氯霉素的生產(chǎn)工藝

第五章氯霉素的生產(chǎn)工藝內(nèi)容1概述2合成路線及其選擇3氯霉素及其中間體的生產(chǎn)工藝原理及其過程4綜合利用與三廢處理第一節(jié)概述氯霉素氯霉素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染。對多種厭氧菌感染有效，也可用于立克次體感染。氯霉素的結(jié)構(gòu)\名稱化學(xué)名稱為D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。

簡介氯霉素藥理性質(zhì)(1)

抗菌譜：

1）傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染；

2）對多種厭氧菌感染有效；

3）亦可用于立克次體感染。

簡介氯霉素不良反應(yīng)

1）引起粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血

2）長期應(yīng)用可引起二重感染。

3）新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰嬰綜合癥。

簡介氯霉素氯霉素理化性質(zhì)白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。熔點(diǎn)149~153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]25D+18.5~21.5°(無水乙醇)。。簡介氯霉素氯霉素于1947年從委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomycesvenezuelae)培養(yǎng)液中獲得,目前用合成的方法得到.中國科學(xué)家沈家祥和邢其毅為氯霉素的工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻(xiàn)．近年來，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速發(fā)展的影響，使氯霉素的臨床應(yīng)用受到一定的限制。但是，其療效確切，尤其對傷寒等疾病仍是目前臨床首選藥物，依然是一個不可替代的抗生素品種。第二節(jié)合合成路線及及其選擇合成分析：：一、以具有有苯甲基結(jié)結(jié)構(gòu)的化合合物為原料料的合成路路線路線1：以對硝基苯苯甲醛與甘甘氨酸為起起始原料的的合成路線線。（一）以對對硝基苯甲甲醛為起始始原料的合合成路線路線評價：：優(yōu)點(diǎn)：合成成步驟少，，所需物料料品種與設(shè)設(shè)備少。缺點(diǎn)：縮合合時消耗過過量的對硝硝基苯甲醛醛，若減少少用量，則則得到的產(chǎn)產(chǎn)物全是不不需要的赤赤型對映體體，另外，，還需要解解決還原劑劑鈣硼氫等等原料的來來源問題。。路線2：以對硝基基肉桂醇的的合成路線線評價：本路路線使用符符合立體構(gòu)構(gòu)型要求的反式式對硝基肉肉桂醇為中中間體合成步驟不不多，各步步收率不低低是一條有發(fā)發(fā)展前途的的合成路線線。（二）以苯苯甲醛為起起始原料的的合成路線線評價：最后后引入硝基基，需要在在低溫下進(jìn)行，需要要制冷設(shè)備備，這是其其缺點(diǎn)。二、以具有有苯乙基結(jié)結(jié)構(gòu)的化合合物為原料料的合成路路線（一）以乙乙苯為原料料的合成路路線1.以乙苯為起起始原料經(jīng)經(jīng)對硝基苯苯乙酮的合合成路線評價：起始始原料價廉廉易得，各步反反應(yīng)收率較較高，技術(shù)術(shù)條件要求求不高。缺點(diǎn)：合成成步驟較多多，產(chǎn)生大量的的中間體及及副產(chǎn)物。