ICU譫妄的發(fā)生與鎮(zhèn)靜相關(guān)性,急診醫(yī)學(xué)論文

ICU譫妄的發(fā)生與鎮(zhèn)靜相關(guān)性,急診醫(yī)學(xué)論文鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是重癥監(jiān)護(hù)病房〔ICU〕尤其是機(jī)械通氣患者的基本治療措施，譫妄是ICU常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率高，且嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。研究表示清楚，鎮(zhèn)靜治療是譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1].1譫妄譫妄是一組以急性、廣泛性認(rèn)知障礙，尤其是以意識(shí)障礙為主要特征的綜合征，因其往往急性起病，又被稱為急性腦病綜合征。表現(xiàn)為精神狀態(tài)忽然改變或情緒波動(dòng)，注意力不集中，思維紊亂和意識(shí)狀態(tài)改變，伴或不伴有躁動(dòng)狀態(tài)，還能夠出現(xiàn)整個(gè)白天覺悟狀態(tài)波動(dòng)，睡眠清醒周期失衡或晝夜睡眠周期顛倒。臨床上，譫妄可以以分為高反響型〔躁動(dòng)型〕、低反響型〔平靜型〕、混合型〔異常感覺和狀態(tài)呈間歇性，波動(dòng)性〕，華而不實(shí)以混合型最常見。躁動(dòng)是意識(shí)障礙的一種表現(xiàn)，可表現(xiàn)為煩躁不安、沒有方向感、難于溝通、不服從指令等，躁動(dòng)型譫妄在臨床上易被發(fā)現(xiàn)，而平靜型譫妄可表現(xiàn)為困惑與茫然狀態(tài)，難與鎮(zhèn)靜狀態(tài)相鑒別，易被漏診。1.1譫妄的流行病學(xué)譫妄具有較高的發(fā)病率，據(jù)報(bào)道，外科手術(shù)后患者譫妄發(fā)生率8%~78%,老年住院患者譫妄發(fā)生率14%~56%,ICU患者譫妄發(fā)生率20%~50%,尤其是接受機(jī)械通氣的危重患者譫妄發(fā)生率高達(dá)60%~80%[2],但譫妄辨別率僅為17%.對22項(xiàng)隨機(jī)對照研究〔2442例患者〕進(jìn)行Meta分析表示清楚，使用ICU意識(shí)模糊評估法〔CAM-ICU〕辨別譫妄的靈敏度為81%〔95%CI:57%~93%〕，特異性為98%〔95%CI:86%~100%〕[3],2020年美國ICU成年患者疼痛、躁動(dòng)和譫妄處理指南[4]建議，使用CAM-ICU及重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查量表〔ICDSC〕兩種方法，可有效評估譫妄及其嚴(yán)重程度。1.2譫妄的危害研究顯示，危重癥患者并發(fā)譫妄后與較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率明顯相關(guān)，使醫(yī)源性肺炎的危險(xiǎn)性增加10倍，可造成機(jī)械通氣患者意外拔管、脫機(jī)困難或拔管后再度氣管插管；出現(xiàn)譫妄的住院患者病死率在22%~76%,且華而不實(shí)有1/3的患者譫妄狀態(tài)持續(xù)存在超過6個(gè)月之久，這部分患者病死率增加1.9倍[5];同時(shí)譫妄導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間延長，使醫(yī)療費(fèi)用增加31%,引起長期認(rèn)知功能障礙，且譫妄持續(xù)時(shí)程與總體認(rèn)知功能和執(zhí)行功能損害有獨(dú)立相關(guān)性，Brummel等[6]也指出譫妄時(shí)間越長會(huì)與將來更差的功能活動(dòng)和感悟功能相關(guān)。但譫妄導(dǎo)致重癥患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能損傷的機(jī)制還不清楚，考慮可能與炎癥以及神經(jīng)元的凋亡相關(guān)，以及神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿活性下降有關(guān)。1.3譫妄的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素譫妄是多種復(fù)雜因素引起的危害性較高的臨床綜合征，其發(fā)生機(jī)制當(dāng)前尚未明確，但可能與下面有關(guān)：睡眠障礙引起晝夜節(jié)律異常，生物鐘紊亂；腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙；麻醉前及麻醉中藥物的影響；大腦內(nèi)葡萄糖及某些毒素的代謝異常；創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激和免疫反響等引起的炎性反響，研究發(fā)現(xiàn)，C-反響蛋白〔CRP〕是譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7],Zhang等[8]也發(fā)現(xiàn)入住ICU患者CRP值及其變化與譫妄有關(guān)，且CRP每增加10mg/L,患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)增加7%.