工藝驗(yàn)證及無(wú)菌轉(zhuǎn)移

2023/1/71工藝驗(yàn)證及無(wú)菌轉(zhuǎn)移

重點(diǎn)議題法規(guī)要求驗(yàn)證定義驗(yàn)證目的工藝驗(yàn)證的原則工藝驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)管理工藝驗(yàn)證的分類工藝驗(yàn)證過(guò)程無(wú)菌轉(zhuǎn)運(yùn)及產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)2023/1/72一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。2023/1/73一、法規(guī)要求第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。2023/1/74二、驗(yàn)證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。（新版GMP）“指有文件證明的，按照生產(chǎn)工藝并在規(guī)定的參數(shù)進(jìn)行操作能夠有效的始終如一的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體和原料藥

”（ICHQ7）2023/1/75二、工藝驗(yàn)證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987）書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU2001)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）2023/1/76建立文件證明提供高度的保證一個(gè)特定的工藝過(guò)程會(huì)

始終如一地生產(chǎn)出一種符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量的產(chǎn)品

二、工藝驗(yàn)證定義通過(guò)總體規(guī)劃和實(shí)施方案在生產(chǎn)工藝允許的范圍內(nèi)多次取樣并檢驗(yàn)用文件形式批準(zhǔn)的產(chǎn)品工藝及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2023/1/772023/1/7三、工藝驗(yàn)證的目的保證產(chǎn)品安全有效，保護(hù)病人生命及健康符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量成本2023/1/78工藝驗(yàn)證的成本與收益高額的驗(yàn)證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益員工對(duì)生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率2023/1/792023/1/710工藝驗(yàn)證文件=方案和記錄

證據(jù)=良好的科學(xué)性和擴(kuò)大抽樣

一致性=由相同的工藝多次批的生產(chǎn)

預(yù)先制定的=產(chǎn)品的生產(chǎn)的了解2022/12/2811工藝驗(yàn)驗(yàn)證不不是!一個(gè)實(shí)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化研研究工藝改改進(jìn)方方案生產(chǎn)能能力研研究“最壞狀狀況””測(cè)試試2022/12/2812ObjectiveofProcessValidation一致性性的證證據(jù)一個(gè)經(jīng)經(jīng)證實(shí)實(shí)的，，不是是探索索的工工藝2022/12/2813工藝驗(yàn)驗(yàn)證制制劑劑Vs.APIs驗(yàn)證所所有的的生產(chǎn)產(chǎn)步驟驟，包包括清清洗，，稱重重，稱稱量，，混合合，總總混，，填充充，包包裝和和帖簽簽驗(yàn)證對(duì)對(duì)API的質(zhì)量量和純純度有有影響響的關(guān)關(guān)鍵工工藝步步驟制劑APIs2022/12/2814關(guān)鍵的的定義義“一個(gè)個(gè)工藝藝步驟驟，工工藝條條件，，檢測(cè)測(cè)要求求，或或任何何其它它相關(guān)關(guān)的參參數(shù)或或項(xiàng)目目，這這些必必須被被控制制在預(yù)預(yù)先設(shè)設(shè)定的的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中以以確保保符合合其質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。。”四、工工藝驗(yàn)驗(yàn)證十十大原原則充分的的驗(yàn)證證準(zhǔn)備備工作作工藝驗(yàn)驗(yàn)證并并非試試驗(yàn)必須對(duì)對(duì)驗(yàn)證證工藝藝深刻刻理解解確定驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)對(duì)象和和范圍圍確定關(guān)關(guān)鍵工工藝參參數(shù)2022/12/2815工藝驗(yàn)證十十大原則確定驗(yàn)證批批次確定取樣計(jì)計(jì)劃確定測(cè)試項(xiàng)項(xiàng)目明確責(zé)任討論2022/12/2816171）充分的的準(zhǔn)備工作作有完善的操操作標(biāo)準(zhǔn)；；分析方法經(jīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；；關(guān)鍵檢測(cè)儀儀器經(jīng)過(guò)校校驗(yàn)；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)設(shè)施/公共共服務(wù)系統(tǒng)統(tǒng