注射劑和眼用制劑使用原則培訓(xùn)課件

注射劑和眼用制劑使用原則第一節(jié)注射劑的概述一、注射劑的定義和分類

注射劑(Injection)，系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。(一)溶液型注射劑

(二)注射用無菌粉末

(三)混懸型注射劑

(四)乳劑型注射劑2注射劑和眼用制劑使用原則二、注射劑的特點(diǎn)

(一)藥效迅速作用可靠

(二)適用于不宜口服的藥物

(三)適用于不能口服給藥的病人

(四)可以產(chǎn)生局部定位作用3注射劑和眼用制劑使用原則缺點(diǎn)

1.使用不便且注射疼痛2.制造過程復(fù)雜4注射劑和眼用制劑使用原則三、注射劑的給藥途徑

(一)靜脈注射靜脈注射分靜脈推注和靜脈滴注。油溶液和一般混懸型注射液不能作靜脈注射。凡能導(dǎo)致紅血球溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥物，均不宜靜脈給藥。(二)脊椎腔注射其滲透壓應(yīng)與脊椎液相等，體積在10ml以下?？鼓[瘤藥物采用動脈內(nèi)注入，直接進(jìn)入靶組織，提高了藥物療效。5注射劑和眼用制劑使用原則continue(三)肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射一次劑量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混懸液均可作肌內(nèi)注射。(四)皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間，藥物吸收速度稍慢，注射劑量通常為1～2ml，皮下注射劑主要是水溶液。(五)皮內(nèi)注射皮內(nèi)注射系注于表皮和真皮之間，一次注射量在0.2ml以下，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試液和舊結(jié)核菌素稀釋液。6注射劑和眼用制劑使用原則四、注射劑的質(zhì)量要求

(一)無菌

(二)無熱原

(三)澄明度

(四)安全性

(五)滲透壓

(六)pH

(七)穩(wěn)定性

(八)降壓物質(zhì)7注射劑和眼用制劑使用原則第二節(jié)注射劑的溶劑與附加劑

一、注射用水二、注射用油

三、其他注射用溶劑

(一)乙醇

(二)甘油

(三)丙二醇

(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)

(五)苯甲酸芐酯

(六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)8注射劑和眼用制劑使用原則一、注射用水

(一)注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的水。滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末的溶解或注射液的稀釋劑。制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。9注射劑和眼用制劑使用原則(二)注射用水的質(zhì)量要求注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》2005年版中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外，還必須通過熱原檢查。

10注射劑和眼用制劑使用原則(三)熱原

熱原(Pyrogens)是微生的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。

11注射劑和眼用制劑使用原則致熱現(xiàn)象及可能原因根據(jù)熱原現(xiàn)象而導(dǎo)致一個假設(shè)：即細(xì)菌性熱原本身不引起發(fā)熱反應(yīng)。但熱原使多型核白細(xì)胞及其他細(xì)胞釋放一種內(nèi)源性熱原(endogenouspyrogen)，它作用于視丘下部體溫調(diào)節(jié)中樞，可能引起5-羥色胺的升高而導(dǎo)致發(fā)熱[1]，12注射劑和眼用制劑使用原則1.

熱原的組成

熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性。因而大致認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異。熱原的分子量一般為10105左右。13注射劑和眼用制劑使用原則1.

熱原的性質(zhì)(1)耐熱性一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，在180℃3～4小時，250℃(2)濾過性熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。但活性炭可以吸附熱原；(3)水溶性熱原能溶于水；(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止；14注射劑和眼用制劑使用原則continue(5)其它熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。15注射劑和眼用制劑使用原則3.

污染熱原的途徑

(1)從溶劑中帶入，(2)從原料中帶入(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入(4)制備過程中的污染(5)從輸液器帶入16注射劑和眼用制劑使用原則4.