2、以乙苯為為起始原料料經(jīng)對硝基基苯乙酮肟肟的合成路路線評價：硝基基乙苯的異異構(gòu)體不需需分離，成成肟后對位位體沉淀析析出，而鄰鄰位體留在在母液中，可可省去分離離步驟。缺點(diǎn)：本法法工藝過程程復(fù)雜，原原料品種種種類較多，，而且鄰位位體的綜合合利用較困困難。（二）以苯苯乙烯為起起始原料的的合成路線線1.從苯乙烯出出發(fā)經(jīng)a-羥基苯乙胺胺的合成路路線評價：該路路線優(yōu)點(diǎn)是是原料苯乙乙烯價廉易易得，合成成路線較簡簡單且各步步收率較高。若硝硝化反應(yīng)采采用連續(xù)化化工藝，則則收率高，，耗酸少，，生產(chǎn)過程程安全。缺點(diǎn)：胺化化一步收率率不夠理想想。2.從苯乙烯出出發(fā)制成β-鹵代苯乙烯烯經(jīng)Prins反應(yīng)的合成成路線評價：合成成步驟較短短，從苯乙乙烯出發(fā)經(jīng)經(jīng)8步反應(yīng)得到到氯霉素，，較從乙苯苯出發(fā)少了3步反應(yīng)。缺點(diǎn)：需用用高壓反應(yīng)應(yīng)設(shè)備及高高真空蒸餾餾設(shè)備。小結(jié)：氯霉素的合合成路線中中有工業(yè)價價值的中間間體甚多。。本章將對以以乙苯為原原料經(jīng)對硝硝基苯乙酮酮生產(chǎn)氯霉霉素的工藝藝原理分節(jié)節(jié)敘述。第三節(jié)對對硝基苯苯乙酮的生生產(chǎn)工藝原原理及其過過程一、對硝基基乙苯的制制備1.工藝原理討論：可能能的副產(chǎn)物物有哪些？？？？副產(chǎn)物分析析：副產(chǎn)產(chǎn)物物：：二二硝硝基基乙乙苯苯酚酚2.反應(yīng)應(yīng)條條件件及及影影響響因因素素(1).溫度度對對反反應(yīng)應(yīng)的的影影響響溫度度控控制制在在40-45℃℃,要有有良良好好的的攪攪拌拌和和冷冷卻卻措措施施.(2).配料料比比乙苯苯:硝酸酸=1:1.05（接接近近理理論論量量））3.工藝藝過過程程(1).混酸酸的的配配制制將水水加加入入到到92%的濃濃硫硫酸酸中中,不斷斷攪攪拌拌及及冷冷卻卻,至35℃以以下下,繼續(xù)續(xù)加加96%的硝硝酸酸,使硫硫酸酸和和硝硝酸酸的的含含量量達(dá)達(dá)到到規(guī)規(guī)定定濃濃度度.(2).反應(yīng)應(yīng)過過程程鑄鐵鐵硝硝化化鍋鍋中中,先加加入入乙乙苯苯,降溫溫至至28℃℃,滴加加混混酸酸,控溫溫30-35℃℃,之后后升升溫溫至至40-45℃℃,攪拌拌保保溫溫1h,冷卻卻至至20℃℃,靜置置分分層層.(3).產(chǎn)品品分分離離硝化化反反應(yīng)應(yīng)結(jié)結(jié)束束后后,冷卻卻至至20℃℃,靜置置分分層層,分去去下下層層廢廢酸酸,用水洗去硝化化產(chǎn)物中的殘殘留酸,再用堿洗去酚酚類,最后用水洗去去殘留堿,送往蒸餾崗位位.將水及未反應(yīng)應(yīng)的乙苯減壓壓蒸出,余下的部分送送往高效分餾餾塔,壓力5.3×103Pa以下,塔頂餾出鄰硝硝基乙苯,塔底的高沸物物再進(jìn)行一次次減壓蒸餾,得對硝基乙苯苯.二、對硝基苯苯乙酮的制備備1、工藝原理2.工藝過程醋酸錳的制法法:CaCO3和10%的醋酸錳溶液液混勻,發(fā)生吸附,過濾,干燥得到.硬脂酸鈷的制制法:硬脂酸鈉醇溶溶液加入到硝硝酸鈷溶液中中,析出硬脂酸鈷鈷的沉淀,洗去NO3-,干燥得到.催化劑用量:硬脂酸鈷,醋酸錳各為對對硝基乙苯的的十萬分之五五.反應(yīng)溫度:升溫到150℃激發(fā)反應(yīng),反應(yīng)開始后,維持135℃反應(yīng).對硝基苯甲酸酸的去除:Na2CO3溶液洗.第四節(jié)對對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的的生產(chǎn)工藝原理及其其過程一.對硝基-α-溴代苯乙酮的的制備1.工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)機(jī)理如何分析析？？？