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證；現(xiàn)場(chǎng)有批生生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，，并獲得相相應(yīng)資質(zhì)；；完成實(shí)驗(yàn)性性工作2022/12/2817182）工藝驗(yàn)驗(yàn)證并非實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的目的的在于建立立工藝的一一致性；驗(yàn)證中的相相關(guān)工藝參參數(shù)必須進(jìn)進(jìn)行良好的的定義；驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)參參數(shù)偏差后后的處理2022/12/2818193）必須對(duì)驗(yàn)驗(yàn)證工藝深深刻理解對(duì)于工藝的的理解直接接影響到工工藝驗(yàn)證執(zhí)執(zhí)行下列內(nèi)容非非常重要整個(gè)工藝分分為幾個(gè)階階段；每個(gè)階段需需要達(dá)成哪哪些目標(biāo)；；如何對(duì)這些些目標(biāo)進(jìn)行行衡量；有哪些因素素會(huì)對(duì)過(guò)程程的結(jié)果造造成影響。。2022/12/2819204）確定驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)象象和范圍圍確定驗(yàn)證證范圍列出所有有的產(chǎn)品品清單，，包括不不同的規(guī)規(guī)格列出所有有的工藝藝流程列出所涉涉及的所所有生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備和和介質(zhì)明確驗(yàn)證證的起點(diǎn)點(diǎn)與終點(diǎn)點(diǎn)2022/12/2820214）確定驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)象象和范圍圍工藝驗(yàn)證證又是產(chǎn)產(chǎn)品驗(yàn)證證，不同同的產(chǎn)品品必須分分別進(jìn)行行驗(yàn)證。。對(duì)于同一一種產(chǎn)品品存在不不同的濃濃度或灌灌裝規(guī)格格，則需需要根據(jù)據(jù)列出的的表格進(jìn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評(píng)估，，減少工工作量。。明確驗(yàn)證證的范圍圍，待驗(yàn)驗(yàn)證工藝藝是否包包括其他他工藝?yán)鐑龈筛煞坩槃﹦┢涔嘌b裝部件的的滅菌工工藝2022/12/2821225）確定關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)：能夠影響響關(guān)鍵工藝屬屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝指標(biāo)標(biāo)：產(chǎn)品可以以衡量的屬性性，這個(gè)屬性性將影響產(chǎn)品品的安全，有有效。舉例：以一個(gè)個(gè)特定的配液液工藝來(lái)說(shuō)，，溶液溫度必必須嚴(yán)格進(jìn)行行控制；如果果溫度過(guò)高，，將可能導(dǎo)致致產(chǎn)品的變性性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)=溫度度關(guān)鍵工藝指標(biāo)標(biāo)=降解解產(chǎn)物限度2022/12/2822235）確定關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)可以從以下各各方面確定和和獲得各類相相關(guān)參數(shù)：進(jìn)行新產(chǎn)品研研發(fā)的相關(guān)部部門；以往的生產(chǎn)加加工經(jīng)驗(yàn)；廠房、設(shè)備設(shè)設(shè)施的相關(guān)數(shù)數(shù)據(jù)。2022/12/2823245）確定關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣劣條件挑戰(zhàn)，，以此證明其其工藝適用性性用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的的方法確定惡惡劣條件，而而非簡(jiǎn)單的挑挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵鍵參數(shù)的極限限惡劣條件應(yīng)是是發(fā)生概率較較大的情況，，不是百年一一遇的情況2022/12/2824256）確定驗(yàn)證證批次同一工藝所有有品種及規(guī)格格必須得到驗(yàn)驗(yàn)證驗(yàn)證批量應(yīng)與與商業(yè)批相同同或具有代表表性通常對(duì)于一個(gè)個(gè)工藝，至少少3批驗(yàn)證批被認(rèn)認(rèn)為是可接受受的2022/12/2825267）確確定取取樣計(jì)計(jì)劃取樣地地點(diǎn)取樣方方式取樣工工具樣品數(shù)數(shù)目樣品規(guī)規(guī)格樣品標(biāo)標(biāo)簽樣品儲(chǔ)儲(chǔ)存2022/12/2826278）確確定測(cè)測(cè)試計(jì)計(jì)劃一般是是以加加強(qiáng)的的方式式，測(cè)測(cè)試更更密集集應(yīng)至少少涵蓋蓋將來(lái)來(lái)例行行檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目目可接受受的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)必必須是是：清晰明明了可操作作性強(qiáng)強(qiáng)條理清清楚相關(guān)性性強(qiáng)2022/12/2827289）明明確責