熱原的除去方法

(1)高溫法(2)酸堿法(3)吸附法常用量為0.1%～0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原；(4)離子交換法(5)凝膠濾過去(6)用反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原（7）超濾法也能除去熱原。17注射劑和眼用制劑使用原則二、注射用油

注射用油的質(zhì)量要求，碘值為79～128；皂化值為185～200；酸值不大于0.56，酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質(zhì)量差，碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。

18注射劑和眼用制劑使用原則三、其他注射用溶劑

(一)乙醇濃度可高達(dá)50%，如氫化可的松注射液?？晒┘∪饣蜢o脈注射，但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。(二)甘油利用它對許多藥物具有較大溶解性的特點(diǎn)，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。常用濃度一般為1～50%。

19注射劑和眼用制劑使用原則

(三)丙二醇即1,2-丙二醇，高溫下(250℃以上)可被氧化，其特點(diǎn)是溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。常用濃度為1%～50%。(四)聚乙二醇(Polyethyleneglycols,PEG)聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300,400(此數(shù)字表示平均分子量)，PEG300常用濃度為1%～50%。(五)苯甲酸芐酯

(六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)

20注射劑和眼用制劑使用原則四、注射劑的附加劑

增溶劑、助溶劑、濕潤劑或乳化劑：

螯合劑：抗氧劑：抑菌劑：

緩沖劑：助懸劑：等滲調(diào)節(jié)劑：填充劑：穩(wěn)定劑：保護(hù)劑：局麻劑(止痛劑)：21注射劑和眼用制劑使用原則第三節(jié)

注射劑的制備

一、注射劑車間的設(shè)計與生產(chǎn)管理二、注射劑的容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣(二)安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系

22注射劑和眼用制劑使用原則(二)安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系

(1)安瓿玻璃應(yīng)無色透明，(2)應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)這種優(yōu)良的耐熱性，(3)要有足夠的物理強(qiáng)度(4)應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性(5)熔點(diǎn)較低，(6)不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒。23注射劑和眼用制劑使用原則玻璃的組成三種玻璃：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃。中性是低硼硅酸鹽玻璃：作為近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃：可作堿性較強(qiáng)注射劑的容器。含鋯玻璃：系含少量氧化鋯的中性玻璃，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。24注射劑和眼用制劑使用原則continue

(三)安瓿的檢查(四)安瓿的切割與圓口

(五)安瓿的洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進(jìn)行熱處理。一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。

25注射劑和眼用制劑使用原則安瓿洗滌法甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種1.甩水洗滌法甩水洗滌法將安瓿經(jīng)灌水機(jī)灌滿濾凈的水，再用甩水機(jī)將水甩出，如此反復(fù)三次。2.加壓噴射氣水洗滌法它是利用已濾過的蒸餾水與已過濾的壓縮空氣由針頭噴入安瓿內(nèi)交替噴射洗滌。26注射劑和眼用制劑使用原則continue(六)安瓿的干燥或滅菌一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌1.5小時。

27注射劑和眼用制劑使用原則三、注射液的配制與濾過(一)注射液的配制1.原輔料的質(zhì)量要求與投料計算供注射用的原料藥，有時不易獲得專供注射用規(guī)格的原料。

活性炭要使用針劑用炭。原料按處方規(guī)定計算其用量。28注射劑和眼用制劑使用原則2.配制用具的選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。鋁質(zhì)容器，不宜使用。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置。29注射劑和眼用制劑使用原則3.配制方法配液方式有兩種，稀配法，原料質(zhì)量好的可用此法。濃配法，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時可以濾過除去。配制所用注射用水其貯存時間不得超過12小時。

30注射劑和眼用制劑使用原則劇毒藥品注射液，配制時要特別細(xì)心，有些儀器宜分開使用。對于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗。也可加入紙漿或紙漿混炭過濾，效果較好。但使用活性炭時要注意其對藥物的吸附作用，特別對小劑量藥物如生物堿鹽等的吸附?；钚蕴吭谒嵝匀芤褐形阶饔幂^強(qiáng)，在堿性溶液中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中的雜質(zhì)增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用.配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。