炎性反響導(dǎo)致多種促炎因子〔IL-1、sIL2-R[9]、IL-6、TNF-〕分泌，尤其是IL-1BTNF-在外周產(chǎn)生，進(jìn)入腦組織后引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子的合成，進(jìn)而通過毀壞血腦屏障構(gòu)造及功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥，損傷中樞神經(jīng)元，改變神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，促進(jìn)膽堿能和多巴胺能神經(jīng)元的死亡，進(jìn)而導(dǎo)致譫妄的發(fā)生，這是腦功能障礙的重要病理生理學(xué)經(jīng)過[7].近期研究發(fā)現(xiàn)，升高的血漿炎性標(biāo)志物可溶性腫瘤壞死因子受體〔STNFR1、STNFR2〕、脂聯(lián)素、IL-1與ICU譫妄的發(fā)生具有獨(dú)立相關(guān)性[10].譫妄發(fā)生危險(xiǎn)因素包括易感因素和誘發(fā)因素。研究發(fā)現(xiàn)[11-13],其易感因素包括年齡大于或等于65歲、男性、癡呆、認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、譫妄史、脫水、營養(yǎng)不良、酗酒、感覺損害、精神類、抗膽堿類藥物、并存疾病、制動(dòng)等。其誘發(fā)因素包括使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物〔苯二氮卓類藥物〕、麻醉藥、抗膽堿類藥物、機(jī)械通氣、睡眠剝奪、晝夜節(jié)律紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病〔腦外傷、腦血管事件、癲癇、腦炎、腦膜炎〕、原發(fā)病〔感染、低氧、休克、代謝紊亂〕、ICU特殊環(huán)境〔燈光、噪音〕、疼痛、保衛(wèi)性約束、精神緊張、乙醇、藥物戒斷、低蛋白血癥、手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥等。所以為減少ICU譫妄的發(fā)生，要盡量減少誘發(fā)因素的發(fā)生，并及時(shí)準(zhǔn)確對譫妄進(jìn)行評估。2鎮(zhèn)靜ICU的重癥患者處于強(qiáng)烈的應(yīng)激環(huán)境之中，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療能夠消除患者疼痛，減輕患者焦慮和激惹，催眠并誘導(dǎo)遺忘，能保證患者足夠的睡眠，是重癥監(jiān)護(hù)病房尤其是機(jī)械通氣患者的基本治療措施。適度的鎮(zhèn)靜可減輕患者應(yīng)激反響，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、拔管時(shí)間、ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間和減少譫妄發(fā)生率。但鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是一把雙刃劍，必須知道度,即必須監(jiān)測，所謂無監(jiān)測、勿鎮(zhèn)靜[14].2020年美國ICU成年患者疼痛、躁動(dòng)和譫妄處理指南建議，采用Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜〔RASS〕評分量表對鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行量化[4],以維持滿意的鎮(zhèn)靜效果，并指出對于接受機(jī)械通氣的成年ICU患者，建議使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚或右美托咪定進(jìn)行鎮(zhèn)靜。當(dāng)前以為最好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療方案是滴定式或計(jì)劃式鎮(zhèn)靜[15],以維持患者最佳的鎮(zhèn)靜深度。近期來自澳大利亞和新西蘭的研究顯示，ICU接受機(jī)械通氣的患者中，機(jī)械通氣開場后48h內(nèi)發(fā)生過度鎮(zhèn)靜〔RASS評分為-5~-3分〕的患者比例高達(dá)68%[16].而且研究發(fā)現(xiàn)[17],過度鎮(zhèn)靜可通過降低呼吸道廓清能力、延長拔管時(shí)間、抑制循環(huán)以及減弱胃腸蠕動(dòng)等，增加呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎〔VAP〕、循環(huán)波動(dòng)以及胃腸麻木等的風(fēng)險(xiǎn)。