(zé)責(zé)任在驗(yàn)證證開(kāi)始始時(shí)明明確職職責(zé)，，并文文件化化誰(shuí)組織織驗(yàn)證證誰(shuí)組織織生產(chǎn)產(chǎn)誰(shuí)對(duì)樣樣品進(jìn)進(jìn)行檢檢測(cè)誰(shuí)對(duì)結(jié)結(jié)果進(jìn)進(jìn)行匯匯報(bào)誰(shuí)撰寫寫相關(guān)關(guān)報(bào)告告2022/12/28282910））討討論論討論論對(duì)對(duì)于于工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證的的成成敗敗有有著著直直接接影影響響建立立一一個(gè)個(gè)跨跨功功能能的的驗(yàn)驗(yàn)證證團(tuán)團(tuán)隊(duì)隊(duì)討討論論驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案QA:GMP與檢檢測(cè)測(cè)資資源源方方面面穩(wěn)定定性性:可可能能需需要要制制訂訂額額外外的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性檢檢測(cè)測(cè)方方案案生產(chǎn)產(chǎn):資資源源、、時(shí)時(shí)間間表表等等法規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)范范:相相關(guān)關(guān)的的法法規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)范范產(chǎn)品品工工藝藝:在在引引進(jìn)進(jìn)新新產(chǎn)產(chǎn)品品新新工工藝藝時(shí)時(shí)尤尤其其重重要要確保保所所有有相相關(guān)關(guān)人人員員在在制制訂訂草草案案的的時(shí)時(shí)候候就就參參與與咨咨詢?cè)冇懹懻撜?022/12/282930五、、工工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證與與風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)管管理理利用用風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)識(shí)識(shí)別別，，識(shí)識(shí)別別需需要要驗(yàn)驗(yàn)證證的的工工藝藝，，工工藝藝的的范范圍圍，，其其他他牽牽涉涉的的工工藝藝評(píng)估估風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)確確定定關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝參參數(shù)數(shù)和和驗(yàn)驗(yàn)證證的的項(xiàng)項(xiàng)目目驗(yàn)證證結(jié)結(jié)束束后后，，評(píng)評(píng)估估風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)確確定定后后續(xù)續(xù)行行動(dòng)動(dòng)方方案案，，以以控控制制風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，，減減少少風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)通過(guò)過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證證后后的的培培訓(xùn)訓(xùn)分分享享已已知知的的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)2022/12/2830六、、驗(yàn)驗(yàn)證證的的分分類類前驗(yàn)驗(yàn)證證（預(yù)預(yù)驗(yàn)驗(yàn)證證））概念念：前驗(yàn)驗(yàn)證證是是正正式式投投放放前前的的質(zhì)質(zhì)量量活活動(dòng)動(dòng)，，系系指指在在某某工工藝藝正正式式投投入入使使用用前前必必須須完完成成并并達(dá)達(dá)到到設(shè)設(shè)定定要要求求的的驗(yàn)驗(yàn)證證。。這這一一方方式式通通常常用用于于產(chǎn)產(chǎn)品品要要求求高高，，但但沒(méi)沒(méi)有有歷歷史史資資料料或或缺缺乏乏歷歷史史資資料料，，靠靠生生產(chǎn)產(chǎn)控控制制及及成成品品檢檢查查不不足足以以確確保保重重現(xiàn)現(xiàn)性性及及產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝或或過(guò)過(guò)程程。。前驗(yàn)驗(yàn)證證的的意意義義：：前前驗(yàn)驗(yàn)證證的的成成功功是是實(shí)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)新新工工藝藝從從開(kāi)開(kāi)發(fā)發(fā)部部門門向向生生產(chǎn)產(chǎn)部部門門轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移的的必必要要條條件件。。它它是是一一個(gè)個(gè)新新品品種種開(kāi)開(kāi)發(fā)發(fā)計(jì)計(jì)劃劃的的終終點(diǎn)點(diǎn)，，也也是是常常規(guī)規(guī)生生產(chǎn)產(chǎn)的的起起點(diǎn)點(diǎn)。。