31注射劑和眼用制劑使用原則(二)注射液的濾過1.濾過機(jī)理及影響濾過的因素截留與深層濾過2.濾器的種類與選擇(1)垂熔玻璃濾器這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。根據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號，垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。6號作無菌濾過。(2)砂濾棒、板框壓濾器與微孔濾膜濾器32注射劑和眼用制劑使用原則微孔濾膜微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜等。濾膜應(yīng)進(jìn)行有關(guān)性能測定。①微孔濾膜的性能測定；通常主要測定孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y定一般用氣泡法，每種濾膜都有特定的氣泡點(diǎn)，它是濾膜孔隙度額定值的函數(shù)，是推動空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。33注射劑和眼用制劑使用原則continue②微孔濾膜的物理化學(xué)性質(zhì)：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125℃以上就逐漸分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響，過濾液體可在85℃條件下進(jìn)行若干小時。聚四氟乙烯膜在260℃的高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳?xì)浠衔锘蚍菢O性液體。它不適用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適用于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿。34注射劑和眼用制劑使用原則在上述不能使用纖維素酯濾膜情況下，可用尼龍膜或聚四氟乙烯膜代替，特別是聚四氟乙烯濾膜，強(qiáng)酸強(qiáng)堿及各種有機(jī)溶劑對它均無影響。國產(chǎn)醋酸纖維與硝酸纖維混合酯濾膜在pH3～10范圍內(nèi)可以使用，pH高至11則膜水解破裂。如磺胺嘧啶鈉注射液則不宜使用此種膜過濾，因有使膜脆裂的危險。35注射劑和眼用制劑使用原則

10%～20%的乙醇、2%的苯甲醇、50%的甘油、30%～50%的丙二醇，實(shí)驗(yàn)證明對膜沒有影響。

而2%的吐溫80對膜有顯著影響。此外，聚乙二醇400可以使膜溶解，尼可剎米注射液通過此種濾膜使孔徑消失成透明狀。36注射劑和眼用制劑使用原則(3)鈦濾器鈦濾器有鈦濾棒與鈦濾片，鈦濾器抗熱震性能好、強(qiáng)度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速大。注射劑的脫炭過濾，可以使用F2300G-30的鈦濾棒，最大孔徑不大于30m。注射液的除微粒預(yù)濾過則可選用F2300G-60的鈦濾片，最大孔徑不大于60m。37注射劑和眼用制劑使用原則3.濾過裝置

(1)高位靜壓濾過裝置此法壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好，但濾速稍慢。

(2)減壓濾過裝置此法適應(yīng)于各種濾器，設(shè)備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當(dāng)，易使濾層松動，影響質(zhì)量。

(3)加壓濾過裝置壓力穩(wěn)定，濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。由于全部裝置保持正壓，如果濾過時中途停頓，對濾層影響也較小，同時外界空氣不易漏入濾過系統(tǒng)。38注射劑和眼用制劑使用原則四、注射液的灌封

灌封包括灌注藥液和封口兩步，藥液灌封要求做到劑量準(zhǔn)確，藥液不沾瓶，不受污染。注入容器的量要比標(biāo)示量稍多，以抵償在給藥時由于瓶壁粘附和注射器及針頭的吸留而造成的損失，保證用藥劑量。易流動液體可增加少些，粘稠性液宜增加多點(diǎn)。39注射劑和眼用制劑使用原則四、注射液的灌封

安瓿封口要嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡。

封口方法分拉封和頂封兩種。由于拉封封口嚴(yán)密，不會象頂封那樣易出現(xiàn)毛細(xì)孔，故目前多主張拉封。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。

灌封操作分手工灌封和機(jī)械灌封。40注射劑和眼用制劑使用原則(三)通氣問題

安瓿內(nèi)通入惰性氣體以置換安瓿中的空氣，常用的有氮?dú)夂投趸肌８呒兌鹊牡刹唤?jīng)處理，純度差的氮?dú)饪上韧ㄟ^緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理。

