.1998;31(6):932-939JNephrol.2005;18(6):711-720KidneyInt.1999;56(6):2220-2226NephrolDialTransplant.2005;20(4):735-742KidneyInt.2001;59(4):1484-1490環(huán)孢素治療SRNS文獻(xiàn)回顧作者N研究對象方法結(jié)果Cattra大劑量、長療程激素重復(fù)應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)CTX等細(xì)胞毒類藥物應(yīng)用受限于其嚴(yán)重的副作用CsA長期使用存在腎毒性，撤藥后易復(fù)發(fā)對于SDNS，加用其他藥物仍不能滿意地改變激素依賴狀態(tài),部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)镃sA依賴對于SRNS，聯(lián)合治療緩解率仍偏低,部分患者出現(xiàn)多種免疫抑制藥物治療抵抗腎病綜合征治療的困惑大劑量、長療程激素重復(fù)應(yīng)用帶來的風(fēng)險(xiǎn)腎病綜合征治療的困惑高緩解率，且起效快速低復(fù)發(fā)率減少激素用量或無激素治療高治療耐受性，副作用發(fā)生率低長期的腎保護(hù)作用理想的腎病綜合征免疫抑制方案高緩解率，且起效快速理想的腎病綜合征免疫抑制方案195019601970198019902000

XRTALGATGOKT3

CycAZASTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506

-MMF-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFA

-FK778;FTY720CsA器官移植與免疫抑制劑發(fā)展過程器官移植生存率的提高與免疫抑制劑的發(fā)展和合理使用密切相關(guān)19501960197腎移植免疫抑制劑應(yīng)用變化他山之石可以攻玉USRDS2007腎移植免疫抑制劑應(yīng)用變化他山之石可以攻玉USRDS20CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒萊、賽尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720誘導(dǎo)歸巢免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)IBaCD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalCsA和Tacrolimus作用于T細(xì)胞CsATacrolimusCyclophilin-CsA-----FKBP－FK506抑制T細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生（IL－2）CsA和Tacrolimus作用于T細(xì)胞他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子通道信號IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機(jī)制：FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B細(xì)胞（抑制IL-10

、IL-8、VPF）他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子他克莫司的非免疫作用機(jī)制足細(xì)胞腎小球基底膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6瞬時(shí)受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子他克莫司能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性，發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用。他克莫司對腎臟的非免疫作用機(jī)制：JAmSocNephrol2008;17:1071-1075他克莫司的非免疫作用機(jī)制足細(xì)胞腎小球膠原IV層粘連蛋白TRPCNI作用于足細(xì)胞

使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定足細(xì)胞actin細(xì)胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-8.CNICNI作用于足細(xì)胞使synaptopodin磷酸化，穩(wěn)定他克莫司與環(huán)孢素A比較免疫抑制作用更強(qiáng)腎毒性相對較小能抑制多種細(xì)胞因子（IL-10

、IL-8、VPF）他克莫司治療難治性腎病綜合征，Whynot？(影響體液免疫及相關(guān)的變化)他克莫司與環(huán)孢素A比較免疫抑制作用更強(qiáng)他克莫司治療難治性腎病激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征激素抵抗的腎病綜合征多種免疫抑制藥物抵抗的腎病綜合征特發(fā)性膜性腎病難治性狼瘡性腎炎乙肝病毒相關(guān)性腎炎他克莫司的臨床應(yīng)用有效治療各種難治性免疫性腎病激素依賴及反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征他克莫司的臨床應(yīng)用有效治療各種作者N對象方法結(jié)果SinhaMD.etal10MCD/FSGS劑量0.1mg/kg/d,濃度為5-10ng/ml與CsA比較優(yōu)勢不顯著DittrichK.etal5MCD/FSGS劑量0.1mg/kg/d,濃度5-10ng/ml療效確定ArikanH.etal

8MCD/FSGS劑量0.05mg/kg/d療效確定WesthoffTH.etal5MCD/FSGS濃度5-10ng/ml療效確定，有希望代替CsA他克莫司治療激素依賴腎病綜合征

ClinNephrol.2006;65:393-400

NephrolDialTransplant.2006;21:1848-1854PediatrNephrol.2006;21:958-961JNephrol2008;21:713-721作者N對象方法結(jié)果SinhaMD.etal10MCD/一項(xiàng)前瞻、開放性cohort研究入選標(biāo)準(zhǔn):

中國籍成年患者(18歲以上)

符合腎病綜合征診斷經(jīng)腎穿證實(shí)為微小病變性腎病處于激素依賴狀態(tài)：減藥過程中或停藥后14天內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上血清肌酐（Scr）<133μmol/l.他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

一項(xiàng)前瞻、開放性cohort研究入選標(biāo)準(zhǔn):他克莫司治療激素

Pred0.5mg/kg/day直至緩解維持2周，每周減5mg/d至20mgqod維持4周，然后在6-8周內(nèi)減至完全停藥

兩組Pred用法：TAC組：合用FK506，0.05mg/kg/day起,目標(biāo)血谷濃度：4-8ng/ml，維持24周CYC組：合用靜脈環(huán)磷酰胺750mg/m2，每4周1次，共24周他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