Hughes等[18]研究表示清楚，早期深度鎮(zhèn)靜〔RASS評分維持在-3~-5分〕與延長拔管時(shí)間有獨(dú)立的相關(guān)性〔P0.001〕，深度鎮(zhèn)靜的發(fā)生次數(shù)每增加1次，拔管時(shí)間就會(huì)延長至少12h,同時(shí)院內(nèi)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)將增加10%〔P=0.001〕，180d病死率將增加8%〔P=0.03〕，而接受淺鎮(zhèn)靜為目的導(dǎo)向鎮(zhèn)靜的患者可使機(jī)械通氣時(shí)間縮短2.6d〔P=0.02〕，ICU住院時(shí)間縮短1.5d〔P=0.03〕。因而制定以淺鎮(zhèn)靜為目的導(dǎo)向的鎮(zhèn)靜方案越來越得到認(rèn)可。Treggiari等[19]對兩組機(jī)械通氣患者進(jìn)行比擬，分為淺鎮(zhèn)靜組〔Ramsay1~2分〕和深鎮(zhèn)靜組〔Ramsay3~4分〕，結(jié)果表示清楚，無論在早期還是較長時(shí)間區(qū)間內(nèi)，淺鎮(zhèn)靜組機(jī)械通氣的天數(shù)以及ICU住院天數(shù)均明顯縮短〔P=0.02,P=0.03〕。早期淺鎮(zhèn)靜目的為導(dǎo)向的鎮(zhèn)靜研究發(fā)現(xiàn)，將患者在接受機(jī)械通氣的早期維持在RASS-2~1分水平，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜策略比擬，能顯著降低過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率[20],同時(shí)淺鎮(zhèn)靜能有效降低交感神經(jīng)張力，減輕重癥患者可能出現(xiàn)的強(qiáng)烈心理應(yīng)激所誘發(fā)交感風(fēng)暴對機(jī)體產(chǎn)生的不良影響[21].但是近期發(fā)表的以淺鎮(zhèn)靜目的為導(dǎo)向的鎮(zhèn)靜研究發(fā)現(xiàn)，21例接受淺鎮(zhèn)靜治療的患者中2例出現(xiàn)非計(jì)劃性拔管事件，而常規(guī)鎮(zhèn)靜方案組16例患者無1例發(fā)生此類事件[20].對我們國家ICU進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，過淺或不給予鎮(zhèn)靜治療的患者有ICU強(qiáng)烈不適感受的比例高達(dá)90%以上[22].故ICU重癥患者鎮(zhèn)靜的深度問題尚需進(jìn)一步討論。3ICU譫妄的發(fā)生與鎮(zhèn)靜相關(guān)性譫妄是ICU最常見的并發(fā)癥，而鎮(zhèn)靜是發(fā)生譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1],使用鎮(zhèn)靜劑可使ICU譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.78倍。對于鎮(zhèn)靜劑誘發(fā)譫妄的機(jī)制，當(dāng)前尚不特別清楚?？赡芘c阻斷-氨基丁酸泵而影響其再攝取機(jī)制，使遞質(zhì)水平升高，另外-氨基丁酸可抑制同一神經(jīng)元的放電，阻斷乙酰膽堿的興奮作用。太多使用鎮(zhèn)靜劑后，加強(qiáng)并延長了中樞神經(jīng)抑制效應(yīng)，阻斷了膽堿能系統(tǒng)傳遞，使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂，可能導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。同時(shí)不恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜可導(dǎo)致患者生物鐘紊亂，晝夜節(jié)律發(fā)生改變，進(jìn)而增加了譫妄的發(fā)生率。3.1鎮(zhèn)靜與譫妄的預(yù)防和治療患者一旦發(fā)生譫妄，關(guān)鍵的治療在于明確病因，去除誘發(fā)因素，對癥支持治療及預(yù)防并發(fā)癥。譫妄的預(yù)防和治療方式方法包括藥物治療和非藥物干涉，藥物干涉包括氟哌啶醇、非典型抗精神病藥物。氟哌啶醇起抗多巴胺作用激活錐體外系，可誘發(fā)譫妄的發(fā)生；非典型類抗精神病藥物〔利培酮、奧氮平、富馬酸喹硫平等〕能夠減少ICU譫妄時(shí)間[4],但研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物均與尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生有關(guān)，對于QT間期延長的患者不推薦使用，且控制譫妄的藥物可能誘發(fā)譫妄的發(fā)生。鎮(zhèn)靜藥物對譫妄有雙重作用，既能有效緩解疼痛、焦慮等異常感覺和狀態(tài)，預(yù)防譫妄的發(fā)生，也會(huì)誘發(fā)譫妄；所以臨床上需要愈加合理、安全、有效的使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。2020年美國ICU成年患者疼痛、躁動(dòng)和譫妄處理指南[4]充分反映了鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的最新理念---重視譫妄，強(qiáng)調(diào)保持輕度鎮(zhèn)靜，對于機(jī)械通氣的成年ICU患者，推薦常規(guī)采用每日中斷鎮(zhèn)靜或維持輕度鎮(zhèn)靜目的，大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表示清楚，這種鎮(zhèn)靜方式方法可縮短患者脫機(jī)時(shí)間、ICU停留時(shí)間，使譫妄發(fā)生率降低。