二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理。通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液，最后又通氣。41注射劑和眼用制劑使用原則五、注射劑的滅菌和檢漏

(一)注射劑的滅菌1～5ml安瓿可用流通蒸氣100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時間還可根據(jù)情況延長或縮短。不同批號或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成(一般12小時)。流通蒸氣滅菌100℃30分鐘能否徹底滅菌，尚有爭論。因此，凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘滅菌。

42注射劑和眼用制劑使用原則(二)檢漏

檢漏一般應(yīng)用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，停止抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中。也可在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出，此外還可將安瓿倒置或橫放于滅菌器內(nèi)，滅菌與檢漏同時進(jìn)行。還可用儀器檢查安瓿隙裂。43注射劑和眼用制劑使用原則六、注射劑的質(zhì)量檢查

(一)澄明度檢查白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。44注射劑和眼用制劑使用原則(二)熱原檢查

熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動物，是因?yàn)榧彝脤嵩姆磻?yīng)和人是相同的。具體試驗(yàn)方法和結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參看《中國藥典》2005年版二部附錄。45注射劑和眼用制劑使用原則鱟試驗(yàn)法鱟試驗(yàn)法：其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。因?yàn)轺c細(xì)胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。46注射劑和眼用制劑使用原則第四節(jié)輸液

一、概述

輸液(infusionsolution)是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。(一)輸液的種類1.電解質(zhì)輸液2.營養(yǎng)輸液

3.膠體輸液

4.藥物輸液

47注射劑和眼用制劑使用原則(二)輸液的質(zhì)量要求于這類產(chǎn)品注射量較大，故對無菌、無熱原及澄明度這三項(xiàng)，更應(yīng)特別注意。滲透壓可為等滲或偏高滲。此外輸液要求不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。輸液中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質(zhì)量穩(wěn)定。

48注射劑和眼用制劑使用原則(三)臨床上輸液滲透壓的計算臨床上用滲透克分子量(簡稱滲量，osm)或滲透毫克分子量,mosm)作為體液滲透壓的單位，1000毫滲量=1滲量。計算的原理是根據(jù)稀溶液的依數(shù)性，即滲透壓大小由溶液中溶質(zhì)的質(zhì)點(diǎn)數(shù)目所決定。1毫滲量為

1毫克分子(mM)(非電解質(zhì))或1毫克離子(電解質(zhì))所產(chǎn)生的滲透壓。

因此，不離解的非電解質(zhì)，如葡萄糖1毫克分子(1mM)=1mosm。若為二價離子，如Mg2+或SO42-，則2mEq=1mM=1mosm。顯然1mM的NaCl=2mosm，而1mM的CaCl2=3mosm。49注射劑和眼用制劑使用原則continue正常人體液中陽離子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共產(chǎn)生149mmol/L的滲透壓，故體液(包括血漿)滲透壓平均為298mosm，正常范圍為280～310mosm。50注射劑和眼用制劑使用原則例1要制備等滲氯化鈉注射液1000ml，需要多少克氯化鈉：因?yàn)?mMNaCl可產(chǎn)生2mosm。產(chǎn)生298mosm,需要XmMNaCl,則1mM:2mosm=X:298mosmX=149mMNaCl的重量=毫克分子數(shù)毫克分子量=14958.5mg=9g故0.9%的氯化鈉注射液，就是等滲溶液。51注射劑和眼用制劑使用原則2.滲透壓調(diào)節(jié)設(shè)計注射劑處方時，對于低滲的溶液必須進(jìn)行調(diào)節(jié)，常用滲透壓調(diào)整的方法有：(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：血漿的冰點(diǎn)為-52℃，因此任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低為0.52℃,即與血漿等滲。表3-6列出一些藥物的1%水溶液的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)可以計算該藥物配成等滲溶液的濃度。52注射劑和眼用制劑使用原則例1.用氯化鈉配制100ml等滲溶液，問需要多少氯化鈉？