2022/12/2831同步驗(yàn)證證同步驗(yàn)證證概念：同同步驗(yàn)證證是生產(chǎn)產(chǎn)中在某某項(xiàng)工藝藝運(yùn)行的的同時(shí)進(jìn)進(jìn)行的驗(yàn)驗(yàn)證，即即從工藝藝實(shí)際運(yùn)運(yùn)行過(guò)程程中獲得得的數(shù)據(jù)據(jù)來(lái)確立立文件的的依據(jù)，，以證明明某項(xiàng)工工藝達(dá)到到設(shè)計(jì)要要求的活活動(dòng)采用這種種驗(yàn)證方方式的先先決條件件有完善的的取樣計(jì)計(jì)劃，即即生產(chǎn)及及工藝的的監(jiān)控比比較充分分有經(jīng)過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證的檢檢驗(yàn)方法法，靈敏敏度、選選擇性、、準(zhǔn)確性性、重現(xiàn)現(xiàn)性和可可靠性等等比較好好對(duì)所有驗(yàn)驗(yàn)證的產(chǎn)產(chǎn)品或工工藝已有有相當(dāng)?shù)牡慕?jīng)驗(yàn)和和把握2022/12/2832回顧性驗(yàn)驗(yàn)證回顧性驗(yàn)驗(yàn)證概念：回回顧性驗(yàn)驗(yàn)證是指指以歷史史數(shù)據(jù)的的統(tǒng)計(jì)分分析為基基礎(chǔ)的旨旨在證實(shí)實(shí)正式生生產(chǎn)工藝藝條件適適用性的的驗(yàn)證。。當(dāng)某一一生產(chǎn)工工藝有較較長(zhǎng)的生生產(chǎn)穩(wěn)定定歷史，，通過(guò)監(jiān)監(jiān)控以積積累了充充分的歷歷史數(shù)據(jù)據(jù)，可采采用回顧顧性驗(yàn)證證的方式式2022/12/2833回顧性性驗(yàn)證證回顧性性驗(yàn)證證應(yīng)具具備必必要的的條件件一般應(yīng)應(yīng)有10-30批的數(shù)數(shù)據(jù)，，數(shù)據(jù)據(jù)量越越大，，越有有助于于驗(yàn)證證結(jié)果果的可可靠性性檢驗(yàn)方方法應(yīng)應(yīng)可靠靠，檢檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果應(yīng)應(yīng)當(dāng)定定量化化，以以供統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分分析生產(chǎn)記記錄符符合GMP的要求求工藝條條件及及工藝藝變量量已經(jīng)經(jīng)明確確，并并始終終處于于控制制狀態(tài)態(tài)。如如原料料標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，潔潔凈區(qū)區(qū)的級(jí)級(jí)別，，分析析方法法，生生物控控制等等2022/12/2834再驗(yàn)證再驗(yàn)證概念：再驗(yàn)驗(yàn)證是指一一項(xiàng)工藝、、一個(gè)過(guò)程程、一個(gè)系系統(tǒng)、一臺(tái)臺(tái)設(shè)備或一一種物料已已經(jīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證并在使使用一個(gè)階階段以后再再進(jìn)行驗(yàn)證證，旨在證證實(shí)已驗(yàn)證證狀態(tài)沒(méi)有有發(fā)生漂移移而進(jìn)行的的再次驗(yàn)證證再驗(yàn)證進(jìn)行行的情況關(guān)鍵設(shè)備大大修或更換換批次數(shù)量級(jí)級(jí)的變更趨勢(shì)分析中中發(fā)現(xiàn)有系系統(tǒng)性偏差差生產(chǎn)作業(yè)有有關(guān)的變更更2022/12/2835七、驗(yàn)證全全過(guò)程制定工藝過(guò)過(guò)程公用設(shè)施/附屬設(shè)備確確認(rèn)安裝確認(rèn)/操作確認(rèn)結(jié)果性能確認(rèn)(工藝驗(yàn)證)結(jié)果已驗(yàn)證的工工藝過(guò)程工藝過(guò)程制定或修改失敗原因分析失敗失敗通過(guò)通過(guò)*但不是每次次整個(gè)過(guò)程需要進(jìn)進(jìn)行重復(fù)，應(yīng)根據(jù)據(jù)需要判定。2022/12/2836工藝過(guò)程的的標(biāo)準(zhǔn)及相相關(guān)培訓(xùn)記記錄批生產(chǎn)記錄錄/設(shè)施歷史記記錄原材料/成品的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量檢驗(yàn)取取樣計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室測(cè)試試方法，相相關(guān)的方法法驗(yàn)證及培培訓(xùn)記錄工藝驗(yàn)證包包含的基本本文件2022/12/2837性能能確確認(rèn)認(rèn)(工藝藝驗(yàn)驗(yàn)證證)活動(dòng)動(dòng)流流程程圖圖流程程工藝藝流流程程評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)工藝藝參參數(shù)數(shù)評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)選擇擇重重要要工工藝藝參參數(shù)數(shù)驗(yàn)證證過(guò)過(guò)程程設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)確定定取取樣樣計(jì)計(jì)劃劃校準(zhǔn)準(zhǔn)儀儀表表及及記記錄錄選擇擇分分析析方方法法設(shè)備備IQ/OQ確認(rèn)認(rèn)批記記錄錄評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)取樣樣方方法法/分析析方方法法驗(yàn)驗(yàn)證證SOP/人員員培培訓(xùn)訓(xùn)重要要支支持持系系統(tǒng)統(tǒng)原材材料料,包要素素2022/12/2838性能能確確認(rèn)認(rèn)活活動(dòng)動(dòng)流流程程圖圖初試試的的驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案驗(yàn)