反應(yīng)歷程2.工藝過程:溴化罐中加入對硝基基苯乙酮和氯氯苯(含水量量低于0.2%),攪攪拌下加少量量溴素(全量量的2-3%).紅棕色的溴素素顏色消失時時,表示反反應(yīng)開始.保保溫27±±1℃,逐逐漸加入其余余的溴素.加加溴素時產(chǎn)產(chǎn)生的溴化氫氫用真空抽出,以水吸收收,制成氫氫溴酸.溴素加完后繼繼續(xù)反應(yīng)1h,升溫至35-37℃,通壓縮空氣排排除反應(yīng)液中中的溴化氫.靜置半小小時,將澄清的反應(yīng)液液進(jìn)行下一步成成鹽反應(yīng),罐罐底殘液用用氯苯洗滌、、套用.二.對硝基-α-溴代苯乙酮六六次甲基四胺胺鹽的制備工藝過程:將對硝基-α-溴代苯乙酮的的氯苯溶液加加入干燥的反反應(yīng)罐中,攪拌下加入六六次甲基四胺胺,33~38℃反應(yīng)1h.成鹽的產(chǎn)物無無需過濾,冷至18~29℃℃,直接應(yīng)用于下下步反應(yīng).三.對硝基-α-氨基苯乙酮鹽鹽酸鹽的制備備討論：為何不不直接用NH3進(jìn)行氨化？？？？工藝過程:將濃鹽酸酸加入到搪玻玻璃的反應(yīng)罐罐中,降溫溫至7-9℃,攪拌下加入““成鹽物”,成鹽物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化成顆粒狀狀,停止攪攪拌,分出出氯苯.氯氯苯經(jīng)氯化鈉鈉干燥,循循環(huán)使用.加入乙醇,32-34℃反應(yīng)5h,反應(yīng)液中酸含含量保持在2.5%左右.反應(yīng)完畢后,分出二乙乙醇縮甲醛,加適量水水?dāng)嚢?冷冷至-3℃,離心分離離,得水解解物.四.對硝基-α-乙酰氨基苯乙乙酮的制備加料順序乙?；噭┑牡倪x擇工藝過程:反應(yīng)釜中加水水,冷至0-3℃,加入“水解物物”,將結(jié)晶塊打碎碎成漿狀,加入乙酸酐,攪拌均勻后,再先慢后快加加入38-40%的乙酸鈉溶液液.在18-22℃反應(yīng)1h,反應(yīng)液冷至10-13℃,析出乙?；镂锏慕Y(jié)晶.小結(jié)五.對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的的制備工藝過程:將乙酰化物加加水調(diào)成糊狀狀,pH=7,甲醇加入反應(yīng)應(yīng)罐中,升溫至28-33℃℃,加入甲醛溶液液,隨后加入乙?；锛疤继妓釟溻c,pH=7.5.顯微鏡觀察結(jié)結(jié)晶的形狀,確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)點(diǎn).反應(yīng)結(jié)束后,降溫至0-5℃,離心過濾,得到對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮.第五節(jié)氯霉霉素的生產(chǎn)工工藝原理及其其過程一.DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備備工藝①異丙醇鋁的的制備；②縮合反應(yīng)，，形成六元環(huán)環(huán)過渡態(tài)；③還原反應(yīng)，，把羰基還原原成仲醇基；；④水解，把乙乙酰基除去；；⑤氨基游離。。工藝氯霉素二.DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分分工藝1）將水、“氨氨基醇”鹽酸酸鹽及右旋““氨基醇”加加入拆分罐罐內(nèi)，升溫至至50℃~55℃，加入活性炭炭脫色，過濾濾。投入“氨氨基醇”消旋旋體，在壓力力2.1×104Pa（160mmHg）以下攪拌加加熱，升溫至至全溶（約在在60℃~65℃），保溫蒸發(fā)發(fā)水分，然后后逐漸冷卻降降溫析出，冷冷至35℃，冷卻，過濾濾，母液變?yōu)闉樽笮?）將合并洗液液的母液加入入拆分