從表中查得，1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低為0.58℃，設(shè)氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X%，則：1%:X%=0.58:0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等滲氯化鈉溶液需0.9g氯化鈉。

53注射劑和眼用制劑使用原則例2配制100ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需要加多少氯化鈉，使成等滲溶液？

W=(0.52-a)/b

W：配成等滲溶液所需加入藥物的量(%,g/ml)。

a:未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液的冰點(diǎn)下降度。

b:用以調(diào)整等滲的藥物1%(g/ml)溶液的冰點(diǎn)下降度。按本例要求查表3-7，得a=0.24℃,b=0.58℃，代入上式得：54注射劑和眼用制劑使用原則(2)氯化鈉等滲當(dāng)量氯化鈉等滲當(dāng)量:即與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。例如鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，即1g的鹽酸普魯卡因于溶液中，能產(chǎn)生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應(yīng)。例如頭孢噻吩鈉(cephalotinsodium)的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.90.242=0.42g氯化鈉。

55注射劑和眼用制劑使用原則(3)等滲溶液與等張溶液等滲溶液與等張溶液：如前所述，等滲溶液(Iso-osmoticsolution)是指滲透壓與血漿相等的溶液。等滲是個物理化學(xué)概念。根據(jù)這個概念計算出某些藥物如鹽酸普魯卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等滲濃度，然后配制成等滲溶液，結(jié)果發(fā)生不同程度的溶血，因而提出等張的概念。所謂等張溶液(Isotonicsolution)是指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會發(fā)生溶血，所以等張是個生物學(xué)概念。

56注射劑和眼用制劑使用原則continue紅細(xì)胞膜對于許多藥物的水溶液來說可視為理想的半透膜，即它只能讓溶劑分子出入，而不讓溶質(zhì)分子通過，因此，許多藥物的等滲濃度與等張濃度相同或相近。但還有些藥物如鹽酸普魯卡因、甘油、尿素等，紅細(xì)胞就不能看作理想的半透膜，因它們能迅速自由地通過細(xì)胞膜，同時促使細(xì)胞膜外水分進(jìn)入細(xì)胞，使紅細(xì)胞脹大破裂，引起溶血[17]。這類藥物一般加入適量氯化鈉或葡萄糖后即可避免溶血。57注射劑和眼用制劑使用原則continue

一個藥物的等張濃度，可用溶血法進(jìn)行測定。將人的紅細(xì)胞放在各種不同濃度的氯化鈉溶液中(從0.36到0.45%)，則出現(xiàn)不同程度的溶血。同樣，將人的紅細(xì)胞液放入某種藥物不同濃度的溶液中，也將出現(xiàn)不同程度的溶血。將兩種溶液的溶血情況比較，對溶血情況相同者認(rèn)為它們的滲透壓也相同。58注射劑和眼用制劑使用原則二、輸液的生產(chǎn)工藝

(一)輸液車間的一般要求一般洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為10000級，溫度18～28℃相對濕度50%～65%，室內(nèi)正壓>4.9Pa(0.5mmH2O)，洗瓶機(jī)、傳送機(jī)、灌裝機(jī)、蓋膜、蓋膠塞等關(guān)鍵部分，采用局部層流。潔凈度要求10000級或100級。