證證方方案案的的確確認(rèn)認(rèn)確定定的的驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案驗(yàn)證證實(shí)實(shí)施施及及報(bào)報(bào)告告2022/12/2839在驗(yàn)證某一工工藝過(guò)程和產(chǎn)產(chǎn)品制造之前前，必須確認(rèn)認(rèn)所用的設(shè)備備等都在所要要求的工藝參參數(shù)范圍之內(nèi)內(nèi)確認(rèn)IQ/OQ已經(jīng)完成，并并符合必要的的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)運(yùn)行范圍圍－最大與最最小范圍區(qū)間間，能確保進(jìn)進(jìn)行始終如一一地操作設(shè)備SOP及預(yù)防維修計(jì)計(jì)劃已完成IQ/OQ狀態(tài)的確認(rèn)2022/12/2840檢查工藝設(shè)備備及生產(chǎn)過(guò)程程所附的各種種儀表，確保保在校驗(yàn)的有有效期內(nèi)復(fù)核以前的校校驗(yàn)記錄，確保校驗(yàn)正確確計(jì)量器具的校校驗(yàn)和記錄2022/12/2841工藝過(guò)過(guò)程能能夠正正常運(yùn)運(yùn)行收集工工藝過(guò)過(guò)程相相關(guān)的的所有有記錄錄評(píng)審以以下內(nèi)內(nèi)容：：工藝過(guò)過(guò)程與與操作作與要要求是是否一一致所有關(guān)關(guān)鍵過(guò)過(guò)程的的文件件記錄錄關(guān)鍵數(shù)數(shù)據(jù)如如數(shù)量量的計(jì)計(jì)算等等對(duì)于關(guān)關(guān)鍵的的工序序要有有足夠夠的詳詳細(xì)說(shuō)說(shuō)明以以保證證工藝藝過(guò)程程嚴(yán)格格地重重現(xiàn)批生產(chǎn)產(chǎn)記錄錄的評(píng)評(píng)審2022/12/2842比較典典型的的批記記錄差差錯(cuò)：：設(shè)定點(diǎn)點(diǎn)的單單一數(shù)數(shù)據(jù)原材料料的供供應(yīng)商商及改改變未未經(jīng)過(guò)過(guò)確認(rèn)認(rèn)正確的的條件件：所有的的設(shè)定定包括括一個(gè)個(gè)范圍圍或允允許的的公差差對(duì)于供供應(yīng)商商及原原材料料的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)必必須經(jīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)驗(yàn)證確確認(rèn)批生產(chǎn)產(chǎn)記錄錄的評(píng)評(píng)審2022/12/2843確認(rèn)與生產(chǎn)相關(guān)的人員均已得到培訓(xùn)如果操作設(shè)定包含在標(biāo)準(zhǔn)程序中，則必須嚴(yán)格執(zhí)行操作程序如果可能，用批生產(chǎn)記錄和標(biāo)準(zhǔn)操作程序共同來(lái)確認(rèn)生產(chǎn)過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)操作程程序及培訓(xùn)訓(xùn)記錄的確確認(rèn)2022/12/2844工藝流程復(fù)核核與確認(rèn)包括括的內(nèi)容:設(shè)備儀表和控制原材料/中間產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄/設(shè)備歷史記錄錄標(biāo)準(zhǔn)操作程序序中間產(chǎn)品/成品的檢驗(yàn)工藝流程圖的的復(fù)核與確認(rèn)認(rèn)2022/12/2845用標(biāo)準(zhǔn)操作程程序和工藝規(guī)規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄錄)構(gòu)成工藝流程程圖流程圖從第一一個(gè)工序開(kāi)始始,包括以下內(nèi)容容:工藝過(guò)程中每每一個(gè)工序所所使用的主要要設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)入下一工序的條件工藝過(guò)程中每一步工序物料的投入與產(chǎn)出工藝過(guò)程中每一工序均進(jìn)行質(zhì)量控制工藝流程圖的的復(fù)核與確認(rèn)認(rèn)2022/12/2846確定所有關(guān)關(guān)鍵中間產(chǎn)產(chǎn)品和成品品的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)確定在在整個(gè)過(guò)程程過(guò)程及最最終產(chǎn)品取取樣要求和和檢驗(yàn)方法法采用此確認(rèn)認(rèn)能夠使得得關(guān)鍵產(chǎn)品品在工藝過(guò)過(guò)程中的嚴(yán)嚴(yán)格管理和和放行重要的工藝藝過(guò)程質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)可采采用比對(duì)的的方法工藝指標(biāo)的的的確認(rèn)2022/12/2847使用已復(fù)核核的工藝規(guī)規(guī)程(或批生產(chǎn)記記錄),保證所有的的設(shè)定點(diǎn)與與在流程內(nèi)內(nèi)的各種工工藝參數(shù),確定關(guān)鍵的的工藝參數(shù)在每一個(gè)數(shù)數(shù)值后確定定變量是否否符合:受控制的可改變的可觀察的選擇關(guān)鍵的的工藝參數(shù)數(shù)2022/12/2848受控制的變變量規(guī)定了工藝藝參數(shù)設(shè)定定值及其范范圍,在該范圍內(nèi)內(nèi)允許進(jìn)行行調(diào)整,維持工藝運(yùn)行可變的工藝藝參數(shù)對(duì)工藝過(guò)程程有潛在影影響,對(duì)成品特性性有潛在影影響的變量量,在低值,正常值及高值值處進(jìn)行測(cè)測(cè)試,以證明在各各設(shè)定點(diǎn)都都能成功地地生產(chǎn)出符符合要求的產(chǎn)品品可觀察的這類參數(shù)是是少數(shù),在生產(chǎn)過(guò)程程中可觀察察到,可以記錄,可以進(jìn)行評(píng)評(píng)價(jià)如PH,一般不因工工藝參數(shù)的的變化而變變化,而因物料的的變化而改改變.