Pred0.5mg/kg/day直至緩解維持2周完全緩解率N=26TAC組起效明顯快于CYC組他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

完全緩解率N=26TAC組起效明顯快于CYC組他克莫司治療59.931.5到達(dá)完全緩解的平均時(shí)間（天）環(huán)磷酰胺組他克莫司組P=0.031達(dá)到完全緩解所需時(shí)間他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

59.931.5到達(dá)完全緩解的平均時(shí)間（天）環(huán)磷酰胺組他克莫血清白蛋白及尿蛋白水平變化他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

血清白蛋白及尿蛋白水平變化他克莫司治療激素依賴微小病變性腎病研究設(shè)計(jì)治療組對照組病例數(shù)病理緩解率AmJNephrol2006前瞻性FK+激素--22SRNS95%PediatrNephrol2004回顧性FK+激素--16FSGS/MCD/IgAN94％NDT1993回顧性FK+激素--7FSGS/MCD/MsPGN85.7％PediatrNephrol2009回顧性FK+激素--16SRNS93.8％AJKD2009RCTFK+激素CsA+激素21/20FSGS/MCD85.7％/80%他克莫司治療激素抵抗腎病綜合征AmJNephrol2006;26:544-551PediatrNephrol.2004;19:281-287

NephrolDialTransplant1993;8:1286-1290PediatrNephrol.2009;24:1517-23AmJKidneyDis.2009;53:760-769研究治療組對照組病例數(shù)病理緩解率AmJNephrol2TAC組1234567891011120month2yearPred(0.5mg/Kg.d)Pred減量期TAC(血清谷濃度維持在5-10ng/mL)CTX組1234567891011120month2yearPred(0.5mg/Kg.d)Pred減量期隨訪期隨訪期靜脈環(huán)磷酰胺治療(1.0g/1.73m2

10times)**終點(diǎn)事件：1.治療6個(gè)月無效；2.嚴(yán)重并發(fā)癥HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedtoAJKD他克莫司治療激素抵抗成人微小病變浙江省多中心臨床RCT研究TAC組1234567891011120month2yea204060801000Months%Remissions2461224TCTCTCTCTC42610131235752TC1514321321351P=0.027P=0.015Fig.兩組完全緩解率(彩色)和部分緩解率(透明).Tac組(N=19)緩解快于環(huán)磷酰胺組(N=14)，累計(jì)緩解率高于環(huán)磷酰胺組(Kaplan-Meier,log-ranktest,P<0.001).緩解率HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedtoKI他克莫司治療激素抵抗成人微小病變204060801000Months%Remissions研究設(shè)計(jì)治療組對照組病例數(shù)治療抵抗情況緩解率NDT2008前瞻性FK+激素--22例CTX或CsA抵抗94.5%JNephrol2008前瞻性FK+激素--15例CTX、CsA或MMF抵抗100%NDT2002前瞻性FK+激素--19例CsA抵抗81.3%NDT1997回顧性FK+激素--6例CsA無效83.3%NephrolDialTransplant2002;17:655-662NephrolDialTransplant1997;12:2433-2435NephrolDialTransplant.2008;23:910-913

JNephrol2008;21:713-721他克莫司治療多種藥物抵抗的腎病綜合征研究治療組對照組病例數(shù)治療抵抗情況緩解率NDT2008前瞻48121620242832364044480weeksPred(0.5mg/kg.d)PredtaperoffperiodTacrolimus(troughserumlevelbetween5-10ng/mL)FollowupperiodTacrolimus(troughserumlevelbetween3-6ng/mL)XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

19例活檢證實(shí)的成人腎病綜合征患者激素抵抗靜脈CTX（至少6g）治療無效前瞻性觀察性研究他克莫司治療激素及環(huán)磷酰胺抵抗NS48121620242832364044480weeksPr達(dá)到部分緩解的平均時(shí)間為：5.6±1.4

周；達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間為：8.0±5.1周82.3％64.7％XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

他克莫司治療激素及環(huán)磷酰胺抵抗NS達(dá)到部分緩解的平均時(shí)間為：5.6±1.4周；82.3％64病理類型(例數(shù))完全緩解部分緩解無效MCD(5)FSGS(7)系膜增生(5)5(100%)3(42.9%)3(60%)01(14.3%)2(40%)03(42.9%)0不同病理類型的治療反應(yīng)XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

他克莫司治療激素及環(huán)磷酰胺抵抗NS病理類型(例數(shù))完全緩解部分緩解無效MCD(5)5(他克莫司用于治療抵抗的MCD合并AKI10例激素治療抵抗(標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療8周無效）的成人微小病變性腎病綜合征患者(其中加用CTX治療無效5例，MMF治療無效3例）急性腎衰竭的原因?yàn)樘匕l(fā)性（其中6例重復(fù)腎活檢)