59注射劑和眼用制劑使用原則(二)輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理輸液瓶應(yīng)用硬質(zhì)中性玻璃制成，物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。除玻璃輸液瓶外，現(xiàn)已采用聚丙烯塑料瓶。此種輸液瓶耐水耐腐蝕，具有無毒、質(zhì)輕、耐熱性好、機(jī)械強(qiáng)度高、化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)，可以熱壓滅菌。還有采用塑料袋作輸液容器，該袋由三層塑料膜組成，內(nèi)層為聚乙烯，中層為聚酰胺，外層為聚丙烯。使用時不需加通氣管，減少了污染。60注射劑和眼用制劑使用原則橡膠塞質(zhì)量要求：①富于彈性及柔軟性；②針頭刺入和拔出后應(yīng)立即閉合，能耐受多次穿刺而無碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中的雜質(zhì)；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度化學(xué)穩(wěn)定性；⑥對藥液中藥物或附加劑的吸附作用應(yīng)達(dá)最低限度；⑦無毒性，無溶血作用。61注射劑和眼用制劑使用原則橡膠塞橡膠塞的組成:天然橡膠，附加劑。附加劑：填充劑如氧化鋅、碳酸鈣；硫化劑如硫磺；塑化劑如硬脂酸；促進(jìn)劑如促劑M(b-硫基苯駢噻唑)，促進(jìn)劑TMTD(二硫化四甲基秋藍(lán)姆)；防老劑如N-苯基b-萘胺；潤滑劑如石蠟、礦物油；著色劑如立德粉(硫化鋅與硫酸鋇的混合物)等。62注射劑和眼用制劑使用原則橡膠塞的處理橡膠塞可用酸堿法處理，水洗pH呈中性，用純水煮沸30分鐘，用注射用水洗凈。63注射劑和眼用制劑使用原則橡膠塞新品輸液橡膠塞質(zhì)量正在逐步提高，硅橡膠塞質(zhì)量較好，但成本貴。也已使用丁基橡膠塞、涂膜（聚四氟乙烯）膠塞，此外還有氯化丁基橡膠塞(neoprene)、聚異戊二烯橡膠塞(polyisoprene)。64注射劑和眼用制劑使用原則隔離膜滌綸膜的處理：逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘，再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。66注射劑和眼用制劑使用原則

(六)輸液的滅菌

為了減少微生物污染繁殖的機(jī)會，輸液從配制到滅菌，以不超過4小時為宜。輸液滅菌開始應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱20～30分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆作，待達(dá)到滅菌溫度115℃、8.64kPa(0.7kg/cm2)維持30分鐘，然后停止升溫，待鍋內(nèi)壓力下降到零，放出鍋內(nèi)蒸汽，使鍋內(nèi)壓力與大氣相等后，才緩慢(約15分鐘)打開滅菌鍋門，絕對不能帶壓操作，否則將產(chǎn)生嚴(yán)重的人身安全事故。67注射劑和眼用制劑使用原則1.澄明度與微粒檢查

輸液澄明度按中國藥典規(guī)定的方法，用目檢視。由于肉眼只能檢出50m以上的粒子，為了提高輸液產(chǎn)品的質(zhì)量，《中國藥典》2000年版規(guī)定了注射液中不溶性微粒檢查法。該法規(guī)定在澄明度符合規(guī)定后，用以檢查100ml以上的靜脈滴注用注射液。除另有規(guī)定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超過20粒，含25m以上的微粒不得過2粒。檢查方法，一種方法是將藥物溶液用微孔濾膜濾過，然后在顯微鏡下測定微粒的大小及數(shù)目，68注射劑和眼用制劑使用原則第五節(jié)注射用無菌粉末

一、概述注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。將冷凍干燥法制得的粉末，稱為注射用冷凍干燥制品，而用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。69注射劑和眼用制劑使用原則二、注射用冷凍干燥制品

冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)是：①可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；④產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會相對減少；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。70注射劑和眼用制劑使用原則（1）冷凍干燥原理冷凍干燥可用水的三相圖加以說明。圖中OA線是冰和水的平衡曲線，在此線上冰、水共存；OB線是水和水蒸汽的平衡曲線；OC線是冰和水蒸汽的平衡曲線；O點(diǎn)是冰、水、汽的平衡點(diǎn)，在這個溫度和壓力時冰、水、汽共存，這個溫度為0.01℃，壓力為613.3Pa(4.6mmHg)。從圖可以看出當(dāng)壓力低于613.3Pa時，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)和汽態(tài)存在，液態(tài)不存在。固相（冰）受熱時不經(jīng)過液相直接變?yōu)槠?；而汽相遇冷時放熱直接變?yōu)楸?/p>