在最終產(chǎn)品形形成之前,可以檢查PH值,確認(rèn)是否在在正常范圍圍選擇關(guān)鍵的的工藝參數(shù)數(shù)2022/12/2849重要要支支持持系系統(tǒng)統(tǒng)工廠廠每每天天運(yùn)運(yùn)行行的的公公用用系系統(tǒng)統(tǒng)HVAC水系系統(tǒng)統(tǒng)蒸汽汽壓縮縮空空氣氣氮?dú)鈿馀潘迪到y(tǒng)統(tǒng)四個(gè)個(gè)階階段段：用戶戶需需求求設(shè)計(jì)計(jì)DQIQ/OQ監(jiān)測(cè)測(cè)控控制制2022/12/2850原材材料料及及包包裝裝材材料料所使使用用的的原原材材料料及及包包裝裝材材料料必必須須符符合合其其質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)原材材料料及及包包裝裝材材料料改改變變供供戶戶,可能能會(huì)會(huì)影影響響驗(yàn)驗(yàn)證證結(jié)結(jié)果果當(dāng)同同一一供供戶戶的的主主要要生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝、、設(shè)設(shè)備備、、條條件件等等發(fā)發(fā)生生改改變變，，也也可可能能會(huì)會(huì)影影響響驗(yàn)證結(jié)結(jié)果2022/12/2851應(yīng)在驗(yàn)驗(yàn)證方方案中中說(shuō)明明在工工藝過(guò)過(guò)程中中的取取樣及及成品品取樣樣數(shù)量量和種種類為了保保證每每一個(gè)個(gè)工藝藝過(guò)程程參數(shù)數(shù)均有有對(duì)應(yīng)應(yīng)的樣樣品來(lái)來(lái)進(jìn)行行測(cè)試試以確確定適適用性性,在驗(yàn)證證方案案中確確定取取樣計(jì)計(jì)劃是是非常常重要要的驗(yàn)證的的取樣樣往往往超過(guò)過(guò)常規(guī)規(guī)取樣樣計(jì)劃劃,如數(shù)量量、頻頻次等等確定取取樣計(jì)計(jì)劃2022/12/2852對(duì)于于每每一一個(gè)個(gè)樣樣品品，，要要確確保保有有測(cè)測(cè)試試該該樣樣品品合適適的的分分析析方方法法不僅僅限限于于成成品品的的檢檢驗(yàn)驗(yàn)方方法法,還應(yīng)應(yīng)包包括括中中間間體體以以及及過(guò)過(guò)程程檢檢驗(yàn)驗(yàn)的的方方法法每種種檢檢驗(yàn)驗(yàn)方方法法應(yīng)應(yīng)在在驗(yàn)驗(yàn)證證方方案案中中進(jìn)進(jìn)行行明明確確規(guī)規(guī)定定選擇擇檢檢驗(yàn)驗(yàn)方方法法2022/12/2853取樣方法和檢檢驗(yàn)方法的驗(yàn)驗(yàn)證必須在工工藝驗(yàn)證實(shí)施施前執(zhí)行確認(rèn)分析方法法驗(yàn)證文件，，確保所選擇擇的分分析方法均有有文件化的驗(yàn)驗(yàn)證報(bào)告要保證檢驗(yàn)人人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)訓(xùn)并通過(guò)資格格確認(rèn)取樣方法和檢檢驗(yàn)方法的驗(yàn)驗(yàn)證2022/12/2854在設(shè)計(jì)審定中中注意以下幾幾項(xiàng)潛在影響響:多批生產(chǎn)的緊緊湊性班次改變/操作人員改變變工具/設(shè)備的改變?cè)牧细淖児に囘^(guò)程中環(huán)環(huán)境的改變驗(yàn)證過(guò)程的設(shè)設(shè)計(jì)2022/12/2855這些外部的影影響對(duì)能否生生產(chǎn)出始終如如一的產(chǎn)品仍仍然是很重要要的通過(guò)測(cè)試確認(rèn)認(rèn)這些因素對(duì)對(duì)工藝過(guò)程是是合適的工藝參數(shù)極值值與外部因素素有不同的組組合從組合中選擇擇重要的對(duì)工工藝過(guò)程有影影響的因素驗(yàn)證過(guò)程的設(shè)設(shè)計(jì)2022/12/2856工藝驗(yàn)證批批次要求工藝驗(yàn)證應(yīng)應(yīng)至少連續(xù)續(xù)進(jìn)行三批批，三批驗(yàn)驗(yàn)證的工藝藝流程及工工藝參數(shù)應(yīng)應(yīng)確保一致致，以證明明工藝驗(yàn)證證過(guò)程的重重現(xiàn)性。如在驗(yàn)證過(guò)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)由于工藝藝過(guò)程的問(wèn)問(wèn)題而導(dǎo)致致出現(xiàn)偏離離可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象象時(shí)，應(yīng)及及時(shí)修改工工藝并重新新實(shí)施三批批驗(yàn)證。