3.2譫妄與鎮(zhèn)靜藥物及劑量ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物包括苯二氮卓類和丙泊酚，近年來右美托咪定逐步成為ICU臨床醫(yī)師的一線選擇。Pandharipande等[1]發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類藥物與譫妄的發(fā)生成劑量相關(guān)性，苯二氮卓類藥物每增加1mg,譫妄的發(fā)生率會(huì)增加20%.Shehabi等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，將RASS評分維持在-2~1分的鎮(zhèn)靜深度，在354例入選患者中譫妄的發(fā)生率為60%左右。由此可見，鎮(zhèn)靜過淺與過度鎮(zhèn)靜同樣對機(jī)體產(chǎn)生不良影響，增加譫妄發(fā)生率，導(dǎo)致不良后果。研究發(fā)現(xiàn)，慎重使用鎮(zhèn)靜藥物及劑量，維持理想的鎮(zhèn)靜效果，進(jìn)行譫妄監(jiān)測與評分，可有效避免或減少譫妄發(fā)生。右美托咪定是一種非阿片類、非苯二氮卓類的新型的、高選擇性的2受體沖動(dòng)劑，腦干藍(lán)斑核是大腦內(nèi)負(fù)責(zé)調(diào)解睡眠與覺悟的關(guān)鍵部位，該區(qū)域最密集的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體為2受體，右美托咪定通過作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)2A受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用[24],且對呼吸無抑制等特點(diǎn)；其具有獨(dú)特的清醒鎮(zhèn)靜的特點(diǎn)，類似于自然睡眠的非快速動(dòng)眼相。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能較好地改善機(jī)械通氣患者的睡眠情況，降低譫妄發(fā)生率[25].在一項(xiàng)單中心研究中，右美托咪定組譫妄發(fā)生率〔8%〕明顯低于異丙酚組〔50%〕和咪達(dá)唑侖組〔50%〕。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定減少了急性腦功能障礙〔譫妄、昏迷〕的發(fā)生，改善了患者的溝通能力。對14項(xiàng)隨機(jī)對照研究〔3029例患者〕進(jìn)行Meta分析表示清楚，右美托咪定可減少譫妄的發(fā)生[右美托咪定組298/1565〔19%〕vs.對照組337/1464〔23%〕，RR〔95%CI〕=0.68〔0.49~0.96〕，P=0.03][26].右美托咪定具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，且呈劑量依靠性的鎮(zhèn)痛效果，其作為鎮(zhèn)靜藥品的同時(shí)使芬太尼的用量減少50%[27],但研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定與咪達(dá)唑侖相比，其低血壓發(fā)生率增加〔P=0.007〕，心動(dòng)過緩發(fā)生率增加〔P0.001〕[28].所以臨床應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥期間的監(jiān)測，防治不良事件發(fā)生。研究表示清楚，苯二氮卓類和丙泊酚有增加譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)[29],而右美托咪定鎮(zhèn)靜可顯著減少譫妄的發(fā)生和持續(xù)時(shí)間，可用于預(yù)防和治療譫妄。4總結(jié)與瞻望綜上所述，譫妄是以意識(shí)狀態(tài)和認(rèn)知功能急性障礙為主要特征，是一種普遍存在的臨床綜合征。嚴(yán)重影響ICU患者的預(yù)后，已成為當(dāng)前國內(nèi)外研究的焦點(diǎn)問題之一。ICU病房中譫妄的發(fā)生與鎮(zhèn)靜劑的選擇、用量及鎮(zhèn)靜深度及方式方法息息相關(guān)，且當(dāng)前尚無理想的鎮(zhèn)靜劑及鎮(zhèn)靜方式方法，需要進(jìn)一步研究討論，以便更好地指導(dǎo)臨床使用。以下為參考文獻(xiàn)[1]PandharipandeP,ShintaniA,PetersonJ,etal.LorazepamisanIndependentriskfactorfortransitioningtodeliriuminintensivecareunitpatients[J].Anesthesiology,2006,104〔1〕：21-26.[2]SharmaA,MalhotraS,GroverS,etal.Incidence,preva-lence,riskfactorandoutco