2022/12/2857工藝概述工藝流程圖圖（包括主主要工藝步步驟）每步驟所使使用的主要要設(shè)備主要原輔料料供戶批量驗(yàn)證目的工藝驗(yàn)證方方案內(nèi)容2022/12/2858工藝驗(yàn)證方方案驗(yàn)證內(nèi)容（（按關(guān)鍵工工藝步驟））每一步驟的的名稱、關(guān)關(guān)鍵參數(shù)及及驗(yàn)證目的的取樣方案（（取樣點(diǎn)/取樣量/取樣器）檢驗(yàn)方法可接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)相關(guān)附件2022/12/2859驗(yàn)證過(guò)程描描述驗(yàn)證時(shí)間、、產(chǎn)品、批批號(hào)等是否按驗(yàn)證證草案執(zhí)行行，有無(wú)變變更驗(yàn)證結(jié)果每步驟的檢檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計(jì)與分析析（與可接接受標(biāo)準(zhǔn)比比較）偏差分析與與解決方法法驗(yàn)證結(jié)論工藝驗(yàn)證報(bào)報(bào)告2022/12/2860工藝藝變變更更控控制制與與再再驗(yàn)驗(yàn)證證當(dāng)出出現(xiàn)現(xiàn)以以下下變變化化時(shí)時(shí)，，應(yīng)應(yīng)對(duì)對(duì)變變更更進(jìn)進(jìn)行行評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)，，必必要要時(shí)時(shí)實(shí)實(shí)施施再再驗(yàn)驗(yàn)證證工藝藝流流程程及及參參數(shù)數(shù)改改變變處方方改改變變?cè)O(shè)備備改改變變質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)改改變變?cè)o輔料料改改變變或或供供戶戶改改變變內(nèi)包包裝裝材材料料改改變變2022/12/2861工藝變更控制制與再驗(yàn)證當(dāng)未出現(xiàn)以上上變化時(shí)，應(yīng)應(yīng)定期依據(jù)以以下數(shù)據(jù)對(duì)現(xiàn)現(xiàn)行的工藝進(jìn)進(jìn)行評(píng)價(jià)以確確認(rèn)是否需要要實(shí)施再驗(yàn)證證。所有檢驗(yàn)及過(guò)過(guò)程控制數(shù)據(jù)據(jù)（包括穩(wěn)定定性數(shù)據(jù)）所有工藝偏差差匯總變更記錄客戶投訴/質(zhì)量退貨匯總總2022/12/2862工藝驗(yàn)證中那那些步驟需要要重點(diǎn)考察？2022/12/2863重點(diǎn)考察步驟驟舉例：固體制劑的重重要步驟片劑膠膠囊劑劑—粘合液制備—預(yù)混—制粒與干燥—總混—整粒—灌裝—總混—包裝—壓片—包衣—包裝2022/12/2864重點(diǎn)考考察步步驟舉舉例：：非固體體制劑劑分散過(guò)過(guò)程:在液體體/半固體體中活性物物料關(guān)鍵輔輔料溶解過(guò)過(guò)程:在液體體活性物物料防腐劑劑抗氧劑劑非活性性成份份2022/12/2865重點(diǎn)考察步步驟舉例：：非固體制劑劑轉(zhuǎn)移與混合合:液體-液體過(guò)濾轉(zhuǎn)移與混合合沉淀:轉(zhuǎn)移與混合合最終導(dǎo)致致沉淀疏水性藥物物轉(zhuǎn)移溶化與混合合2022/12/2866重點(diǎn)考察步步驟舉例：：非固體制劑劑溫度/PH/粘度/體積調(diào)整粘度調(diào)節(jié)與與混合PH調(diào)節(jié)與混合合最終產(chǎn)量2022/12/2867無(wú)菌轉(zhuǎn)移無(wú)菌轉(zhuǎn)移的原原則要求無(wú)菌轉(zhuǎn)移的方方式無(wú)菌轉(zhuǎn)移的驗(yàn)驗(yàn)證2022/12/2868無(wú)菌轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移無(wú)菌要要求生生產(chǎn)的的原則則：無(wú)菌藥藥品的的生產(chǎn)產(chǎn)須滿滿足其其質(zhì)量量和預(yù)預(yù)定用用途的的要求求，應(yīng)應(yīng)當(dāng)最最大限限度降降低微微生物物、各各種微微粒和和熱原原的污污染。。生產(chǎn)產(chǎn)人員員的技技能、、所接接受的的培訓(xùn)訓(xùn)及其其工作作態(tài)度度是達(dá)達(dá)到上上述目目標(biāo)的的關(guān)鍵鍵因素素，無(wú)無(wú)菌藥藥品的的生產(chǎn)產(chǎn)必須須嚴(yán)格格按照照精心心設(shè)計(jì)計(jì)并經(jīng)經(jīng)驗(yàn)證證的方方法及及規(guī)程程進(jìn)行行，產(chǎn)產(chǎn)品的的無(wú)菌菌或其其它質(zhì)質(zhì)量特特性絕絕不能能只依依賴于于任何何形式式的最最終處處理或或成品品檢驗(yàn)驗(yàn)（包包括無(wú)無(wú)菌檢檢查））。2022/12/2869無(wú)菌菌生生產(chǎn)產(chǎn)的的操操作作環(huán)環(huán)境境非最最終終滅滅菌菌產(chǎn)產(chǎn)品品的的無(wú)無(wú)菌菌生生產(chǎn)產(chǎn)操操作作示示例例B級(jí)背背景景下下的的A級(jí)--處于于未未完完全全密密封封(1)狀態(tài)態(tài)下下產(chǎn)產(chǎn)品品的的操操作作和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)，，如如產(chǎn)產(chǎn)品品灌裝裝（（或或灌灌封封））、、分分裝裝、、壓壓塞塞、、軋軋蓋蓋(2)等灌灌裝裝前前無(wú)無(wú)法法除菌菌過(guò)過(guò)濾濾的的藥藥液液或或產(chǎn)產(chǎn)品品的的配配制制直直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料、器器具具滅滅菌菌后后的的裝裝配配以以及及處處于于未未完完全全密密封封狀狀態(tài)態(tài)下下的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)和和放放無(wú)無(wú)菌菌原原料料藥藥的的粉粉碎碎、、過(guò)過(guò)篩篩、、混混合合、、分分裝裝B級(jí)--處于于未未完完全全密密封封(1)狀態(tài)態(tài)下下的的產(chǎn)產(chǎn)品品置置于于完完全全密密封封容容器器內(nèi)內(nèi)的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)直直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料、、器器具具滅滅菌菌后后處處于于完完全全密封封容容器器內(nèi)內(nèi)的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)和和存存放放2022/12/2870無(wú)菌生生產(chǎn)的的操作作環(huán)境境C級(jí)--灌裝前前可除除菌過(guò)過(guò)濾的的藥液液或產(chǎn)產(chǎn)品的的配制制;--產(chǎn)品的的過(guò)濾濾D級(jí)--直接接接觸藥藥品的的包裝裝材料料、器器具的的最終終清洗洗、裝裝配或或包裝裝、滅滅菌2022/12/2871無(wú)菌生產(chǎn)的的操作環(huán)境境（1）軋蓋前產(chǎn)產(chǎn)品視為處處于未完全全密封狀態(tài)態(tài)。（2）根據(jù)已壓壓塞產(chǎn)品的的密封性、、軋蓋設(shè)備備的設(shè)計(jì)、、鋁蓋的特特性等因素素，軋蓋操操作可選擇擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境境中進(jìn)行。。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境境應(yīng)當(dāng)至少少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)態(tài)要求。2022/12/2872隔離操作技技術(shù)采用隔離操操作技術(shù)能能最大限度度降低操作作人員的影影響，并大大大降低無(wú)無(wú)菌生產(chǎn)產(chǎn)中環(huán)境對(duì)對(duì)產(chǎn)品微生生物污染的的風(fēng)險(xiǎn)。高高污染風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)的操作作宜在隔離離器中完成成。隔離操操作器及其其所處環(huán)境境的設(shè)計(jì)計(jì)，應(yīng)能保保證相應(yīng)區(qū)區(qū)域空氣的的質(zhì)量達(dá)到到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。傳輸裝裝置可設(shè)設(shè)計(jì)成單門門或雙門、、甚至可以以是同滅菌菌設(shè)備相連連的全密封封系統(tǒng)。物物品進(jìn)出隔隔離操作器器應(yīng)特別注注意防止污污染。隔離操作器器所處環(huán)境境的級(jí)別取取決于其設(shè)設(shè)計(jì)及應(yīng)用用。無(wú)菌生生產(chǎn)的隔離離操作器所所處環(huán)境的的級(jí)別至少少應(yīng)為D級(jí)。2022/12/2873無(wú)菌轉(zhuǎn)移無(wú)菌的層流流小車：全自動(dòng)的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)裝置；；人工轉(zhuǎn)移的的無(wú)菌小車車；膠塞的無(wú)菌菌轉(zhuǎn)移；鋁蓋的無(wú)菌菌轉(zhuǎn)移；相應(yīng)滅菌后后的器具的的無(wú)菌轉(zhuǎn)移移；2022/12/2874無(wú)菌轉(zhuǎn)移進(jìn)行相應(yīng)的的驗(yàn)證確保保無(wú)菌狀態(tài)態(tài)。培養(yǎng)基模擬擬灌裝驗(yàn)證證；器具保存方方式及保存存期驗(yàn)證；；工作服保存存方式及保保存期驗(yàn)證證；物料轉(zhuǎn)移方方式驗(yàn)證；；2022/12/2875參考資料2010版GMP法規(guī)；2010版GMP實(shí)施指南；；ICHQ系列指南FDA/cGMP2022/12/28769、靜靜夜夜四四無(wú)無(wú)鄰鄰，，荒荒居居舊舊業(yè)業(yè)貧貧。。。。12月月-2212月月-22Wednesday,December28,202210、雨中黃葉樹(shù)樹(shù)，燈下白頭頭人。。21:03:3021:03:3021:0312/28/20229:03:30PM11、以我我獨(dú)沈沈久，，愧君君相見(jiàn)見(jiàn)頻。。。12月月-2221:03:3021:03Dec-2228-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。21:03:3021:03:3021:03Wednesday,December28,202213、乍見(jiàn)翻疑夢(mèng)夢(mèng)，相悲各問(wèn)問(wèn)年。。12月-2212月-2221:03:3021:03:30December28,202214、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國(guó)國(guó)見(jiàn)青山。。。28十二二月20229:03:30下下午21:03:3012月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。十二二月月229:03下下午午12月月-2221:03December28,202216、行動(dòng)出出成果，，工作出出財(cái)富。。。2022/12/2821:03:3021:03:3028December202217、做前前，能能夠環(huán)環(huán)視四四周；；做時(shí)時(shí)，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點(diǎn)的的射線線向前前。。。9:03:30下下午9:03下下午午21:03:3012月月-229、沒(méi)有失敗敗，只有暫暫時(shí)停止成成功！。12月-2212月-22Wednesday,December28,202210、很多事事情努力力了未必必有結(jié)果果，但是是不努力力卻什么么改變也也沒(méi)有。。。21:03:3021